Introductie

Leydig-cellen, welke gelegen zijn in de peritubulaire ruimten van de testes, produceren testosteron onder invloed van luteïniserend hormoon (LH). Leydig-celtumoren (LCT’s) scheiden in de meeste gevallen ook testosteron uit [1]. Ongeveer de helft van de patiënten met LCT heeft een verhoogde testosteron- of oestrogeenspiegel. De meeste LCT’s zijn benigne en in 10 % van de gevallen is er sprake van maligniteit [2]. In pathologisch opzicht is het moeilijk om hiertussen onderscheid te maken en in de literatuur valt te lezen dat metastasering wellicht het enige juiste criterium is voor het vaststellen van maligne LCT [1]. Testiculaire maligniteiten zijn relatief zeldzaam. Ze zijn verantwoordelijk voor 1–1,5 % van alle mannelijke maligniteiten en voor slechts 5 % van alle urologische tumoren. Bijna 95 % van de primaire testiculaire tumoren zijn kiemceltumoren. LCT’s behoren tot de stromale tumoren en omvatten slechts 1–3 % van de testiculaire tumoren. Ze hebben een piekincidentie bij jongens van 5–10 jaar en bij mannen van 30–85 jaar. LCT’s metastaseren in de regel niet en 98,5 % van de patiënten presenteert zich met stadium-1-ziekte [2]. Maligne LCT’s komen met name voor op hogere leeftijd. De voorkeurslocaties voor metastasering zijn retroperitoneale lymfeklieren (70 %), lever (45 %), long (40 %) en bot (25 %). Metastasen openbaren zich meestal binnen twee jaar na de diagnose [2, 3]. Over het algemeen hebben LCT’s die metastaseren een grotere primaire tumoromvang (mediaan 7,5 cm) dan benigne LCT’s (mediaan 4 cm) en ze hebben een hogere mitotische activiteit. Overleving na metastatische ziekte varieert sterk en ligt tussen 1 maand en 9 jaar, afhankelijk van de mate van metastasering [3].

Casus

Op de polikliniek werd een 65-jarige man gezien tijdens de follow-up na behandeling van een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom. Het laboratoriumonderzoek toonde oplopende testosteronwaarden ondanks hormonale therapie.

In zijn voorgeschiedenis heeft hij een LCT van zijn rechtertestis waarvoor hij in 2013 een orchidectomie rechts heeft ondergaan. De tumor was 2,5 cm in omvang en werd radicaal verwijderd. Bij pathologisch onderzoek bracht de LCT melan-A, calretinine en inhibine tot expressie. Serum-tumormarkers voor alfafoetoproteïne (AFP), beta-HCG en LDH waren niet verhoogd. Dit past goed bij een puur LCT. Negen maanden later werd hij geanalyseerd in verband met een verhoogd PSA-gehalte in het kader van een positieve familieanamnese voor prostaatkanker. Er was sprake van een cT3bN0M0 prostaatcarcinoom, Gleason-score 4 + 5 = 9 en iPSA 77 ng/ml. Hij heeft hiervoor in 2014 een niet-zenuwsparende robotgeassisteerde laparoscopische radicale prostatectomie met lymfeklierdissectie ondergaan. Voorafgaand aan die operatie is hij drie maanden behandeld met degarelix-injecties. Aanvankelijk werd er met degarelix een goede respons bereikt, maar in de aanloop naar de operatie verdubbelde het PSA van 42,6 naar 96,36. De testosteronspiegel voorafgaand aan de operatie was laag (< 0,5 nmol/L). Het pathologisch stadium was ypT3b N0(0/13) Mx R1, Gleason-score 4 + 5 = 9. Het PSA daalde na de ingreep naar 0,52 ng/ml. Vanwege een nieuwe stijging van het PSA werd een choline PET-CT-scan verricht. Hierop werd een snel groeiend lokaal recidief gezien en kliermetastasen rondom de a. iliaca externa beiderzijds.

In verband met zijn relatief jonge leeftijd werd besloten om ook locoregionaal te behandelen. Er werd gestart met salvage externe radiotherapie op de prostaatloge (70 Gy) en bekkenklieren (56 Gy, in 35 fracties) en er werd gestart met gosereline-injecties, die werden gepland voor een periode van drie jaar. Het PSA daalde naar onmeetbaar laag. Ondanks gosereline-injecties daalde de testosteronspiegel onvoldoende (1,3 nmol/L) en werd er gestart met bicalutamide. Vanwege het verder oplopende testosterongehalte werd gosereline vervangen door leuproreline. Desondanks bleef het testosteron doorstijgen en werd leuproreline vervangen door degarelix, gezien daar eerder een succesvolle daling van het testosterongehalte mee was bereikt. De testosteronspiegel steeg echter verder van 5,0 naar 22,9 nmol/L in vijf maanden tijd. Het PSA-gehalte steeg met de testosteronwaarde mee. Daarop werd er een echo van de linkertestis verricht. Hier werden geen aanwijzingen voor maligniteit gevonden. Op CT-abdomen werd paracavaal een klier gevonden van 4 bij 4 cm zonder tekenen van maligne laesies elders (fig. 1). Onder verdenking van een metastase van de LCT werd een open retroperitoneale lymfeklierdissectie (paracavaal) verricht. Differentiaaldiagnostisch werd er ook gedacht aan een metastase van het prostaatcarcinoom of een feochromocytoom. Echter, gezien de aanhoudend hoge testosteronspiegel en de afwezigheid van hoge cortisol- of metanefrinewaarden in de 24-uursurine, werd een LCT-metastase waarschijnlijker geacht. De tumoreuze lymfeklier bracht bij pathologisch onderzoek dezelfde markers tot expressie als de primaire LCT en liet geen expressie zien van PSA. De diagnose LCT-metastase kon hiermee worden bevestigd. Postoperatief daalde de testosteronspiegel van 35,1 naar onmeetbaar laag. Na drie jaar werd hormonale therapie gestaakt en blijft het PSA laag (fig. 2, 3a en 3b).

Figuur 1
figure 1

CT-abdomen: een transversale doorsnede die een paracavale massa laat zien van 4,1 × 4,3 cm, met vrij felle aankleuring en calcificaties in de wand

Full size image
Figuur 2
figure 2

Ziektebeloop van de patiënt met bijbehorende laboratoriumwaarden

Full size image
Figuur 3
figure 3

a PSA-curve van de patiënt tijdens de behandelperiode. b Testosteroncurve van de patiënt tijdens de behandelperiode

Full size image

Beschouwing

De hoeksteen van de hormonale behandeling bij prostaatkanker is het remmen van de functie van testosteron op de prostaatkankercel en daarbij het remmen van de tumorproliferatie. Proliferatie van prostaatkanker wordt geremd door het blokkeren van de androgeenreceptor op de prostaatcel of door het verminderen van de testosteronproductie (fig. 4). Dit laatste kan met behulp van LHRH-agonisten, LHRH-antagonisten of CYP17-remmers (blokkering van de synthese van androgenen).

Figuur 4
figure 4

Stroomdiagram van het effect van centrale regulatie van de LH-secretie, de invloed van testosteronafgifte op de prostaatkankercel en mechanismen van androgeenactie in de tumorcel. Ook worden de aangrijpingspunten van hormonale therapie geïllustreerd

Full size image

Er is veelvuldig onderzoek gedaan naar de rol van hormonen bij het ontstaan van prostaatkanker en met name naar de invloed van een verhoogde testosteronspiegel. Onderzoeken laten echter zien dat verhoogde serumconcentraties van testosteron, dihydrotestosteron en overige androgeenderivaten niet geassocieerd zijn met een verhoogd risico op het krijgen van prostaatkanker [4]. Er bestaat daarom geen causale relatie tussen de primaire LCT en het optreden van prostaatcarcinoom [5,6,7,8].

Men zou zich kunnen afvragen of de testosteronproductie vanuit de primaire LCT de progressie van prostaatkanker heeft bevorderd. In de jaren zestig van de vorige eeuw heeft Charles Huggins de Nobelprijs gekregen voor het aantonen van een verband tussen de suppressie van testosteronspiegels en de regressie van prostaatkanker [9]. Heden ten dage is het de dagelijkse praktijk om gemetastaseerd of lokaal uitgebreid prostaatkanker te behandelen met medicamenten die zijn gericht op het verlagen van de testosteronspiegels [9]. Hoewel hormonale therapie bewezen effectief is, blijft de rol van testosteron op de uitkomsten bij prostaatkanker erg omstreden. De meeste studies kunnen geen relatie aantonen tussen testosteron en de progressie van prostaatkanker [10]. De patiënt in deze casus had bij de initiële diagnose een hooggradig prostaatcarcinoom met een iPSA van 77 ng/ml. De testosteronwaarde was toen binnen de normaalwaarde (10 nmol/L), waardoor progressie van prostaatkanker op basis van de primaire LCT onwaarschijnlijk is.

Aanvankelijk had de patiënt na robotgeassisteerde laparoscopische radicale prostatectomie bij laboratoriumonderzoek een snel stijgende PSA-spiegel, wat goed te verklaren was vanuit de iliacale kliermetastasen van het prostaatcarcinoom. Na adequate behandeling daarvan daalde zijn PSA-spiegel naar onmeetbaar laag. Hierna begon het testosterongehalte langzaam te stijgen en daarbij nam ook de PSA-waarde licht toe. Dit kan alleen verklaard worden vanuit een testosteronproducerende bron, omdat de gonadotrofinen maximaal onderdrukt waren en een adrenale oorzaak voor de testosteronproductie was uitgesloten. De LCT-metastase bewerkstelligde oplopende PSA-waarden en heeft daarbij mogelijk een tegengesteld effect gehad op de hormonale behandeling voor prostaatcarcinoom. Anderzijds heeft de hormonale therapie ook mogelijk langdurig de progressie van de LCT onderdrukt.

In de literatuur bestaat slechts één andere casus over een LCT-metastase die endocrien actief was. Deze patiënt had zeven jaar na primaire verwijdering van de LCT een abdominale massa, die zowel testosteron, oestradiol als cortisol produceerde [11]. LCT’s metastaseren in de regel niet en dit is naar ons weten de tweede casus over een testosteronproducerende metastase en de eerste waarin deze metastase ontdekt wordt tijdens hormonale behandeling voor prostaatcarcinoom.

Conclusie

LCT is een zeer zeldzame testiculaire aandoening. De overgrote meerderheid van de patiënten presenteert zich met stadium-I-ziekte. Slechts een klein deel van de LCT’s is maligne. Deze maligne LCT’s kunnen metastaseren tot jaren na de primaire presentatie. Met deze casus is aangetoond dat een LCT-metastase ectopisch testosteron kan produceren, en dat dit zou kunnen interfereren met de hormonale behandeling van prostaatcarcinoom.