Inleiding

Mensen met diabetes mellitus hebben een twee tot vier keer verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten in vergelijking met mensen zonder diabetes mellitus. Uiteindelijk zijn hart- en vaatziekten de meest voorkomende doodsoorzaak bij de diabetespopulatie.1 Bij mensen met diabetes mellitus type 2 is naast hart- en vaatziekten ook chronische nierschade een veelvoorkomende complicatie, wat op zichzelf ook een onafhankelijke risicofactor is.2

Bij de diabetesbehandeling in Nederland spelen − voor wat de glykemische regulatie betreft − naast leefstijlinterventies metformine, sulfonureumderivaten (SU-derivaten) en insuline een belangrijke rol. Naast de diabetesrichtlijn vallen patiënten met diabetes mellitus type 2 bovendien onder de NHG-Standaard voor cardiovasculair risicomanagement (CVRM), waarbij wordt bepaald of deze mensen in aanmerking komen voor interventies zoals leefstijladviezen, bloeddrukcontrole en cholesterolverlagende therapie.3

Ondanks de organisatie van de diabeteszorg in Nederland4 hebben mensen met diabetes mellitus type 2 nog altijd een verhoogd risico op hart- en vaatziekten.5 Dit heeft onlangs (november 2021) geleid tot een aanpassing van de richtlijn voor mensen met diabetes mellitus type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Hierin is naast leefstijladviezen en glykemische regulatie ook aandacht voor cardiorenale protectie met een sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2)-remmer of glucagon-like peptide 1 (GLP1)-receptoragonist.6 Belangrijk is dat een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten in deze richtlijn wordt gedefinieerd als eerder doorgemaakte hart- en vaatziekten, chronische nierschade met een matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico en/of hartfalen met een verminderde ejectiefractie. Mensen met diabetes mellitus type 2 die buiten deze definitie vallen, kunnen in de CVRM-standaard op basis van andere risicofactoren - zoals roken, ernstige verhoogde bloeddruk of hypercholesterolemie - eveneens worden aangemerkt als patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten3, waarbij echter niet dezelfde behandeladviezen gelden. Afhankelijk van het bereiken van de HbA1c-streefwaarde, contra-indicaties en/of bijwerkingen komt deze groep na leefstijladviezen en metformine in aanmerking voor een SU-derivaat7, naast het cardiovasculair risicomanagement.3 Van SU-derivaten is echter het beschermende effect op cardiovasculaire en renale complicaties controversieel.8-10 Bovendien is onbekend in hoeverre het risico op cardiovasculaire complicaties verhoogd is bij mensen met diabetes mellitus type 2 die weliswaar geen zeer hoog risico op hart- en vaatziekten hebben, maar wel andere CVRM-risicofactoren, en die behandeld worden met een SU-derivaat.

In deze studie onderzochten we het risico op cardiovasculaire en renale complicaties van mensen met diabetes mellitus type 2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten zoals gedefinieerd in de nieuwe richtlijn diabetes mellitus type 2, maar wel met (andere) cardiovasculaire risicofactoren, die behandeld worden met een SU-derivaat, vergeleken met mensen zonder diabetes mellitus type 2, in de Nederlandse praktijk.

Methode

Gegevensverzameling

De gegevens voor dit onderzoek zijn verkregen uit het PHARMO Datanetwerk. Dit populatiegebaseerde netwerk combineert gegevens uit verschillende primaire bronnen uit de eerste- en tweedelijnszorg, waaronder huisartsen en ziekenhuizen. Deze databronnen zijn op patiëntniveau gekoppeld via gevalideerde algoritmes. Gedetailleerde informatie over deze data, de methodologie en validatie van de koppelingen en representativiteit is eerder beschreven.11,12 Voor dit onderzoek werden mensen geïncludeerd die ingeschreven waren in de huisartsenpraktijk en daarnaast tweedelijnsgegevens beschikbaar kónden hebben doordat ze in het verzorgingsgebied van de aangesloten ziekenhuizen woonden. De onderzoeksperiode liep van 1 januari 2013 tot eind 2019, vanwege de beschikbaarheid van de gegevens en om eventuele invloed van de COVID-19-pandemie op de resultaten uit te sluiten.

Studiepopulatie

Voor dit onderzoek werd uit het PHARMO Datanetwerk stapsgewijs een selectie gemaakt van de studiepopulatie. Allereerst werden mensen met diabetes mellitus type 2 geselecteerd en vervolgens werden hieruit nieuwe SU-derivaatgebruikers geselecteerd. Tot slot werd deze groep onderverdeeld in drie verschillende cardiovasculaire risicogroepen. Deze mensen werden vervolgens gematcht met mensen zonder diabetes, eveneens uit het PHARMO Datanetwerk.

Selectie van de type 2-diabetespopulatie

Voor de selectie van een eerstelijns type 2-diabetespopulatie werden alle personen met diabetes mellitus type 2 geselecteerd op basis van een vastgelegde diagnose diabetes mellitus type 2 (ICPC-code T90.02) en/of ≥ 2 voorschriften voor bloedglucoseverlagende medicatie binnen 6 maanden. Uitgesloten werden mensen met diabetes mellitus type 1 en zwangerschapsdiabetes, vastgesteld op basis van een gestelde diagnose bij de huisarts of ontslagdiagnose in het ziekenhuis, en in het geval van diabetes mellitus type 1 tevens op basis van leeftijd bij het eerste voorschrift voor insuline (< 30 jaar) of bloedglucoseverlagende middelen (< 15 jaar).

Selectie van SU-derivaatgebruikers

Uit deze populatie van mensen met diabetes mellitus type 2 werden de mensen geselecteerd die startten met een SU-derivaat tussen 1 januari 2013 (vanwege de toen ingevoerde aanbeveling in de richtlijn voor gliclazide als eerste keus SU-derivaat) en 30 september 2019 (vanwege het kunnen vaststellen van gecontinueerd gebruik tot het eind van de studieperiode (31 december 2019)). Mensen jonger dan 18 jaar of met minder dan 12 maanden historie in de database voorafgaand aan de startdatum van het SU-derivaat werden geëxcludeerd (om vast te kunnen stellen dat het om nieuwe gebruikers ging), evenals mensen die op de startdatum van het SU-derivaat een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist gebruikten (gezien het bewezen effect van deze middelen op het cardiorenale risico).

Risicogroepen

Er werd in dit onderzoek onderscheid gemaakt tussen drie risicogroepen ten tijde van de start van het SU-derivaat:

  1. 1.

    Zeer hoog risico: Zeer hoog risico op hart- en vaatziekten vanwege ooit eerder doorgemaakte hart- en vaatziekten, chronische nierschade in de twee jaar voor startdatum van het SU-derivaat met daardoor een verhoogd cardiovasculair risico en/of hartfalen ooit voor startdatum van het SU-derivaat. Deze groep werd voor dit onderzoek verder buiten beschouwing gelaten, aangezien de richtlijn voor deze groep recent is aangepast.6 Door het ontbreken van gegevens over de ejectiefractie bij de huisarts zijn in dit onderzoek zowel patiënten met als zonder verminderde ejectiefractie (HFpEF en HFrEF) buiten beschouwing gelaten.

  2. 2.

    Meerdere risicofactoren (MRF): Aanwezigheid van orgaanschade en/of belangrijke cardiovasculaire risicofactoren naast diabetes mellitus type 2 zoals beschreven in de NHG CVRM-standaard3: roken, ernstige hypercholesterolemie (totaal cholesterol (TC) > 8 mmol/l), ernstig verhoogde bloeddruk (≥ 180 mmHg), leeftijd (≥ 55 jaar voor mannen en ≥ 60 jaar voor vrouwen) gecombineerd met minimaal dyslipidemie of hypertensie, of chronische nierschade met een mild verhoogd cardiovasculair risico13 (een eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m2 met een UACR 3-30 mg/mmol of een eGFR tussen 45-59 mL/min/1.73 m2 met een UACR < 3 mg/mmol).

  3. 3.

    Geen risicofactoren (non-RF): Geen van bovengenoemde cardiovasculaire risicofactoren anders dan diabetes mellitus type 2.

Diabetesvrije populatie

Uit de eerstelijnspopulatie van het PHARMO Datanetwerk werden mensen zonder diabetes geselecteerd op basis van de afwezigheid van diabetes mellitus type 1 en 2 of zwangerschapsdiabetes, zoals hierboven beschreven. Voor deze populatie werden dezelfde definities voor de indeling in de risicogroepen gebruikt als voor de type 2-diabetespopulatie. Dit betekent dat de diabetesvrije populatie per definitie één risicofactor minder had dan de type 2-diabetespopulatie, namelijk het ontbreken van diabetes mellitus type 2.

Uitkomstvariabelen

Vanaf de startdatum van het SU-derivaat werden de volgende uitkomsten bepaald. Alleen mensen zonder de uitkomst in de voorgeschiedenis werden als at risk beschouwd voor die bepaalde uitkomst:

  • Cardiorenale ziekte, gedefinieerd als het samengesteld eindpunt van hartfalen, > 50% daling van de eGFR-waarde, eindstadium nierfalen en/of overlijden.

  • Atherosclerotische cardiovasculaire ziekte, gedefinieerd als het samengesteld eindpunt van myocardinfarct en/of beroerte.

  • Overlijden vanwege alle oorzaken.

  • Overlijden vanwege cardiovasculaire oorzaak.

  • Overlijden vanwege renale oorzaak.

  • eGFR-daling.

  • Verslechtering van het stadium van chronische nierschade.

  • Dialyse.

  • Niertransplantatie.

  • Perifeer arterieel vaatlijden.

Om het totale risico vast te stellen - vanwege deels overlappende uitkomsten - werd tevens het samengestelde klinische eindpunt van alle bovenstaande uitkomsten (met uitzondering van eGFR-daling en verslechtering van het stadium van chronische nierschade) onderzocht.

Statistiek

Dit is een gematchte cohortstudie. De analyses op de data werden uitgevoerd in SAS 9.4.

Matching

De SU-derivaatgebruikers werden één op maximaal vier gematcht met diabetesvrije controlepersonen, gebaseerd op de volgende criteria: leeftijd (± 2 jaar), geslacht, stadium van chronische nierschade en diagnose, risicogroep en huisartsenpraktijk of gemeente. Diabetesvrije controlepersonen kregen dezelfde startdatum toegewezen als hun eigen gematchte SU-derivaatgebruiker. De gematchte diabetesvrije controlepersonen moesten in leven zijn op deze datum en minimaal twaalf maanden databasehistorie hebben.

Follow-upperiode

Om het risico te onderzoeken tijdens de blootstelling aan het SU-derivaat werd de type 2-diabetespopulatie gevolgd vanaf de startdatum van het SU-derivaat tot één van de volgende, eerst voorkomende gebeurtenissen: (i) einde registratie in de database, (ii) stop SU-behandeling, (iii) start behandeling met een SGLT2-remmer of GLP-1-receptoragonist, (iv) overlijden, of (v) einde van de studieperiode (31 december 2019). Diabetesvrije controlepersonen werden gevolgd vanaf de gematchte startdatum tot één van de volgende, eerst voorkomende gebeurtenissen: (i) einde registratie in de database, (ii) overlijden, of (iii) einde van de studieperiode (31 december 2019). SU-derivaatgebruikers werden vergeleken met diabetesvrije controlepersonen totdat de follow-up van één van beide groepen ten minste voor 50% was beëindigd, om differentiële uitval te voorkomen.

Eventanalyse

De incidentie (als incidence rate) van cardiovasculaire en renale complicaties gedurende de follow-up zijn berekend als aantallen events per 1.000 patiëntjaren en vergeleken tussen de SU-derivaatgebruikers en hun gematchte diabetesvrije controlepersonen. De risico's van de SU-derivaatgebruikers vergeleken met de diabetesvrije controlepersonen werden uitgedrukt met de hazardratio (HR). Een zogenoemd competing-risk regression model werd gebruikt om de onafhankelijkheid van de uitkomstvariabelen onderling vast te kunnen stellen. Een multivariaatanalyse werd uitgevoerd om de uitkomsten in de SU-derivaatgebruikersgroep en diabetesvrije populatie te vergelijken, waarbij confounders in het multivariaatmodel werden toegelaten als ze > 5% invloed hadden op de uitkomstvariabele in het bivariaatmodel (met daarin de potentiële confounder en de groep), met een maximum van één covariaat per tien events in het multivariate regressiemodel. De hierdoor gecorrigeerde HR werd gerapporteerd als 'adjusted' HR (aHR). Om de specifieke invloed van een aantal bekende risicofactoren (LDL, UACR, eGFR, BMI en bloeddruk) te bepalen, werd de HR voor het samengestelde eindpunt gecorrigeerd voor deze variabelen separaat. Tot slot werd door middel van een interactieanalyse onderzocht of het risico voor mannen en vrouwen verschilde.

Resultaten

Van de 1.836.005 mensen met beschikbare gegevens hadden 119.170 mensen diabetes mellitus type 2. Hiervan gebruikten 33.440 patiënten een SU-derivaat, van wie 15.469 dit middel reeds gebruikten aan het begin van de onderzoeksperiode (1 januari 2013). Van de overgebleven nieuwe SU-derivaatgebruikers tussen 1 januari 2013 en 30 september 2019 voldeden 6.148 aan de definitie MRF en 3.219 aan de definitie non-RF. Deze groepen werden gematcht met respectievelijk 21.713 en 12.824 diabetesvrije mensen (figuur 1).

Figuur 1.
figure 1

Stroomschema van patiëntenselectie.

Full size image

In tabel 1 zijn de baseline karakteristieken weergegeven van de MRF en non-RF studiepopulaties, voor zowel de SU-derivaatgebruikers als hun gematchte diabetesvrije controlepersonen. Zoals verwacht ontbrak een aanzienlijk deel van de beschikbare gegevens van een aantal klinische en laboratoriumvariabelen van met name de laag-risico diabetesvrije populatie; bij deze groep worden deze variabelen niet per definitie gemeten in de huisartspraktijk.

Tabel 1. Baseline karakteristieken van de studiepopulaties na matching.
Full size table

In de meeste gevallen (59-68%) werd het SU-derivaat toegevoegd aan een reeds bestaande behandeling met metformine, conform de geldende richtlijn. De duur van de follow-up van de SU-derivaatgroepen was korter (mediaan 0,6-0,8 jaar) dan die van de diabetesvrije populaties (mediaan 3,6 jaar). Dit werd hoofdzakelijk veroorzaakt door het stoppen van het SU-derivaat als reden voor einde van de follow-up in de SU-derivaatgroepen.

In de MRF-groep werd door 84% van de SU-derivaatgebruikers ook enige vorm van medicamenteus cardiovasculair risicomanagement gebruikt, terwijl dit bij de diabetesvrije controlepersonen 51% was. Ook in de non-RF-groep gold dat SU-derivaatgebruikers vaker medicamenteus cardiovasculair risicomanagement kregen dan de diabetesvrije controlepersonen (tabel 2).

Tabel 2. Medicamenteus cardiovasculair risicomanagement op baseline van de studiepopulaties na matching.
Full size table

In zowel de MRF-groep als de non-RF-groep kwamen de verschillende onderzochte cardiorenale uitkomsten vaker voor bij de SU-derivaatgebruikers dan bij de diabetesvrije controlepersonen, ook wanneer deze werden gecorrigeerd in een multivariaat competing hazards regressiemodel (tabel 3 en 4). De afzonderlijke invloed van LDL, UACR, eGFR, BMI en bloeddruk op de aHR was beperkt (< 8%). De interactie met geslacht was niet significant (p = 0,66).

Tabel 3. Cardiorenale uitkomsten gedurende follow-up van de MRF-studiepopulatie.
Full size table
Tabel 4. Cardiorenale uitkomsten gedurende follow-up van de non-RF-studiepopulatie.
Full size table

Discussie

Dit onderzoek beschrijft het optreden van cardiovasculaire en renale complicaties bij mensen met diabetes mellitus type 2 in Nederland die een behandeling startten met een SU-derivaat volgens de toentertijd geldende richtlijn voor de behandeling van diabetes mellitus type 2, vergeleken met een gematchte diabetesvrije populatie. Dit is een herkenbare groep patiënten voor behandelaars in zowel de eerste als tweede lijn.

In dit onderzoek is onderscheid gemaakt tussen mensen met diabetes mellitus type 2 en additionele risicofactoren (MRF-groep: aanwezigheid van orgaanschade en/of belangrijke cardiovasculaire risicofactoren zoals beschreven in de NHG CVRM Standaard3) en mensen met diabetes mellitus type 2 zonder aanvullende cardiovasculaire risicofactoren (non-RF-groep). Mensen met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten werden in dit onderzoek buiten beschouwing gelaten, omdat de behandelrichtlijn voor deze populatie recent is aangepast.6

In dit onderzoek is gebleken dat de MRF-groep een absoluut risico had voor het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire en renale complicaties van 13 per 1.000 patiëntjaren, wat wordt beschouwd als een intermediair risico.3 Bovendien was dit risico significant en relevant hoger vergeleken met gematchte mensen zonder diabetes met een aHR van 3,6. Voor de non-RF-groep was de incidentie lager (7,9 per 1.000 patiëntjaren), met ook een significant verhoogde aHR van 5,9. Voor beide groepen waren ook de risico's van vrijwel alle afzonderlijke cardiorenale uitkomsten verhoogd. Bovendien waren deze van een vergelijkbare orde van grootte als de risico's die recent gerapporteerd zijn voor het SU-derivaat glimepiride in de GRADE-studie in een deels vergelijkbare populatie van mensen met diabetes mellitus type 2.14 Dat de risico's verhoogd zouden zijn was daarom weliswaar verwacht, maar de hoogte van de risico's in de Nederlandse populatie was onbekend, zowel in absolute als relatieve zin.

Hoewel het optreden van vrijwel alle cardiovasculaire en renale complicaties bij de SU-derivaatgebruikers hoger was dan bij de diabetesvrije controles (tabel 3 en 4) moeten de resultaten zorgvuldig worden geïnterpreteerd. Hoewel gebruik werd gemaakt van een grote en representatieve steekproef uit de Nederlandse eerste lijn, met aanvullende gegevens in de tweede lijn12, konden de gegevens niet bij de bron worden geverifieerd op juistheid en volledigheid. Bovendien ontbrak voor een aantal parameters een deel van de gegevens (zoals klinische als laboratoriumgegevens op baseline), met name voor mensen die tot de groepen behoorden met een lager risico. Het ontbreken van deze gegevens is op zich geen verrassing, aangezien er geen aanleiding is geweest om deze gegevens in de praktijk te onderzoeken bij deze mensen. Omgekeerd betekent het wellicht ook dat de gevonden gegevens van variabelen met veel ontbrekende data niet altijd geheel representatief zijn. Echter, gegevens om de populatie in te delen in risicogroepen en uitkomstparameters zullen vanwege hun aard waarschijnlijk wel vollediger geregistreerd zijn in de databases.

De vergelijking tussen complicaties bij de SU-derivaatgebruikers en de diabetesvrije populatie werd zorgvuldig onderzocht door matching en correctie in multivariaatanalyses voor bekende risicofactoren. Het is echter niet geheel uit te sluiten dat het gevonden verhoogde risico veroorzaakt werd door een niet-onderzochte factor. Daarnaast is het van belang niet alleen de verhouding van de risico's (aHR) te interpreteren, maar ook de onderliggende absolute risico's (incidentie).

Opvallend was dat de mediane follow-upduur in de SU-derivaatgroep 0,6-0,8 jaar was, wat voornamelijk verklaard werd doordat de behandeling met het SU-derivaat gestopt werd. Door de risico's uit te drukken in incidentie per 1.000 patiëntjaren werd het verschil in follow-upduur echter gecorrigeerd. Medicamenteus cardiovasculair risicomanagement werd vaker ingezet bij de SU-derivaatgebruikers dan bij de mensen zonder diabetes. De reden voor dit verschil kon niet worden onderzocht, maar maakt de betrouwbaarheid van het desondanks gevonden gegeven dat het cardiorenale risico verhoogd was mogelijk wel groter. In dit licht is het belangrijk om op te merken dat het behalen van streefwaarden van bekende risicofactoren een verlaagd risico oplevert.15

In dit onderzoek hadden de SU-derivaatgebruikers door de studieopzet per definitie één risicofactor meer (namelijk diabetes mellitus type 2) dan hun gematchte diabetesvrije controlepersonen. Dat betekent voor de interpretatie van het gevonden hogere risico dat hierin waarschijnlijk het additionele risico te zien is dat diabetes mellitus type 2 met zich meebrengt. Hieruit kan geconcludeerd worden dat dit additionele risico niet verlaagd kon worden met conventionele behandeling tot het niveau van mensen zonder diabetes in deze populaties.

Het doel van de behandeling van mensen met diabetes mellitus type 2 is op korte termijn het behandelen van de hyperglykemie en op lange termijn het voorkomen van micro- en macrovasculaire (cardiorenale) complicaties, met als uiteindelijk doel een betere kwaliteit van leven en een langer leven. Ons onderzoek laat echter zien dat - ondanks conventionele behandeling met SU-derivaten en CVRM-management - mensen met diabetes mellitus type 2 en aanvullende cardiovasculaire risicofactoren een 3,6 maal hoger risico hebben op cardiorenale complicaties vergeleken met mensen zonder diabetes mellitus type 2. Omdat het risico in deze herkenbare groep niet laag is maar intermediair, zouden (nieuwe) richtlijnen hier apart aandacht aan moeten besteden.

Deze studie is gefinancierd door AstraZeneca BV, Nederland

Referenties

  1. 1

    Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2018;137:e67-e492.

  2. 2

    Birkeland KI, Bodegard J, Eriksson JW, Norhammar A, Haller H, et al. Heart failure and chronic kidney disease manifestation and mortality risk associations in type 2 diabetes: A large multinational cohort study. Diabetes Obes Metab. 2020;22:1607-18.

  3. 3

    NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. (M84). Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2019.

  4. 4

    Euro Health Consumer Index: https://healthpowerhouse.com/media/EHCI-2018/EHCI-2018-report.pdf,

  5. 5

    Heintjes EM, Houben E, Beekman-Hendriks WL, Lighaam E, Cremers SM, et al. Trends in mortality, cardiovascular complications, and risk factors in type 2 diabetes. Neth J Med. 2019;77:317-29.

  6. 6

    Medicamenteuze behandeling zeerhoogrisico patiënten DM2. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) & Nederlandse Internisten Vereniging (NIV); 2021.

  7. 7

    NHG-standaard Diabetes mellitus type 2. (M01). Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2021.

  8. 8

    Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-53.

  9. 9

    Group AC, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

  10. 10

    Shi Q, Nong K, Vandvik PO, Guyatt GH, Schnell O, et al. Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2023;381:e074068.

  11. 11

    Kuiper JG, Bakker M, Penning-van Beest FJA, Herings RMC. Existing Data Sources for Clinical Epidemiology: The PHARMO Database Network. Clin Epidemiol. 2020;12:415-22.

  12. 12

    Overbeek JA, Swart KMA, Houben E, Penning-van Beest FJA, Herings RMC. Completeness and Representativeness of the PHARMO General Practitioner (GP) Data: A Comparison with National Statistics. Clin Epidemiol. 2023;15:1-11.

  13. 13

    NHG-standaard Chronische Nierschade. (M109). Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2018.

  14. 14

    Group GSR, Nathan DM, Lachin JM, Bebu I, Burch HB, et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes - Microvascular and Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med. 2022;387:1075-88.

  15. 15

    Rawshani A, Rawshani A, Franzen S, Sattar N, Eliasson B, et al. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018;379:633-44.