Introductie

Bij kanker is er veelvuldig sprake van een dysfunctie in het herstel van DNA-schade (DNA damage repair; DDR), wat kan leiden tot accumulatie van DNA-fouten met genetische instabiliteit tot gevolg. Dit speelt een belangrijke rol in het ontstaan van kanker en de verdere ontwikkeling en verspreiding ervan. Bijna 30% van de patiënten die een castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC) ontwikkelen, heeft ten tijde van de diagnose of gedurende de ziekteprogressie afwijkingen in de DDR-genen [1,2,3]. Dit omvat een spectrum van genetische varianten, waaronder pathogene varianten in de BRCA-genen, die een belangrijke rol spelen in het herstel van DNA-breuken. Ongeveer 9% van de patiënten die een CRPC ontwikkelen, blijkt sprake te zijn van een pathogene somatische en/of een kiembaanvariant in een van de BRCA-genen. In een multicenterstudie, die werd uitgevoerd bij patiënten met CRPC in tertiaire verwijscentra in de Verenigde Staten en het Verenigd Koningrijk, was de prevalentie van kiembaanmutaties in DDR-genen maar liefst 12%, waarvan 5,3% en 0,9% in respectievelijk de BRCA2- en de BRCA1-genen [4]. In de Nederlandse populatie van prostaatkankerpatiënten lijkt de prevalentie lager, namelijk een BRCA2-kiembaanmutatie bij 2,4% van de patiënten met CRPC [5]. Verschillende eiwitten binnen de DNA-herstelcascade dienen als nieuwe en veelbelovende aangrijpingspunten voor therapie. Deze studies zijn voornamelijk verricht bij castratieresistente patiënten, met hoopgevende resultaten. Dit overzichtsartikel is toegespitst op de behandeling van patiënten met een somatische en/of kiembaanmutatie in de BRCA1/2-genen. Bij deze behandeling zullen allereerst de poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) remmers een belangrijke rol gaan spelen. Daarna wordt kort ingegaan op de rol van BRCA-genen binnen de DDR-genen, de prevalentie van het homoloog recombinatiedeficiënt prostaatcarcinoom en op de huidige en toekomstige klinische implicaties.

DDR-cascade en synthetische letaliteit (445)

Er zijn verschillende mechanismen voor het herstel van specifieke DNA-schade of fouten, zoals base-excision repair voor het herstel van enkele nucleotide veranderingen, en mismatch repair voor het herstel van base mismatch die is ontstaan door replicatie of recombinatie. Nucleotide excision repair (NER) is een DNA-schade-herstelcascade waarbij schade aan langere stukken DNA (2–30 basen) gerepareerd kan worden. Relevant voor dit artikel is het herstel van enkelstrengs- (onder andere NER) en dubbelstrengsbreuken (homologe recombinatie (HR) en niet-homologe end joining (NHEJ); fig. 1a). Verder wordt aangestipt welke rol PARP en BRCA-genen in deze herstelmechanismen spelen. Meer achtergrondinformatie is te vinden in enkele overzichtsartikelen [6,7,8].

Figuur 1
figure 1

Een overzicht van de reparatiemechanismen voor verschillende varianten DNA-schade (a) en reparatie van een dubbelstrengs-DNA-breuk door homologe recombinatie (HR) en non-homologous end-joining (NHEJ) (b). Een dubbelstrengsbreuk is een potentieel letale vorm van DNA-schade, tenzij reparatie optreedt door met name HR of NHEJ. HR leidt tot foutloos herstel van een dubbelstrengsbreuk en is actief in de S/G2-fase van de celcyclus. NHEJ leidt tot structurele veranderingen aan het genoom, met DNA-herschikking, deleties en inserties. NHEJ is voornamelijk actief gedurende de G1-fase van de celcyclus. PARP1 is van belang voor de detectie van enkelstrengs DNA-breuken en speelt een rol bij de rekrutering van verscheidene eiwitten, zoals het checkpoint kinase ataxia telangiectasia mutated (ATM) gen naar DSB voor HR. Deze reactie vereist ook BRCA-genen, waarop reparatie van de DSB volgt. (Afbeelding gereproduceerd met toestemming van Mateo et al. [6])

Full size image

Bij een enkelstrengsbreuk in het DNA, worden de eiwitten PARP1 en PARP2 aan deze breuk gebonden. PARP genereert PAR-polymeren (PARylatie). Door middel van PARylatie is PARP in staat reparatie-eiwitten van het NER-complex te werven en te activeren. Een enkelstrengsbreuk die niet hersteld wordt voordat DNA-replicatie optreedt, leidt veelvuldig tot een dubbelstrengsbreuk. Hierbij is HR noodzakelijk voor een foutloos herstel van deze DNA-breuk (fig. 1b). HR is beperkt tot de S/G2-fasen van de celcyclus en vereist een zusterchromatide als reparatiesjabloon. Indien HR dysfunctioneel is, zullen alternatieve reparatiemechanismen, zoals NHEJ, deze defecten repareren. NHEJ is een alternatief DNA-reparatiemechanisme voor het herstel van dubbelstrengsbreuken, maar herstelt deze DNA-breuken niet foutloos, met structurele veranderingen aan het genoom tot gevolg, zoals verlies van genetisch materiaal (deleties) of invoeging van extra nucleotiden (inserties).

In HR-deficiënte varianten van prostaatkanker, vaak met biallelische inactivatie van het BRCA2-gen, is de capaciteit voor dubbelstrengs-breukherstel beperkt en afhankelijk van het alternatieve breuk-herstelmechanisme NHEJ. Bij HR-deficiëntie blijkt het eiwit PARP een uitstekende target voor therapie. Door remming van PARP‑1 en -2 wordt de kankercel overladen met dubbelstrengsbreuken. Deze overmaat aan DNA-schade is niet met het leven verenigbaar, wat leidt tot apoptose in HR-deficiënte kankercellen, terwijl gezonde HR-proficiënte cellen gespaard blijven. Gezonde cellen zijn weinig gevoelig, omdat ze nog één (bij een BRCA-kiembaanmutatie) of twee functionele allelen van BRCA bevatten (bij een somatische pathogene mutatie). Zo blijkt de DDR-pathway bij sommige vormen van kanker een achilleshiel, en wordt deze specifieke behandeling ‘synthetische letaliteit’ genoemd, gezien de specificiteit voor kankercellen met biallelisch inactivatie van BRCA1/2.

BRCA-mutaties bij het gelokaliseerd prostaatcarcinoom

Laagrisico gelokaliseerd prostaatcarcinoom

Actieve surveillance is een adequate behandelstrategie voor mannen met een laagrisico gelokaliseerd prostaatcarcinoom. Bij deze mannen vinden nauwgezette controles plaats doormiddel van PSA en MRI-imaging met rebiopsie, waarbij alleen bij patiënten met progressie naar een klinisch-significante prostaatkanker een curatieve behandeling wordt ingezet. Deze strategie vermindert de morbiditeit zonder invloed te hebben op de levensverwachting. Retrospectieve data laten zien dat mannen met een BRCA2-kiembaanmutatie, en een Gleason-3 + 3 prostaatcarcinoom, die actieve surveillance ondergingen vaker progressie vertoonden en gereclassificeerd werden naar Gleason ≥ 4 [9]. De incidentie van de upgrade van het tumorstadium na 2‑, 5‑ en 10-jaar was 27%, 50% en 78% bij BRCA2-dragers vergeleken met 10%, 22% en 40% bij niet-dragers (p = 0,001). De aanwezigheid van een BRCA2-genmutatie is dus geassocieerd met een agressiever beloop. Expert opinion is dat aan mannen met prostaatkanker en een aangetoonde BRCA2-kiembaanmutatie geen actieve surveillance zou moeten worden aangeboden. Minder duidelijk is de prognostische rol van BRCA1-genmutaties.

Intermediair-hoogrisico gelokaliseerd prostaatcarcinoom

Patiënten met een BRCA-kiembaanmutatie die prostaatkanker ontwikkelen, presenteren zich bij diagnose vaker met een prognostisch slecht carcinoom, met een initieel hogere TNM-stadiëring en Gleason-score [10, 11]. Ook zijn BRCA-mutaties geassocieerd met een kortere tijd tot het ontwikkelen van een castratieresistent prostaatcarcinoom. Er zijn geen prospectieve data beschikbaar over de vraag of de BRCA-mutatiestatus relevant is voor het bepalen van de curatieve behandelingsopties (keuze voor radicale prostatectomie of radiotherapie). Een retrospectieve studie met 1.235 patiënten met gelokaliseerde ziekte, waaronder 18 BRCA1- en 49 BRCA2-mutatiedragers, bevestigde de prognostische rol van BRCA-mutatiedragerschap voor het ontwikkelen van een recidief na een in opzet curatieve behandeling; ‘slechts’ 89% en 67% van de chirurgisch behandelde patiënten met een BRCA-mutatie waren vrij van recidief of metastase na respectievelijk 5 en 10 jaar, vergeleken met 97% en 91% van de niet-dragers. Voor degenen die met radiotherapie werden behandeld, was het verschil nog groter, slechts 57% en 39% van de BRCA-mutatiedragers bleken geen recidief of metastase te hebben, vergeleken met 91% en 80% van de niet-dragers, na respectievelijk 5 en 10 jaar.

Recente data impliceren tevens een relatie tussen AR-signalering en de capaciteit voor het herstel van dubbelstrengs DNA-breuken door HR [12]. AR-signalering reguleert verscheidene genen die betrokken zijn bij HR en de DDR-respons. Androgeendeprivatietherapie (ADT) leidt tot reciproke upregulatie van PARP‑1; een combinatie van ADT en PARP-remming verhindert deze upregulatie en leidt tot een synthetische letaliteit door remming van HR. Deze relatie blijkt mogelijk onafhankelijk van de DDR-mutatiestatus, en de combinatie van ADT met PARP-remmers wordt prospectief getest in deze setting. Er lopen kleine studies met een combinatie van PARP-remmers (en ADT) als neoadjuvante behandeling (NCT02324998, NCT03432897, NCT04030559), waarbij de laatstgenoemde studie zich specifiek richt op patiënten met mutaties in onder andere BRCA1/2.

BRCA-mutaties bij het gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC)

De therapeutische ontwikkelingen voor patiënten met een mHSPC zijn aan veel veranderingen onderhevig. Standaardtherapie voor patiënten met het mHSPC is ADT, en wordt bij een laag volume aan metastasen aangevuld door radiotherapie (RT) van de prostaat. Bij een hoogrisicopatiënt volgens de LATITUDE-criteria is additionele behandeling met abiraterone mogelijk en bij patiënten met een hoog volume aan metastasen volgens de CHAARTED-criteria additionele behandeling met docetaxel [13,14,15,16]. Een fase II-studie bij patiënten met mHSPC en DDR-kiembaanmutaties onderzoekt of PARP-remming met rucaparib een alternatief kan zijn voor upfront behandeling met ADT (NCT03413995). De Spaanse multicenter PROREPAIR-B-studie, een prospectieve cohortstudie bij mannen met CRPC met een DDR-kiembaanmutatie, analyseerde tevens retrospectief gegevens vanaf het moment waarop de diagnose prostaatcarcinoom was gesteld. De duur van de respons op ADT bleek verkort bij patiënten met een DDR-kiembaanmutatie ten opzichte van niet-dragers (22,8 vs. 28,4 maanden), met een fors kortere responsduur bij de patiënten met een BRCA2-mutatie ten opzichte van niet-dragers (13,2 vs. 22,8 maanden). Deze data, en de eerdergenoemde relatie tussen ADT en PARP‑1, doen vermoeden dat (kiembaan-)BRCA-mutatiedragers baat zouden kunnen hebben van de combinatie van ADT + PARP-remmers. Een recent aangekondigde Europese multicenterstudie (PEACE-6) zal in het mHSPC-stadium patiënten met DDR-mutaties stratificeren voor targeted behandeling, onder andere met PARP-remmers.

Gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC)

PARP-remming is meer onder de aandacht gekomen, onder andere na de presentatie op ESMO 2019 van de eerste positieve uitkomst van een fase III-studie bij patiënten met mCRPC. Deze PROfound-studie werd uitgevoerd na eerdere positieve resultaten van de fase II-TOPARP-A-studie [17]. De PROfound-studie vergeleek de behandeling met olaparib 300 mg 2 × daags met abiraterone of enzalutamide bij patiënten met een DDR-variant, die in de CRPC-setting eerder progressie vertoonden op ten minste één eerdere lijn androgeen receptor signaling inhibitor (ARSI) [18]. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen olaparib en ARSI. Patiënten met een mutatie in de BRCA1/2- en ATM-genen werden toegekend aan cohort A (n = 245), en patiënten met een mutatie in een van de 12 andere DDR-genen aan cohort B (n = 142). Primair eindpunt was rPFS in cohort A, met verschillende secundaire eindpunten in de gecombineerde cohorten; in cohort A waren 162 patiënten gerandomiseerd naar olaparib en 83 naar de controlearm. De mediane rPFS voor olaparib was 7,4 vs. 3,6 maanden in de controlearm (HR = 0,34; 95%-BI = 0,25–0,47). Uit onderzoek van rPFS op genniveau bleek dat de patiënten met een BRCA2-mutatie die behandeld waren met olaparib een rPFS van bijna 11 maanden hadden ten opzichte van een rPFS van 3,5 maanden in de controlegroep. Er bleek minimaal effect te zijn van olaparib bij patiënten met een mutatie in het BRCA1- of ATM-gen. De interpretatie van de gepresenteerde data op ESMO is dat positieve resultaten van cohort A en de gecombineerde cohorten voornamelijk gedragen werden door de patiënten met een BRCA2-mutatie binnen cohort A. Een secundair eindpunt binnen de studie was overleving, waarbij opgemerkt moet worden dat cross-over naar olaparib toegestaan was bij progressie op ARSI, en dat deze cross-over bij meer dan 80% van de patiënten in de controlearm daadwerkelijk plaatsvond. Ondanks de cross-over liet de interimanalyse een trend zien naar een overlevingsvoordeel bij patiënten die gerandomiseerd waren voor de olaparib-arm en die dus vroegtijdig olaparib ontvingen. De verwachting zal zijn dat er begin 2020 EMA-registratie zal worden aangevraagd voor cohort A, en – na maturatie van de data – eventueel ook voor patiënten met mutaties in andere DDR-genen. Een andere fase II-studie met olaparib, waarvan interimdata werden gepresenteerd, is de TOPARP-B-studie. Deze studie had als doel de effectiviteit te onderzoeken van twee doses olaparib (300 mg en 400 mg 2 × daags) bij patiënten met een mutatie in pre-gedefinieerde DDR-genen [19].

Er zijn meerdere studies met andere PARP-remmers – in verschillende fasen van ontwikkeling en CRPC-stadia – die zowel in mono- als in combinatiebehandeling getest worden (tab. 1; [20,21,22,23]). Voor patiënten in de eerste lijn in het CRPC-stadium, lopen er fase II- en III-studies, te weten: niraparib (GALAHAD), abiraterone +/- niraparib (MAGNITUDE), abiraterone +/- olaparib (PROpel) en enzalutamide +/- talazoparib (TALAPRO-1). In de combinatiestudies van PARP-remmers en ARSI, lijkt het effect van de combinatie onafhankelijk te zijn van DDR- of BRCA-mutatiestatus. Dit inzicht komt deels uit een recentelijk gepubliceerde studie, waar een voordeel van 5,6 maanden werd gevonden voor het primaire eindpunt rPFS, bij patiënten met de combinatie van abiraterone en olaparib ten opzichte van de abiraterone monotherapie (HR = 0,65; 95%-BI = 0,44–0,97) [20]. Deze resultaten bevestigen eerdergenoemde translationele data, waarbij synergie verwacht werd van de combinatiebehandeling, met als verklaring dat remming van enkel- en dubbelstrengs-breukherstel leidt tot langere gevoeligheid voor ARSI. In de tweede lijn loopt de fase III-studie (TRITON3) met rucaparib. Andere studies in latere lijnen zijn de TRITON2 (NCT02952534), en de fase II-studie met talazoparib (TALAPRO-2). Metabolisering, interacties en toxiciteit van de PARP-remmers niraparib, rucaparib en olaparib zijn recentelijk beschreven in een fraai overzichtsartikel [24]. Het toxiciteitsprofiel van de PARP-remmers is vergelijkbaar voor het optreden van anemie ≥ 3 graad (19–25%), waarbij trombopenie ≥ 3 graad (34%) en neutropenie (20%) frequenter voorkomt bij niraparib dan bij de andere twee PARP-remmers.

Tabel 1 Overzicht van fase II- en III-studies met PARP-remmers bij CRPC
Full size table

De BRCA-mutatiestatus lijkt overigens de uitkomsten van docetaxelchemotherapie niet evident te beïnvloeden [25]. Wel impliceert de prospectieve PRORADIUM-studie (NCT02925702) dat radium-223 wellicht effectiever is bij patiënten met een kiembaanvariant in een DDR-gen [26]. Platinumchemotherapie is een off-labelbehandeling bij patiënten met mCRPC. Er zijn verschillende retrospectieve series waarin de effectiviteit van platinum-chemotherapie wordt beschreven bij patiënten met een DDR- en/of BRCA-mutatie, bij wie – in vergelijking met een ongeselecteerde populatie – frequenter een radiologische en biochemische respons werd gezien. In een retrospectieve studie waarin 141 patiënten werden behandeld met carboplatine en docetaxel, werd bij zes van de acht patiënten met een bewezen BRCA2-kiembaanmutatie (75%) een PSA ≥ 50% respons waargenomen [27]. Ook andere kleine studies laten een exceptionele respons zien na behandeling met platinum-chemotherapie bij patiënten met een (biallelische) inactivatie van BRCA2 [28, 29].

BCRA-screening van patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Het Amerikaanse National Comprehensive Cancer Network (NCCN) adviseert in haar richtlijn routinematige genetische screening bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom [30]. De Nederlandse beroepsverenigingen, de European Association of Urology (EAU) en de European Society of Medical Oncology (ESMO) hebben (nog) geen advies opgenomen ten aanzien van routinematige screening voor BRCA-varianten bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Een voorstel voor genetisch onderzoek bij prostaatkanker staat elders beschreven [31].

Conclusie

Het komende jaar zal persoonsgerichte behandeling van patiënten met prostaatkanker op basis van patiënt- en tumorkenmerken mogelijk worden. Prostaattumoren met een somatische en/of BRCA2-kiembaanmutatie hebben veelal een slechtere prognose, wat implicaties heeft voor het aanbieden van active surveillance en follow-uponderzoek aan patiënten met een BRCA2-kiembaanmutatie. BRCA speelt een vitale rol in het dubbelstrengs-DNA-breukherstel. Therapeutische toepassingen bij patiënten met BRCA-mutaties zullen allereerst in de mCRPC-setting plaatsvinden. Na de publicatie van de fase III-PROfound-studieresultaten zal er op korte termijn ruimte zijn voor PARP-remmers bij patiënten met progressie na minimaal één lijnbehandeling met een ARSI. Resultaten van studies met andere PARP-remmers, zoals niraparib, rucaparib en talazoparib zullen in monotherapie vanaf 2021 beschikbaar komen; de combinatie met abiraterone of enzalutamide zou synergistisch kunnen werken en onafhankelijk zijn van BRCA en/of DDR-mutatiestatus.

Aanbeveling

Patiënten met een BRCA2-mutatie hebben een agressiever beloop van hun prostaatkanker. In de hormoongevoelige setting ontbreekt het aan prospectieve data met betrekking tot (neo)adjuvante of alternatieve behandelingsstrategieën voor deze subcategorie patiënten. In het castratieresistente stadium is een (kiembaan)mutatie in het BRCA2-gen voorspellend voor een respons op PARP-remmers en platinumchemotherapie.