Inleiding

Kanker van de prostaat is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen in Nederland: in 2018 zijn meer dan 12.000 mannen nieuw gediagnosticeerd met een prostaatcarcinoom (Pca), een toename van ruim 250 % ten opzichte van 1990 [1]. Ongeveer de helft van hen had lokale ziekte van wie weer de helft in aanmerking kwam voor active surveillance. De andere helft onderging in 2018 na MDO-overleg en advies radiotherapie of een radicale prostatectomie. In 2018 werden ongeveer 1.000 patiënten met radiotherapie behandeld. De kans op een lokaal recidief of metastasering binnen vijf jaar na radiotherapie is afhankelijk van de gradatie 30–60 %. Nieuwe diagnostische mogelijkheden (multiparametrische MRI van de prostaat, PSMA PET-scan en gerichte biopten) verbeteren het onderscheid tussen wie in aanmerking komt voor een salvagebehandeling en wie niet.

Bij een lokaal recidief zijn er – afhankelijk van eerdere behandelingen, plaats en grootte van het recidief, kenmerken van de primaire tumor en het risicoprofiel, de levensverwachting, de conditie en wens van de patiënt – verschillende behandelopties beschreven: salvage radicale prostatectomie, salvageradiotherapie, salvagebrachytherapie, salvagecryotherapie en salvage HIFU-therapie. Laatstgenoemde behandeling wordt in Nederland momenteel op relatief beperkte schaal buiten studieverband toegepast. Focale behandeling met HIFU en radiotherapie is mogelijk geworden door verbeterde diagnostiek en fusietechnieken [2], met minder kans op complicaties in vergelijking met het behandelen van de gehele prostaat [3,4,5]. Het behandelen van alleen de tumor of de indexlaesie in plaats van de gehele prostaat is controversieel [6]. Er zijn ook geen prospectieve randomised controlled trials (RCT’s) uitgevoerd die behandeling van de gehele prostaat vergelijken met behandeling van de tumor alleen. De focale salvagebehandeling (HIFU en radiotherapie) vallen buiten de scope van deze review.

In Nederland krijgen patiënten met lokaal recidief na radiotherapie géén salvagebehandeling aangeboden, maar androgeendeprivatietherapie (ADT), met alle nadelen van dien. Indien patiënten geen ADT willen, wordt er afgewacht. De salvage HIFU-behandeling voor lokaal recidiverend Pca is in Nederland niet opgenomen in de behandelrichtlijn, op grond van het feit dat valide RCT’s ontbreken. Dat is ook de reden dat een behandeling met HIFU niet wordt vergoed door de meeste Nederlandse zorgverzekeraars. Ook naar wél in de richtlijnen opgenomen salvagebehandelingen zijn geen RCT’s uitgevoerd, maar die behandelingen worden wel vergoed, omdat ze in de richtlijn zijn opgenomen.

Recentelijk zijn er echter een groot aantal studies en een aantal systematische reviews (SR’s) gepubliceerd over de effectiviteit van HIFU als salvagebehandeling voor een lokaal recidief van het Pca na radiotherapie. In deze review van SR’s wordt op basis van deze recente literatuur een update gegeven van de stand van wetenschap en praktijk aangaande de effectiviteit van HIFU als salvagebehandeling voor een lokaal recidief van het Pca.

Methoden

De laatste jaren is er een aantal (systematische) reviews gepubliceerd aangaande de effectiviteit van HIFU als salvagebehandeling voor lokaal recidief-Pca. Om die reden is er in dit rapport gekozen voor een ‘review van reviews’ aanpak. Bij deze aanpak wordt de informatie die is verzameld en geanalyseerd in reviews en eventuele meta-analyses systematisch hergebruikt, en wordt de beschikbare evidence uit de verschillende reviews afgewogen tegen de (methodologische) kwaliteit van de reviews, en de in- en exclusiecriteria van de reviews. Deze bevinding wordt vervolgens aangevuld met de bevindingen van beschikbare gerandomiseerde studies met een dermate recente publicatiedatum dat zij niet in een van de (systematische) reviews zijn opgenomen, uitgaande van de in- en exclusiecriteria die het meest gebruikelijk bleken in de geïncludeerde reviews. De conclusies die werden getrokken in de afzonderlijke reviews worden daartegen afgezet, waarna – op basis van een synthese van alle resultaten – een samenvattende conclusie wordt geformuleerd over de effectiviteit van HIFU als salvagebehandeling, volgens de huidige stand van de wetenschap.

Omdat een oorspronkelijke studie, herhaaldelijk geïncludeerd (kan) worden in reviews met overlappende in- en exclusiecriteria, is ervoor gekozen om alleen reviews met publicatiedatum na 1 januari 2014 te includeren. De volgende zoekstrategie werd uitgevoerd in PubMed: (“high-intensity focused ultrasound ablation” [MeSH Terms] OR (“high-intensity” [All Fields] AND “focused” [All Fields] AND “ultrasound” [All Fields] AND “ablation” [All Fields]) OR “high-intensity focused ultrasound ablation” [All Fields] OR “hifu” [All Fields]) OR “high intensity focussed ultrasound” [All Fields] AND “prostate cancer” [All Fields] AND “salvage” [All Fields] Publication date: ≥ 01-01-2014. Aanvullende inclusiecriteria waren: systematische of narratieve reviews en/of meta-analyses waarbij orginele studies aangaande de klinische effectiviteit van HIFU bij mensen als salvagebehandeling geïncludeerd werden: case serie, retrospectief en prospectief cohort, single- en multicenterstudie, vergelijkende studie, fase 2‑, 3‑ of 4‑studie, (niet‑)gerandomiseerd clinical trial, in de Engelse of Nederlandse taal.

Op basis van de titel werd een eerste selectie gemaakt naar type studie (review, meta-analyse, anders). Van alle geselecteerde artikelen werd het abstract gelezen, op basis waarvan een verdere selectie werd gemaakt, al dan niet na lezing van de volledige tekst van het artikel.

Resultaten

De zoekstrategie leverde 62 studies op. Daarvan werden er 18 in PubMed aangeduid als review, 2 als clinical trial en 1 als meta-analyse. Na eerste selectie op titel bleven er 28 artikelen over; daarvan werd het abstract gelezen. Na beoordeling van de abstracts en toepassing van de inclusiecriteria werd van 14 artikelen de volledige tekst gelezen en uiteindelijk werden 7 reviews geïncludeerd [7,8,9,10,11,12,13]. De SR’s van Valerio et al. [14], Fahkrejahani et al. [15] en Duijzentkunst et al. [16] werden niet geïncludeerd, omdat deze volledig overeenkwamen met de oorspronkelijke studies naar salvage HIFU die reeds waren geïncludeerd. De SR van Palermo et al. [17] kon niet geïncludeerd omdat de volledige tekst van het artikel niet beschikbaar was.

De reviews includeerden oorspronkelijke studies tot en met medio 2017. Twee reviews waren systematisch van opzet; één review gebruikte een systematische zoekopdracht, maar van deze review was de rapportage narratief. De overige reviews waren geheel narratief van aard. De meeste reviews includeerde mannen met een recidief na bestraling van een gelokaliseerd Pca. Slechts één studie vergeleek HIFU direct cijfermatig met de uitkomsten na radiotherapie en/of radicale prostatectomie. Niet alle reviews beperkten zich tot HIFU in de salvagetherapiesetting. De uitkomstmaten betroffen veelal een combinatie van oncologische en functionele uitkomstmaten. Zie tab. 1.

Tabel 1 Eigenschappen van de in dit rapport geïncludeerde reviews
Full size table

Geen van de reviews includeerde kwaliteit van leven, en geen enkele review evalueerde de kosteneffectiviteit. Slechts één review maakte gebruik van strikte kwaliteitstoetsing van de geïncludeerde oorspronkelijke studies. De review van Golbari [8] omvatte de meest recente resultaten met inclusie van oorspronkelijke studies gepubliceerd tot medio 2017.

Er was variatie in de kwaliteit van de geïncludeerde reviews in dit rapport. Definities van inclusiecriteria, patiëntenpopulatie, gevolgde methodologie, uitkomstmaten, voorgaande of vervolgtherapieën, etc. werden wisselend beschreven. De reviews van Golan et al. [9] en Ramsay et al. [12] onderscheidden zich van de andere geïncludeerde reviews op het gebied van methodologische kwaliteit, met name door hun systematische aanpak.

Omdat in de reviews veelal dezelfde oorspronkelijke studies zijn gebruikt, zit er uiteraard overlap tussen de reviews. Het aantal in de reviews opgenomen studies varieerde van twee tot acht, het aantal deelnemers per studie van 87 tot 803 en de mediane follow-upduur varieerde van zeven maanden tot zeven jaar. In een enkele narratieve review wordt geen van beide kenmerken vermeld. Zie tab. 2.

Tabel 2 Uitkomsten van de in dit rapport geïncludeerde reviews
Full size table

Geen van de reviews bevatte een RCT. De meeste studies waren prospectieve single-center casestudies; een enkele studie was retrospectief van aard en een enkele includeerde deelnemers uit meerdere centra. Rechtstreeks vergelijkende data bleken slechts beperkt beschikbaar.

De ziektespecifieke overleving na salvage-HIFU bedroeg 80 % na maximaal zeven jaar en de ziektevrije overleving 25–75 % (afhankelijk van follow-upduur). De metastasevrije overleving na zeven jaar bedroeg 80 %. De cijfermatig vergelijkende review van Golbari et al. vond geen verschil in overleving tussen salvage-HIFU vs. salvage radicale prostatectomie of bestraling [8]. De continentie na salvage-HIFU liep uiteen van 50–93 %. Slechts één review rapporteerde potentieproblemen.

Stenose na salvage-HIFU werd gerapporteerd bij 14–36 % en een urethrorectale fistel bij 3–16 % van de behandelde mannen.

Discussie

Er is de afgelopen jaren een toenemend aantal oorspronkelijke studies gepubliceerd aangaande de veiligheid en effectiviteit van HIFU als salvagebehandeling van een recidief van het gelokaliseerd Pca. Daarnaast is er recent ook een aantal reviews verschenen over dit onderwerp. Deze reviews werden in dit rapport gebruikt om tot een overzicht te komen van de huidige stand van wetenschap en praktijk met betrekking tot salvagebehandeling van het recidiverend Pca met HIFU.

De zeven in dit rapport geïncludeerde reviews verschilden sterk van elkaar met betrekking tot gebruikte methodologie en kwaliteit; twee reviews waren systematisch van opzet. De in de reviews opgenomen oorspronkelijke studies betroffen in de meeste gevallen prospectieve single-centerstudies. De definities van de gebruikte inclusiecriteria, de geïncludeerde patiëntenpopulaties en de definities van de uitkomstmaten verschilden sterk tussen de individuele studies en de geïncludeerde reviews. Dat bemoeilijkt de interpretatie en vergelijkbaarheid van de resultaten. Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde en/of vergelijkende klinische studies naar het effect van HIFU gepubliceerd.

De oncologische uitkomsten zijn veelal gemeten binnen één tot vijf jaar; de minderheid van de studies had een follow-up van langer dan 10 jaar. De oncologische en met name de functionele uitkomsten zijn echter bemoedigend voor het gebruik van HIFU in de salvagesetting, zoals ook wordt geconcludeerd in de meest recente en qua aantal geïncludeerde patiënten, grootste review. Daarbij werd in de setting van een recidief na bestraling geen verschil in overleving gevonden tussen HIFU vs. salvage radicale prostatectomie of bestraling, en de morbiditeit na salvage-HIFU was lager dan na salvage radicale prostatectomie.

Conclusie

Vanwege het gunstige bijwerkingenprofiel en de niet-inferieure oncologische uitkomsten ten opzichte van radicale prostatectomie of bestraling kan een salvage-HIFU worden gezien als een veelbelovend alternatief voor salvagebehandeling van het lokaal recidiverend Pca. Dit geldt zeker voor specifieke patiëntengroepen bij wie leeftijd, ziektestadium en wens van de patiënt in de richting wijzen van afzien van agressievere therapie, ofwel patiënten bij wie het risico op bijwerkingen en daardoor vermindering van de kwaliteit van leven te hoog wordt geacht. Gerandomiseerde vergelijkende klinische studies of prospectieve series met lange follow-up en duidelijk afgebakende inclusiecriteria en heldere uitkomstdefinities zijn nodig om een hoger level of evidence te verkrijgen. Prospectieve gerandomiseerde studies voor het onderbouwen en introduceren van nieuwe operatietechnieken zijn altijd gewenst, maar in de praktijk vaak niet haalbaar, omdat er grote verschillen zijn in de belasting die de verschillende operaties voor de patiënt met zich meebrengen. Een voorbeeld hiervan is de in 2015 mislukte gerandomiseerde Duitse PREFERE – Das Scheitern einer (fast) perfekten Studie [18]. De huidige beschikbare evidence uit SR’s geeft echter voldoende aanleiding om, in afwachting van toekomstige studies met hogere bewijskracht, HIFU als salvagebehandeling aan te bieden in plaats van ADT dan wel niet behandelen, en in aanmerking te laten komen voor vergoede zorg.