Introductie

De etiologie van prostaatkanker is multifactorieel. Uit onderzoek blijkt dat de incidentie van prostaatkanker varieert in verschillende landen, en ook binnen populaties met een verschillende etnische achtergrond [1]. Dit suggereert dat zowel genetische als omgevings- en leefstijlfactoren een rol spelen [2]. De belangrijkste risicofactoren voor prostaatkanker zijn leeftijd, familieanamnese en etniciteit.

Op basis van internationaal gebruikte criteria is sprake van ‘erfelijke’ aanleg voor prostaatkanker (HPC) bij: 1) drie of meer familieleden met prostaatkanker van wie één persoon een eerstegraads familielid is van de andere twee; 2) twee of meer eerstegraads familieleden met prostaatkanker met een diagnoseleeftijd < 55 jaar; 3) prostaatcarcinoom in drie opeenvolgende generaties binnen één tak van de familie [3, 4]. In deze criteria is echter het fenotype van de prostaatkanker niet meegenomen. Het is zinvol om, naast het aantal aangedane familieleden, de aard van de prostaatkanker mee te nemen en laagrisicotumoren te negeren. Een voorstel zou kunnen zijn om prostaatkanker met tumorstadium ≤ cT2b en Gleason-score ≤ 6 of PSA < 10 niet mee te nemen bij de inschatting of er sprake is van HPC. De kans is namelijk redelijk groot dat deze tumoren diagnostiekgerelateerd zijn in plaats van erfelijk [5].

Bij een zeer klein deel van de families die voldoen aan de criteria voor HPC kan een kiembaanmutatie met een hoog risico op prostaatkanker worden aangetoond. Veel vaker gaat het in deze families om een combinatie van verschillende genetische varianten (single-nucleotide polymorphisms; SNP’s) die elk een licht verhoogd risico op prostaatkanker geven. Inmiddels zijn er vele SNP’s ontdekt die samenhangen met prostaatkanker. In een recent review van Genome-Wide Association Studies blijkt dat zo’n 170 SNP’s ruim 28% verklaren van het familiaire relatieve risico op prostaatkanker, en dat zo’n 6% verklaard wordt door zeldzame genetische varianten met een relatief hoog risico (zoals mutaties in het BRCA2- of het HOXB13-gen) [2].

In dit artikel wordt een overzicht gegeven van recente studies met betrekking tot hoogrisico-kiembaanmutaties bij mannen met prostaatkanker, en wordt een voorstel gedaan voor de praktijk om genetisch onderzoek routinematig aan te bieden aan een geselecteerde groep patiënten met prostaatkanker.

DNA-onderzoek bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker

In 2016 werden de resultaten gepubliceerd van een grote studie naar kiembaanmutaties bij patiënten met gemetastaseerde ziekte die niet waren geselecteerd voor leeftijd of familieanamnese [6]. Eerder had deze onderzoeksgroep genetisch onderzoek verricht aan metastasen van 150 patiënten met castratieresistente prostaatkanker om aanknopingspunten te vinden voor therapie [7]. Voor vergelijkend onderzoek was toen ook DNA-onderzoek van de kiembaan verricht. Tot verbazing van de onderzoekers werd bij 8% van de patiënten een mutatie in een DNA-repairgen gevonden. Deze bevinding suggereerde dat mannen met gemetastaseerde ziekte een subgroep vormen waarin vaker een kiembaanmutatie in een DNA-repairgen voorkomt. DNA-repairgenen zijn betrokken bij herstel van DNA-schade. Om dit te bevestigen, is bij 692 mannen met bewezen gemetastaseerde ziekte onderzoek verricht van 20 DNA-repairgenen, zoals BRCA1, BRCA2 en de mismatch-repairgenen [6]. Bij 11,8% van de patiënten werd een kiembaanmutatie aangetoond, waarvan de meest voorkomende in BRCA2 (37 mutaties; 44% van het totaal aantal mutaties), ATM (11; 13%), CHEK2 (10; 12%), BRCA1 (6; 7%), RAD51D (3; 4%) en PALB2 (3; 4%). Er was geen associatie met leeftijd of familieanamnese. De mutatieprevalentie was significant hoger dan die in een groep van 499 patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom (4,6%), en in een groep van 53.105 personen zonder kanker (2,7%). Dit suggereert dat het relevant kan zijn om DNA-onderzoek van DNA-repairgenen routinematig aan te bieden aan alle mannen met gemetastaseerde prostaatkanker.

Na deze studie van Pritchard et al. zijn meerdere studies gepubliceerd met resultaten van onderzoek naar kiembaanmutaties bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker (tab. 1; [8,9,10,11]). In deze studies is bij grote groepen patiënten een wisselend aantal genen onderzocht, variërend van alleen het BRCA1- en BRCA2-gen [10] tot 28 [9], 30 [11] of 76 verschillende kankerpredispositiegenen [8]. De mutatiedetectie varieert van 3,1% [10] (alleen onderzoek BRCA1- en BRCA2-gen) tot 19% [8] indien ook andere kankerpredispositiegenen worden onderzocht. Verreweg de meeste mutaties worden gevonden in het BRCA2-gen, gevolgd door het ATM-gen en het CHEK2-gen. Er lijkt geen relatie te zijn met de familieanamnese (voor prostaatkanker, of andere vormen van kanker) of leeftijd [11]. Bij toepassing van de Amerikaanse criteria voor genetisch onderzoek bij borst- en eierstokkanker (te weten: hoogrisico-prostaatkanker Gleason-score ≥ 7 met één familielid met ovarium- of mammacarcinoom < 50 jaar, of twee familieleden met borst-, pancreas- of prostaatkanker Gleason-score ≥ 7) [12] blijkt dat 44% van de opgespoorde mutatiedragers geen indicatie had voor een DNA-test [11]. Dit geeft aan dat andere klinische criteria moeten worden opgesteld om mannen met prostaatkanker te identificeren die in aanmerking komen voor genetisch onderzoek.

Tabel 1 Overzicht van de literatuur
Full size table

Een evaluatie van de huidige (Amerikaanse) verwijscriteria is in 2019 gepubliceerd door Nicolosi et al. [13]. In deze studie is in een groot cohort van prostaatkankerpatiënten (n = 3.607) kiembaanonderzoek verricht van een wisselend aantal kankerpredispositiegenen. Het gebruikte genpanel bestond bij 62% van de patiënten uit 14 genen (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, EPCAM, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PMS2, TP53, RAD51D, en PALB2). De patiënten waren ongeselecteerd voor familieanamnese, diagnoseleeftijd, tumorstadium of Gleason-score. Bij 17,2% werd een kiembaanmutatie aangetoond; 24,3% van de gevonden mutaties betrof een BRCA2-mutatie, gevolgd door CHEK2 (14,1%) en ATM (9,6%). Ruim 1/3 (37%) van de geïdentificeerde mutatiedragers had geen indicatie voor genetisch onderzoek op basis van de huidige NCCN-verwijscriteria voor borst- en eierstokkanker (te weten: hoogrisico-prostaatkanker Gleason-score ≥ 7 met één familielid met ovarium-, mammacarcinoom < 50 jaar, of twee familieleden met borst- pancreas- of prostaatkanker Gleason-score ≥ 7 of gemetastaseerde prostaatkanker). Op grond hiervan wordt door Nicolosi et al. gesuggereerd om genetisch onderzoek bij elke man met prostaatkanker te overwegen. Echter, van een relatief groot deel van de onderzoekspopulatie waren de klinische gegevens niet compleet (Gleason-score of ziektestadium ontbraken). Een dergelijke aanbeveling kunnen wij op dit moment daarom nog niet ondersteunen.

In het genpanel dat Nicolosi et al. gebruikten, is ook het HOXB13-gen opgenomen [13]. Sinds 2012 is bekend dat een specifieke mutatie in dit gen (G84E, rs138213197) vaker voorkomt bij mannen met prostaatkanker, in vergelijking met een controlepopulatie, en dat de mutatie vooral wordt aangetoond bij mannen met een diagnoseleeftijd < 55 jaar, of een positieve familieanamnese voor prostaatkanker. De HOXB13-mutatie is in Europa een zeldzame risicofactor voor prostaatkanker; in Nederland werd de mutatie bij 1,5% van de ruim 1.500 onderzochte patiënten met prostaatkanker aangetoond, en bij 0,2% van de controlepopulatie [14]. In de studies naar kiembaanmutaties bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker (tab. 1) is het HOXB13-gen niet opgenomen in de gebruikte genpanels, met uitzondering van het onderzoek van Nicolosi et al. [13]. In hun onderzoek werd bij 30 van de 3.607 (0,8%) patiënten een HOXB13-mutatie aangetoond, waarvan 24 bij patiënten met een Kaukasische achtergrond. Het is niet bekend of de patiënten met een HOXB13-mutatie een positieve familieanamnese voor prostaatkanker hadden.

Een aangetoonde kiembaanmutatie bij een patient met prostaatkanker kan van invloed zijn op de behandeling van de ziekte [15, 16], maar is uiteraard ook voor familieleden van de patiënt relevant. Met de juiste maatregelen kan kanker bij een familielid vroegtijdig worden opgespoord (bijvoorbeeld PSA-screening bij dragers van een BRCA2-mutatie), of worden voorkomen (bijvoorbeeld preventieve verwijdering van adnexen bij vrouwen met een BRCA1-mutatie). Een beperking van de studie van Nicolosi et al. en de andere studies naar kiembaanmutaties is dat verreweg de meeste patiënten een Kaukasische (blanke) achtergrond hebben, en dat patiënten met bijvoorbeeld een Afrikaanse, Spaanse, Aziatische of joodse achtergrond ondervertegenwoordigd zijn in de onderzoekspopulatie. Het is op dit moment niet bekend of de mutatiepercentages net zo hoog zijn voor patiënten met een niet-Kaukasische achtergrond.

Criteria voor genetisch onderzoek bij prostaatkanker

In de Nederlandse ‘Richtlijn prostaatcarcinoom’ staat dat bij iedere patiënt de familieanamnese dient te worden afgenomen [17]. Als er op basis van de familieanamnese aanwijzingen zijn voor erfelijk prostaatcarcinoom, wordt periodiek onderzoek verricht volgens de adviezen van de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET) [3, 18]. In deze adviezen wordt uitgegaan van het voorkomen van prostaatcarcinoom in de familie, en niet van andere vormen van kanker. Criteria voor verwijzing naar de klinische genetica of criteria voor verwijzing voor genetisch onderzoek zijn nog niet opgenomen in de ‘Richtlijn prostaatcarcinoom’. Inmiddels weten we dat het zinvol is om bij een patiënt ook naar andere vormen van kanker te informeren. In de Nederlandse ‘Richtlijn borstkanker’ [19] is het voorkomen van borstkanker op een leeftijd < 50 jaar en prostaatkanker op een leeftijd < 60 jaar bij een eerstegraads verwant aan dezelfde kant van de familie een indicatie voor verwijzing naar de klinische genetica, omdat de kans op een BRCA1- of BRCA2-genmutatie in dat geval verhoogd is.

In de ‘NCCN-richtlijn prostaatcarcinoom’ [20] wordt geadviseerd om bij elke patiënt een uitgebreide familieanamnese af te nemen, en na te gaan of er behalve prostaatkanker ook aan BRCA-gerelateerde of aan het Lynch-syndroom gerelateerde tumoren voorkomen (borst- eierstokkanker, pancreas-, colon-, endometrium-, maag-, nier-, galweg-, dunnedarm-, of urotheelcelkanker). Drie of meer van deze vormen van kanker aan dezelfde kant van de familie, zijn een indicatie voor genetisch onderzoek, vooral bij een diagnoseleeftijd < 50 jaar. Ook bij een joodse achtergrond kan DNA-onderzoek van de BRCA-genen overwogen worden, omdat patiënten met Asjkenazisch-joodse voorouders namelijk een grotere kans hebben om drager van een BRCA1- of BRCA2-mutatie te zijn [21]. Wanneer er geen positieve familieanamnese is, maar wel een hoogrisico gelokaliseerd prostaatcarcinoom wordt in de NCCN-richtlijn genetisch onderzoek aanbevolen, evenals wanneer er sprake is van gemetastaseerde ziekte [20]. Geadviseerd wordt om dan de borstkankergenen BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM en PALB2 te onderzoeken, evenals de genen voor het Lynch-syndroom MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Het is op dit moment nog de vraag of dit advies ook voor de Nederlandse situatie van toepassing is. In de Europese en Nederlandse richtlijn [1, 17] is nog geen aanbeveling voor genetisch onderzoek opgenomen. Ons advies is om bij elke patiënt met prostaatkanker een uitgebreide familieanamnese af te nemen, en na te gaan of er aan BRCA of aan het Lynch-syndroom gerelateerde tumoren in de familie voorkomen. Indien er aanwijzingen zijn voor het Lynch-syndroom in de familie [22], is verwijzing naar de klinische genetica zinvol, zodat onderzoek van de mismatch repairgenen bij de patiënt of een familielid kan worden ingezet wanneer hiervoor inderdaad een indicatie bestaat. Wanneer er geen aanwijzingen zijn voor het Lynch-syndroom, stellen wij voor om voorlopig andere criteria voor genetisch onderzoek te gebruiken (tab. 2). Bij patiënten die voldoen aan een van de criteria in tab. 2 kan onderzoek van de borstkankergenen (BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 en ATM) worden verricht. Alleen bij patiënten met een positieve familieanamnese voor prostaatkanker (criterium 2 uit tab. 2) kan daarnaast ook onderzoek van het HOXB13-gen overwogen worden. Verder onderzoek en nadere afstemming zijn echter nodig. We doen hierbij een oproep aan de EAU-Richtlijncommissie om dit op te pakken.

Tabel 2 Criteria voor genetisch onderzoek bij prostaatkanker
Full size table

Mainstreaming van genetisch onderzoek van de kiembaan

Uitslagen van genetisch onderzoek van de kiembaan zijn in toenemende mate belangrijk voor de behandeling van kanker, en ook voor deelname aan klinische trials [16]. Voor andere vormen van kanker vragen behandelaars steeds vaker zelf een DNA-test aan in plaats van de patiënt voor een DNA-test te verwijzen naar de klinische genetica, zodat genetisch onderzoek laagdrempelig beschikbaar is, aan meer patienten wordt aangeboden en uitslagen sneller bekend zijn [22]. Dit wordt mainstreaming van genetisch onderzoek genoemd. In Engeland is veel ervaring opgedaan met deze werkwijze bij patiënten met ovariumcarcinoom [23]. Alleen patiënten met een mutatie of positieve familieanamnese worden verwezen naar de klinische genetica. Dit is minder belastend voor patiënten, goedkoper en er wordt efficiënter gebruikgemaakt van de expertise en capaciteit van klinisch genetici. Ook in Nederland zijn verschillende projecten gestart voor patiënten met ovarium- en mammacarcinoom.

Het is te verwachten dat de vraag naar kiembaandiagnostiek voor patiënten met prostaatcarcinoom fors zal toenemen. Een recente survey onder oncologen in 19 Amerikaanse prostaatkankerbehandelcentra laat zien dat de meerderheid (62%) van hen kiembaanonderzoek overweegt bij alle patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom [24]. Belangrijke barrières hierbij zijn: beperkte toegang tot erfelijkheidsonderzoek, geen dekking van de kosten van genetisch onderzoek, het ontbreken van een efficiënte workflow en geschikt voorlichtingsmateriaal, en daarnaast zelf te weinig tijd hebben om het genetisch onderzoek te bespreken. Urologen, oncologen en radiotherapeuten hebben baat bij nieuw te ontwikkelen trainingen en voorlichtingsmateriaal [24]. De vraag is of urologen en oncologen zelf genetisch onderzoek kunnen bespreken en aanvragen [25]. Er zijn verschillende werkwijzen mogelijk: 1) de patiënt wordt voor genetisch onderzoek verwezen naar de klinische genetica, 2) de uroloog of oncoloog doet de pretest counseling, vraagt het onderzoek aan, en bespreekt de uitslag of 3) de uroloog of oncoloog doet de pretest counseling en vraagt het onderzoek aan, en de klinisch geneticus bespreekt de uitslag [25]. Naar ons idee is er nog een vierde model mogelijk, gebaseerd op de in Engeland ontwikkelde mainstreamingprocedure: de uroloog of oncoloog doet de pretest counseling, vraagt het onderzoek aan, de klinische genetica informeert patiënt en aanvragend arts schriftelijk over de uitslag en de klinisch geneticus bespreekt de uitslag op de polikliniek met de patiënt wanneer er een mutatie is aangetoond. Het is een uitdaging om samen met de verschillende beroepsgroepen, verpleegkundig specialisten en patientenorganisaties in Nederland een goede werkwijze in te richten, zodat zo veel mogelijk patiënten met prostaatkanker én een indicatie voor genetisch onderzoek van de kiembaan, een DNA-test krijgen aangeboden, om vervolgens goed geïnformeerd een keuze te kunnen maken. Training van de zorgverleners is een belangrijk onderdeel, evenals korte lijnen tussen de klinisch genetici en de behandelend medisch specialisten [22]. Recentelijk is ons projectvoorstel Routine germline testing of breast cancer genes in men with metastatic prostate cancer to identify relatives at increased cancer risk goedgekeurd door KWF Kankerbestrijding. Dit betekent dat in 2020 in een groot aantal ziekenhuizen in Nederland een start wordt gemaakt met een nieuwe werkwijze, waarbij urologen en oncologen getraind worden om zelf een DNA-test te bespreken en aan te vragen bij een geselecteerde groep patiënten met prostaatkanker (mannen met gemetastaseerde ziekte). De patiëntenorganisaties ProstaatKankerStichting (PKS) en Borstkankervereniging Nederland (BVN)/Oncogen zijn betrokken geweest bij de opzet van dit voorstel, en zullen ook bij de verdere uitvoering ervan een bijdrage blijven leveren.

Beschouwing/Conclusie

De indicaties voor genetisch onderzoek bij prostaatcarcinoom zijn in beweging. Een groeiend aantal patienten met prostaatcarcinoom heeft een indicatie voor genetisch onderzoek van de kiembaan, omdat de uitslag van dit onderzoek van belang is voor persoonsgerichte therapie. Een aangetoonde mutatie in een kankerpredispositiegen heeft ook consequenties voor familieleden, die drager kunnen zijn. De tijd is rijp om multidisciplinair een werkwijze in te richten waarbij genetisch onderzoek door het behandelteam met de patiënt wordt besproken, de patiënt goed geïnformeerd een keuze kan maken, en de uitslagen in nauwe samenwerking met de klinische genetica worden teruggekoppeld. Voor deze nieuwe werkwijze (mainstreaming) is adequate scholing van urologen, oncologen en verpleegkundig specialisten nodig.