Introductie

Het Birt-Hogg-Dubé (BHD)-syndroom is een zeldzame autosomaal dominant erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van goedaardige fibrofolliculomen, niercelcarcinoom (NCC), oncocytomen en longcysten die tot een pneumothorax kunnen leiden. Het syndroom wordt gekenmerkt door een afwijking op het folliculine (FLCN)-gen op chromosoom 17p11.2. Folliculine is aanwezig in de huid, nieren en longen. De NCC’s bij het BHD-syndroom zijn vaak chromofoob of bevatten een gemengde histologie (oncocytoom-chromofoob). In dit artikel bespreken we twee casus.

Casus 1

Een 73-jarige patiënte (A) met in de voorgeschiedenis een pneumothorax op 51-jarige leeftijd, voorwandplastiek, COVID-19 en een depressie is via haar huisarts verwezen naar de urologie in verband met gewichtsverlies en afwijkingen in beide nieren op echografische beeldvorming. De patiënte had verder geen klachten en rookte niet. Bij de neus zagen we enkele huidkleurige papels (fig. 1). Aanvullende beeldvorming met CT-thorax-abdomen toonde beiderzijds multipele hypervasculaire solide laesies, zonder aanwijzingen voor metastasen (fig. 2a). Daarnaast waren er multipele longcysten zichtbaar (fig. 2b).

Figuur 1
figure 1

Patiënte A, bij wie enkele fibrofolliculomen zichtbaar zijn op de neus

Full size image
Figuur 2
figure 2

Computertomografie van patiënte A. a Transversale coupes van het abdomen, die een 7 cm grote hypervasculaire laesie in de linkernier laat zien. b Coronale coupe van de thorax, waarop multipele dunwandige, ellipsvormige en luchtgevulde cystes te zien zijn, met name in de basale longvelden, zonder aanwijzingen voor een interstitiële longziekte

Full size image

De patiënte werd naar de klinisch geneticus gestuurd vanwege verdenking op het BHD-syndroom, die dit ook bevestigde. Mevrouw bleek heterozygoot voor de pathogene variant c.1285dupC, p.(His429Profs*27) in het FLCN-gen. Er werd een nefrectomie links uitgevoerd, waarbij vier ten dele gecalcificeerde oncocytomen aan het licht kwamen. De laesies in haar rechternier worden verder opgevolgd.

Ook bij de dochter van de patiënte werd vastgesteld dat ze drager is van de familiaire mutatie in het FLCN-gen. Zij heeft ook enkele fibrofolliculomen bij de neus en in de hals. Behalve een cyste in beide nieren zijn er op de MRI geen afwijkingen te zien. Op X‑thorax zijn er geen cystische longafwijkingen zichtbaar. Ook zij wordt jaarlijks opgevolgd met echografie van de nieren.

Casus 2

Een 39-jarige patiënte (B) met in de voorgeschiedenis een Roux-en‑Y gastric bypass en hypothyreoïdie werd door haar huisarts verwezen naar de uroloog in verband met een afwijking in de linkernier op echografische beeldvorming. Deze werd jaarlijks uitgevoerd in verband met een familiaire belasting met het BHD-syndroom. Zowel vader als broer is eerder behandeld voor nierkanker. De patiënte had geen pulmonale klachten en rookte niet. Bij lichamelijk onderzoek zagen we rechts op haar neus een fibrofolliculoom. Aanvullende beeldvorming van de nieren met een CT-scan liet in de onderpool van de linkernier een voor maligniteit verdachte afwijking zien van 3,3 cm (fig. 3). Er werd een partiële nefrectomie uitgevoerd.

Figuur 3
figure 3

Computertomografie van het abdomen van patiënte B. Coronale (a) en transversale (b) coupes laten in de onderpool van de linkernier een solide afwijking van 3,3 cm zien

Full size image

Bij histologisch onderzoek zagen we een nierceltumor met overwegend kenmerken van een chromofoob NCC. Gezien de heterogene aankleuring voor CK7 en CD117, voldeed de tumor niet geheel aan de criteria van een chromofoob NCC. In de histologische differentiële diagnose wordt daarom een hybride oncocytoom/chromofoob NCC overwogen (fig. 4). De patiënte werd verwezen naar de klinisch geneticus, waar de familiaire mutatie c.1285dupC, (p.His429Profs*27) in het FLCN-gen werd aangetoond.

Figuur 4
figure 4

Histologische kleuringen op de tumor van patiënte B. a H&E-kleuring (20 ×). De tumor heeft voornamelijk morfologische kenmerken passend bij een chromofoob NCC, met een gemengde populatie van eosinofiele en bleke cellen met vergrote en irregulaire nuclei, die prominente nucleoli bevatten. Er zijn ook enkele cellen met twee nuclei aanwezig. b Cytokeratine 7‑kleuring (20 ×) laat in slechts een klein deel van de tumorcellen positiviteit zien. c CD117-kleuring (20 ×) laat eveneens een heterogene aankleuring van de tumorcellen zien

Full size image

De patiënte wordt jaarlijks opgevolgd conform de oncologische richtlijn. Wanneer de oncologische opvolging stopt, zullen de nieren jaarlijks via echografie worden opgevolgd. Pulmonale beeldvorming wordt niet standaard verricht.

Discussie

Het BHD-syndroom is een zeldzame autosomaal dominante overervende erfelijke aandoening, die in 1975 door Hornstein en Knickenberg is ontdekt [1]. In 1977 heeft het syndroom haar naam gekregen toen Birt, Hogg en Dubé een omschrijving gaven van meerdere familieleden met de nu kenmerkende eigenschappen van het BHD-syndroom [2]. De prevalentie van dit syndroom is ongeveer 1 op de 200.000 in Nederland. Het syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in het FLCN-gen. Er zijn meer dan 150 unieke mutaties door het hele FLCN-coderende gebied geïdentificeerd en gedocumenteerd in de FLCN Leiden Open Variation Database [3]. Folliculine is een tumorsuppressoreiwit dat het een rol zou spelen in de mammalian target of rapamycine (mTOR) pathway, die van belang is voor de angiogenese en celgroei [4]. Het folliculine-eiwit wordt teruggevonden in de huid, longen en nieren, waar ook de kenmerken van dit syndroom tot uiting komen [4].

Patiënten ontwikkelen benigne huidtumoren (fibrofolliculomen), longcysten en een spontane pneumothorax, en hebben een verhoogd risico op NCC. Bij de aanwezigheid van een major criterium of twee minor criteria spreken we van het BHD-syndroom [5, 6]. De major criteria omvatten 1) de aanwezigheid van vijf (of meer) fibrofolliculomen of trichodiscoma’s op volwassen leeftijd, waarvan minimaal één histologisch bevestigd is, en 2) een vastgestelde pathogene FLCN-kiembaanvariant. De minor criteria zijn 1) multipele longcysten, bilaterale basale longcysten zonder andere oorzaak, met of zonder spontane primaire pneumothorax, 2) een niertumor bij een patiënt < 45 jaar oud of multifocale of bilaterale tumoren, 3) een niertumor van het type gemengde histologie chromofoob en oncocytoom en 4) een eerstegraadsfamilielid met het BHD-syndroom [5, 6].

Meer dan 85% van de patiënten met het BHD-syndroom heeft fibrofolliculomen [2, 7]. Dit zijn benigne folliculaire papels, uitgaande van de haarfollikels, die vooral in het gelaat voorkomen [5]. Naast de huidafwijkingen kenmerkt het BHD-syndroom zich in meer dan 75% van de patiënten door de aanwezigheid van longcysten, met name in de basale longvelden [8, 9]. Het mechanisme achter het ontstaan van longcysten bij het syndroom is niet geheel duidelijk. Het heersende idee is dat de vorming van longcysten samenhangt met de activatie van de mTOR pathway, verminderde cel-tot-celadhesie en de verhoogde kwetsbaarheid van de alveolaire-septale regio’s tijdens de ademhalingscyclus. Vaak hebben patiënten geen last van deze cysten, maar de kans op een pneumothorax is tot wel 50 keer verhoogd [10]. De aanwezigheid van het folliculine-eiwit in de nieren lijkt ook de hogere prevalentie van NCC te verklaren bij patiënten met het BHD-syndroom. Een klein deel (5–9%) van deze patiënten ontwikkelt benigne tumoren, namelijk oncocytomen, en 5–25% krijgt maligne heldercellige NCC’s. De NCC’s bij patiënten met het BHD-syndroom verschillen histologisch van sporadisch voorkomende NCC’s door het histologische chromofobe (34%) of gemengd chromofobe/oncocytome fenotype (50%) [9, 11,12,13].

Bij de twee patiënten uit de casus is met DNA-diagnostiek dezelfde pathogene variant c.1285dupC, p.(His429Profs*27) in exon 11 van het FLCN-gen aangetoond en is de klinische diagnose bevestigd. Het FLCN-gen bevat een regio waarin veelvuldig mutaties plaatsvinden, een zogenaamde hotspot-regio. In de onderzochte populaties loopt de frequentie waarmee er in deze hotspot-regio mutaties plaatsvinden op tot 53%. Het gaat hier over een poly-C-regio in exon 11. Dit is een deel van acht cytosines waarbij ofwel een deletie ofwel een duplicatie van een cystosine plaatsvindt [7]. Deze mutatie is dus een recurrente mutatie, wat kan verklaren waarom dezelfde mutatie werd aangetoond bij twee patiënten die geen bloedverwanten zijn. Het is echter niet uitgesloten dat ze een gemeenschappelijk voorouder hebben.

Er is geen duidelijk verband gerapporteerd tussen het mutatietype of de locatie binnen het FLCN-gen en de manifestaties in de nieren. Hoewel in een onderzoek onder 50 families bij de personen met de c.1285delC- of c.1285dupC-variant een lagere frequentie van niertumoren werd geconstateerd, is een correlatie tussen het genotype en fenotype niet bevestigd [7, 14].

De benigne huidafwijkingen behoeven geen behandeling, tenzij dit om cosmetische redenen gewenst is. Preventie van een pneumothorax staat centraal bij het BHD-syndroom en bestaat uit niet roken en niet diepzeeduiken (verhoogde atmosferische druk kan een pneumothorax veroorzaken) [15]. Na een eerste pneumothorax bij het BHD-syndroom is, vanwege het hoge risico op een recidief, een pleurodese te overwegen. Het (jaarlijks) opvolgen van de longcysten met X‑thorax kan, mede afhankelijk van het klachtenpatroon of bij een wens tot diepzeeduiken, overwogen worden, maar wordt niet geadviseerd in de richtlijn [7]. Regelmatige beeldvorming van de nieren is bij patiënten met het BHD-syndroom vanaf 20-jarige leeftijd aangewezen. Bij de eerste presentatie luidt het advies om een MRI van de nieren te maken [6]. Daarna volstaat jaarlijkse opvolging met echografie, eventueel via de huisarts. Indien een operatie aangewezen is, dan gebeurt dit bij voorkeur niersparend, omdat er bij het BHD-syndroom een hogere kans is op een (contralateraal) recidief. Omdat er een kans van 50% is dat de aanleg wordt geërfd, is het aan te raden om familieleden vanaf de leeftijd van 20 jaar genetisch te testen [6].

Conclusie

Bij patiënten met een spontane pneumothorax, al dan niet in combinatie met (basaal gelegen) longcysten, niertumoren bij patiënten jonger dan 45 jaar oud en/of huidpapels (fibrofolliculomen) dient differentieel diagnostisch gedacht te worden aan het BHD-syndroom. Familieleden van patiënten met het BHD-syndroom komen in aanmerking voor voorspellend genetisch onderzoek. Dragers van de FLCN-mutatie komen vanwege de verhoogde kans op NCC in aanmerking voor actieve opvolging met beeldvorming van de nieren.