Transkatheterverfahren zur Behandlung der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz. Wie sind die Ergebnisse in klinischen Studien?

Zusammenfassung

Hintergrund

Die perkutanen Verfahren (z. B. Pascal, MitraClip und Tendyne) werden zur Behandlung der symptomatischen primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz („MI“) verschiedener Schweregrade gemäß der europäischen Leitlinie angewendet. Die chirurgischen Verfahren haben unter definierten Bedingungen einen höheren Empfehlungsgrad. Die vorliegende Arbeit analysiert die Vor- und Nachteile der perkutanen Verfahren, die Ergebnisse aus klinischen Studien und gibt einen Ausblick auf die Bedeutung von neueren Verfahren wie den Transkathetermitralklappenersatz (TMVR).

Methoden

Die Effektivität und Sicherheit (z. B. MI-Reduktion, Komplikationsraten) der Verfahren im Vergleich zu Behandlungsalternativen in klinischen Studien werden anhand einer Literaturanalyse (2003–2022) und der BfArM-Datenbank bewertet.

Ergebnisse

Die Behandlung mit MitraClip hat sich in den letzten Jahren auch in klinischen Studien (z. B. MI-Reduktion ≤ 1+) bewährt. Inzwischen wird das Produkt zur Therapie der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz verwendet. Im Vergleich zeigt die Analyse einer Studie aus der BfArM-Datenbank zur direkten Anuloplastie (2-Jahres-Follow-up, Anwendung bei Hochrisiko-OP-Patienten, sekundäre MR ≥ 3+) die spezifischen Vorteile (insgesamt deutliche Besserung der NYHA-Klassen und MI-Grade) und Risiken (z. B. Ankerablösungen mit z. T. ineffektiver MI-Reduktion bei 8,3 % der implantierten Patienten).

Diskussion

In den letzten Jahren hat eine rasante Entwicklung bei den perkutanen Verfahren zur Therapie der Mitralklappeninsuffizienz stattgefunden. Sie haben Vorteile, bergen aber auch produktspezifische Risiken (z. B. bei TMVR die LVOT-Obstruktion). Bei MitraClip wird die erweiterte Indikation (intermediäres Operationsrisiko) derzeit in einer klinischen Studie (REPAIR MR) untersucht. Das BfArM begrüßt die Ausweitung entsprechender Evidenz und wird die weitere Entwicklung im Hinblick auf die Verfügbarkeit sicherer und leistungsfähiger Medizinprodukte für Patientinnen und Patienten im Blick behalten.

Abstract

Background

Percutaneous procedures (e.g. Pascal, MitraClip and Tendyne) are used to treat symptomatic primary and secondary mitral regurgitation (MR) in various degrees of severity according to the European guidelines. The surgical procedures have a higher degree of recommendation under defined conditions. The presented work analyzes the advantages and disadvantages of percutaneous procedures, the results in clinical trials and gives an outlook on the importance of newer procedures, such as transcatheter mitral valve replacement (TMVR).

Methods

The effectiveness and safety (e.g. MR reduction, complication rates) of the procedures compared with treatment alternatives in clinical trials are assessed using a literature review (2003–2022) and the BfArM database.

Results

In recent years, treatment with MitraClip has also been proven in clinical trials (e.g. MR reduction ≤ 1+). It is now used for the treatment of primary and secondary MR. In comparison, the analysis of a study from the BfArM database on direct annuloplasty (2-year follow-up, use in high-risk surgery patients, secondary MR ≥ 3+) shows the specific advantages (overall distinct improvement of NYHA classes and MR grades) and risks (e.g. anchor detachment with partly ineffective MR reduction in 8.3% of implanted patients).

Discussion

There has been a rapid development in transcatheter procedures for the treatment of mitral regurgitation in the last years. They have advantages but also carry product-specific risks (e.g. for TMVR the LVOT obstruction). For MitraClip, the extended indication (intermediate surgical risk) is currently being investigated in a clinical trial (REPAIR MR). The BfArM welcomes the expansion of corresponding evidence and will keep an eye on further developments with respect to the availability of safe and efficient medical devices for patients.

Die Mitralklappeninsuffizienz ist nach der Aortenklappenstenose der zweithäufigste erworbene Herzklappenfehler [34, 35]. Bei der Ätiologie wird zwischen einer primären (auch degenerativen oder organischen), sekundären (auch funktionellen) Mitralklappeninsuffizienz und Mischformen unterschieden [67]. Ursächlich sind bei der degenerativen Form Veränderungen des Klappenapparats (wie Anulus, Chordae tendineae), z. B. Mitralklappenprolaps (meist angeboren) als häufigste Ursache der chronischen, primären Mitralklappeninsuffizienz in Ländern mit hohem Einkommen [49]. Zu den weiteren Ursachen gehören „flail leaflet“ mit flottierenden Sehnenfäden nach Chordaeruptur, rheumatische, entzündliche (z. B. Endokarditis) und traumatische Ursachen oder angeborene Fehlbildungen. Bei der funktionellen Form sind es Veränderungen der Umgebung der Mitralklappe, insbesondere des linken Ventrikels z. B. chronisch koronar ischämisch oder bei akutem Myokardinfarkt, im Verlauf einer dilatativen, ischämischen oder hypertrophen Kardiomyopathie [67]. Die Einteilung der Mitralklappeninsuffizienz kann neben der Einteilung in „primär“ und „sekundär“ auch durch das chirurgische Schema der Carpentier-Klassifikation erfolgen, die sie nach der Mobilität der Klappensegel in verschiedene Typen kategorisiert [14]. Die Klassifikation und weitere, echokardiographische Informationen dienen dem Chirurgen zur geeigneten Therapiewahl (z. B. Repair vs. Klappenersatz).

Bei Typ I (nach Carpentier) besteht eine Klappendysfunktion mit mangelnder Koaptation bei normaler Bewegung der Klappensegel. Er umfasst Pathologien wie die Anulusdilatation, Vegetationen, Spalten durch Risse oder Perforation. Die Mitralklappensegel weisen bei Typ II eine erhöhte Beweglichkeit über die Ebene des Mitralanulus während der Systole auf, die Ursachen sind z. B. Prolaps und Chordaeruptur („flail leaflet“)/-elongation oder Papillarmuskelruptur/-elongation. Die Folgen eines schlagenden Mitralklappensegels („flail leaflet“) können sowohl eine akute als auch eine chronische Mitralklappeninsuffizienz sein [15].

Der Typ IIIa beschreibt systolische oder diastolische Einschränkungen der Beweglichkeit der Mitralklappensegel z. B. bei rheumatisch verdickten Klappensegeln [15]. Typ IIIb liegt vor bei einer nur in der Systole verminderten Beweglichkeit der Mitralklappensegel mit konsekutiver Mitralklappeninsuffizienz und umfasst LV-Wandbewegungsstörungen, z. B. bei LV-Aneurysma, oder die LV-Dilatation, die zu einer Anulusdilatation und „Tethering“ (Anbinden) der Mitralklappensegel mit eingeschränkter Klappensegelbeweglichkeit führen kann [47].

Die Therapieentscheidung (z. B. chirurgischer Mitralklappenrepair, Transkatheter-Edge-to-Edge-Repair, Klappenersatz) für die Mitralklappeninsuffizienz sollte leitliniengerecht erfolgen [63].

Der Anteil der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz in einem großen Patientengut ist interessant, da es unterschiedliche Behandlungsempfehlungen gibt. Der „Valvular Heart Disease II Survey“ wurde von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (engl. European Society of Cardiology [ESC]) durchgeführt, um das Management von Patienten mit schwerer nativer Herzklappenerkrankung oder vorangegangener valvulärer Intervention zu analysieren und es mit den klinischen Leitlinien zu vergleichen [35]. In der Studie (Jahr 2017, n = 222 Zentren in 28 Ländern, n = 7247 Patienten mit diversen Klappenerkrankungen über 3 Monate rekrutiert) hatten in der Gruppe der Patienten (n = 5129) mit schwerer, nativer Herzklappenerkrankung 21,3 % eine Mitralklappeninsuffizienz („MI“), davon 67 % eine primäre und 33 % eine sekundäre Mitralklappeninsuffizienz, bei 16,7 % der Patienten mit Mitralklappeninsuffizienz wurden Transkathetereingriffe durchgeführt [35].

Am „Euro Heart Survey“ der ESC waren 92 klinische Zentren in 25 Ländern (J. 2001, n = 5001 Patienten) über 3 Monate beteiligt [34]. Im Vergleich war die Mitralklappeninsuffizienz (n = 877, bei nativen Mitralklappenerkrankungen) auch überwiegend degenerativ (61,3 %) bedingt, neben einer rheumatischen (14,2 %), ischämischen (7,3 %), kongenitalen (4,8 %), inflammatorischen Genese (0,8 %) und Endokarditis (3,5 %). Die Mitralklappenstenose war überwiegend (85,4 %) rheumatisch bedingt [34].

In aktuellen Registern mit MitraClip (Abbott Structural Heart, Santa Clara, CA, USA) sind die Anteile von Patienten mit sekundärer Mitralklappeninsuffizienz verschieden, Beispiele sind 64,9 % im GIOTTO-Register (n = 1189 Patienten, 02/2016–12/2018) und 18,3 % (bei n = 12.334 Patienten mit MitraClip-Prozedur, 11/2013–09/2017) im STS/ACC TVT-Register [9, 17].

In den jüngsten Positionspapieren der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (J. 2018 und 2020) zur interventionellen Therapie von AV-Klappenerkrankungen werden die zugrunde liegenden Erkrankungen und Therapien der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz näher beschrieben [7, 8]. In Europa und den USA sind ca. 8–10 % der Menschen über 75 Jahre betroffen [47, 65]. Die Behandlung dieser Erkrankungen, bei denen Symptome wie Dyspnoe bei begleitender Herzinsuffizienz (zunächst Linksherzinsuffizienz, später auch mögliche Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz), Herzrhythmusstörungen und verminderte körperliche Belastbarkeit auftreten, sollte leitliniengerecht erfolgen. Die Edge-to-Edge Reparatur (MitraClip oder Pascal [Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA]) basiert auf der chirurgischen Alfieri-Technik. Die Mitralklappensegel werden durch die Befestigung des Clips miteinander verbunden. Dadurch entsteht eine doppelte Mitralklappenöffnung („double orifice“), und die Klappeninsuffizienz wird deutlich reduziert [52].

Das Ziel dieser Arbeit ist, eine Übersicht über die Transkatheterverfahren zur Behandlung der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz und den aktuellen Stand dieser Verfahren in klinischen Studien zu geben.

Dabei werden verschiedene Fragen adressiert, z. B. welche Indikationen die Verfahren gemäß der Gebrauchsanweisung der Produkte haben, welche Informationen die Studienanalyse in den klinischen Studien bei den einzelnen Verfahren erbracht hat und welchen Nutzen (z. B. Verbesserung der Mitralklappeninsuffizienz und der NYHA-Klassen) bzw. produktspezifische Risiken (z. B. „left ventricular outflow track obstruction“ [LVOTO] bei den TMVR-Systemen) die Produkte aufweisen. Einige Studien wurden durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigt (Tab. 1). Es wird über die Auswertung der Ergebnisse von laufenden und abgeschlossenen klinischen Studien gemäß einer Literaturrecherche im Vergleich mit in der BfArM-Datenbank enthaltenen Daten einer exemplarischen Studie mit einem Transkatheterverfahren (direkte Anuloplastie) zur Behandlung der Mitralklappeninsuffizienz berichtet.

Tab. 1 Klinische Studien und Register mit weiteren Transkathetermitralklappenrepair- oder -ersatzsystemen

Die Datenlage ist in Bezug auf die antithrombotische Therapie bei vielen Transkathetermitralklappenverfahren gering, denn einige Produkte haben entweder noch keine CE-Kennzeichnung oder wurden noch nicht in einer größeren Patientenpopulation eingesetzt. In der europäischen Leitlinie für das „Management von Herzklappenerkrankungen“ (Jahr 2021) gibt es einen entsprechenden Hinweis (S. 44, Abs. 1) in Bezug auf die geringe Datenlage zu antithrombotischen Therapien bei dem Mitral- und Trikuspidalklappenersatz. Bei Bioprothesen wird nach diesen Eingriffen bei Vorliegen weiterer Indikationen für eine antithrombotische Therapie (z. B. Vorhofflimmern) eine langfristige orale Antikoagulation empfohlen (Kl. I) und, wenn keine weiteren Indikationen bestehen, eine orale Antikoagulation nur über 3 Monate (Kl. IIa, z. B. mit Vitamin-K-Antagonisten) [63]. Die Gebrauchsanweisungen der Produkte sind zu beachten. Die Autoren Hochholzer et al. (2021) geben einen guten Überblick über antithrombotische Therapien bei den Transkatheterverfahren [32].

Die Empfehlungen für das Vorgehen bei der primären Mitralklappeninsuffizienz gemäß der europäischen ESC/EACTS-Leitlinie für das „Management von Herzklappenerkrankungen“ (Jahr 2021, S. 568–569, 588–590) beinhalten auch Empfehlungen für das Management der schweren chronischen primären Mitralklappeninsuffizienz (S. 591, Entscheidungsdiagramm) [63]. Bei der Therapiewahl sind Patientenfaktoren wie die LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) und LV-Volumina, symptomatische bzw. nichtsymptomatische Mitralklappeninsuffizienz, neu einsetzendes Vorhofflimmern, die Beurteilung des operativen Risikos durch das Herzteam, voraussichtliches Outcome, die Dilatation des linken Vorhofs und Höhe des systolischen Pulmonalarteriendrucks zu berücksichtigen [63]. Abhängig von der Konstellation der Patientenfaktoren werden entsprechende Therapien, wie z. B. die CRT („cardiac resynchronization therapy“), die Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems, die perkutane Edge-to-Edge-Therapie bzw. eine Herztransplantation, Palliativversorgung oder der chirurgische Mitralklappeneingriff (wenn möglich Repair) empfohlen [63].

Die Indikationen für Interventionen bei der schweren primären Mitralklappeninsuffizienz sind, neben den Indikationen für eine medikamentöse Therapie (S. 590) und aufmerksames Abwarten (S. 591), unter Punkt 6.1.2 (Tab., S. 589–590) in der Leitlinie enthalten [63]. Es gibt Empfehlungen für eine chirurgische Therapie, z. B. eine Klasse-I-Level-B-Empfehlung für den Mitralklappenrepair als bevorzugte Technik bei wahrscheinlich dauerhaften Ergebnissen gemäß einer Bewertung durch das Herzteam. Der chirurgische Mitralklappenrepair sollte bei asymptomatischen Patienten mit niedrigem Operationsrisiko und einer LVEF > 60 %, LVESD < 40 mm und signifikanter LA-Dilatation (Volumenindex ≥ 60 ml/m² oder Durchmesser ≥ 55 mm) erwogen werden (Klasse-IIa-Level-B), wenn er in einem Herzklappenzentrum durchgeführt wird, eine dauerhafte Reparatur wahrscheinlich ist und der Patient gemäß den Kriterien des Entscheidungsdiagramms (S. 591) dafür geeignet ist. Zu den weiteren Optionen gehören perkutane Mitralklappeninterventionen mit transseptalem oder transapikalem Zugang [63].

Der Transkathetermitralklappenersatz ist eine Alternative bei Patienten mit schwerer primärer Mitralklappeninsuffizienz und Kontraindikationen für eine Operation oder hohem Operationsrisiko [63]. Das Tendyne TMVR-System (engl. „transcatheter mitral valve replacement“) von Abbott Structural Heart, CA, USA, hat seit 01/2020 eine CE-Kennzeichnung und ist derzeit das einzige in Europa vermarktete TMVR-System zur Therapie von Hochrisiko-OP-Patienten mit primärer oder sekundärer Mitralklappeninsuffizienz. Die Klappe ist durch eine Schnur und ein Ankersystem am Herzapex befestigt, um Klappenembolien zu vermeiden und das Risiko einer LVOTO („left ventricular outflow tract obstruction“) zu reduzieren [21]. Bei diesem Design sind die Besonderheiten bei der Implantation von Mitralklappen (im Vergleich mit der Aortenklappe dünne Landungszone etc.) berücksichtigt [21].

Eine weitere kathetergestützte Mitralklappenintervention ist das perkutane Edge-to-Edge-Verfahren (z. B. MitraClip), das bei symptomatischen Patienten, welche die echokardiographischen Kriterien erfüllen und als inoperabel oder mit hohem Operationsrisiko durch das Herzteam eingestuft sind, erwogen werden kann (Klasse-IIb-B-Empfehlung) [63]. Eine ausführliche Therapie des Herzversagens durch kardiale Resynchronisation (CRT), linksventrikuläre Unterstützungssysteme oder eine Herztransplantation kann bei inoperablen Patienten und Patienten mit hohem Operationsrisiko (Herzteam-Entscheidung) bei schwerer chronischer primärer symptomatischer Mitralklappeninsuffizienz erwogen werden [63]. Die Autoren Vahanian et al. weisen darauf hin, dass die Erfahrungen mit anderen Transkatheterverfahren (z. B. Anuloplastie, Klappenersatz oder transapikalen Chordaeimplantationen) noch begrenzt sind. Bei der medikamentösen Therapie der primären Mitralklappeninsuffizienz sind die Empfehlungen zu den Arzneimitteln auch davon abhängig, ob es sich um einen akuten oder chronischen Verlauf handelt (S. 590). Bei asymptomatischen Patienten kann die Entwicklung der Erkrankung unter bestimmten Bedingungen auch nur beobachtet werden (Follow-up) [63].

In der europäischen Leitlinie für das „Management von Herzklappenerkrankungen“ sind die Indikationen für Interventionen (Tab. S. 592, und Abb. 6, S. 593) bei der schweren chronischen sekundären Mitralklappeninsuffizienz und für eine medikamentöse Therapie auf S. 590–593 enthalten [63]. Dabei wird die Rolle des Herzteams für die Behandlungsentscheidung (Transkatheter-, chirurgisches oder elektrophysiologisches Verfahren) dargelegt. Der chirurgische Klappeneingriff hat in diesem Patientengut den höchsten Empfehlungsgrad (Klasse-I-Level-B), wenn Patienten sich auch einer CABG („coronary artery bypass grafting“) oder einem anderen kardiochirurgischen Eingriff unterziehen bzw. trotz optimaler, leitliniengerechter medikamentöser Therapie (inklusive CRT, wenn indiziert) symptomatisch sind und eine Entscheidung für einen Klappeneingriff/Intervention durch das Herzteam besteht. Ein Transkatheter-Edge-to-Edge-Repair-Verfahren (engl. „transcatheter edge-to-edge repair“ [TEER]) kann bei verschiedenen Konstellationen in Betracht kommen: Bei symptomatischen Patienten mit gleichzeitiger KHK oder anderen behandlungsbedürftigen Herzkrankheiten, die nach Herzteam-Entscheidung nicht geeignet für eine Operation sind, sollte eine PCI (und/oder TAVI), möglicherweise gefolgt von einem TEER (bei fortbestehender, schwerer sekundärer Mitralklappeninsuffizienz), erwogen werden (Klasse-IIa-Level-C).

Es gibt weitere Indikationen für Patienten ohne begleitende KHK oder andere behandlungsbedürftige Herzkrankheiten: Eine Klappenoperation kann bei symptomatischen Patienten, die laut Herzteam für einen chirurgischen Eingriff geeignet sind, in Betracht gezogen werden (Klasse-IIb-C-Empfehlung). In Bezug auf das TEER-Verfahren bei Patienten ohne begleitende KHK oder andere behandlungsbedürftige Herzkrankheiten, die nicht für eine Operation geeignet sind, sollten die Studienresultate der MitraClip-Studien COAPT und MITRA-FR bei der Patientenauswahl berücksichtigt werden [63].

Die Studienlage hat gezeigt, dass bei Patienten mit Bedingungen (echokardiographische und klinische Kriterien) ähnlich wie in der COAPT-Studie sich die Prognose nach MitraClip-Implantation verbessert [4]. Bei symptomatischen Hochrisikopatienten ohne begleitende KHK oder andere behandlungsbedürftige Herzkrankheiten, die nicht für eine Operation infrage kommen und nicht die COAPT-Kriterien erfüllen, kann das Herzteam in ausgewählten Fällen ein TEER-Verfahren oder ein anderes Transkatheterverfahren in Betracht ziehen, ggf. nach sorgfältiger Prüfung einer Behandlung mit einem linksventrikulären Unterstützungssystem oder durch Herztransplantation (Klasse-IIb-Level-C) [63].

In Fällen eines links- bzw. rechtsventrikulären Herzversagens im Endstadium bei persistierender schwerer, symptomatischer sekundärer Mitralklappeninsuffizienz trotz optimaler medizinischer Behandlung (inklusive CRT, wenn indiziert) und in denen der Patient nicht für einen Klappeneingriff geeignet und keine Revaskularisation erforderlich ist oder keine andere klappenbedürftige Herzerkrankung vorliegt (z. B. Patient hat keine KHK oder nach PCI/TAVI), sollte unter Einbeziehung des Herzteams eine palliative Mitralklappeninsuffizienzbehandlung mit einem linksventrikulären Unterstützungssystem oder durch eine Herztransplantation unter sorgfältiger Berücksichtigung von individuellen Patientencharakteristika erwogen werden [63].

In der amerikanischen ACC/AHA-Leitlinie für das „Management von Patienten mit Herzklappenerkrankung“ (Jahr 2020) sind die Ursachen der Mitralklappeninsuffizienz (akut und chronisch), Laboruntersuchungen und bildgebende Diagnostik (z. B. TEE, Serum-Biomarker), die Schweregradeinteilung und Indikationen für Transkatheterverfahren bzw. eine Operation im Vergleich mit einer medikamentösen Therapie und in Abhängigkeit von den Bedingungen der primären oder sekundären Mitralklappeninsuffizienz ausführlich dargestellt [49].

Unter Punkt 7.2.4 (S. e83) werden die empfohlenen Interventionen bei der schweren chronischen, primären Mitralklappeninsuffizienz beschrieben, z. B. gibt es eine Klasse-1-B-NR-Empfehlung für die chirurgische Behandlung bei symptomatischen Patienten im Stadium D unabhängig von der systolischen linksventrikulären Funktion [48, 49, 61]. Der chirurgische Mitralklappenrepair erhält eine Klasse-2a-B-NR-Empfehlung bei asymptomatischen Patienten (Stadium C1) mit erhaltener LV-Funktion (LVEF ≥ 60 %, LVESD < 40 mm und weiteren Bedingungen) [49]. Es wird darauf hingewiesen, dass eine Bevorzugung des chirurgischen Mitralklappenrepairs gegenüber dem Klappenersatz (wenn möglich) empfohlen wird. Der Transkatheter-Edge-to-Edge-Mitralklappenrepair ist bei symptomatischen Patienten (NYHA Kl. III bis IV) mit schwerer primärer Mitralklappeninsuffizienz und hohem oder untragbarem Operationsrisiko, die hierfür eine günstige Anatomie der Mitralklappe und eine Lebenserwartung von mindestens 1 Jahr haben, sinnvoll [49].

In Tab. 18 (S. e87) sind die verschiedenen Stadien der sekundären Mitralklappeninsuffizienz (inklusive einiger hämodynamischen Kriterien zur Bewertung des Schweregrads wie Größe der V. contracta und des Regurgitationsjets, Regurgitationsvolumina bzw. -fraktionen und ERO-Flächenwerte, „effective regurgitant orifice“ [ERO]) aufgeführt und in Tab. (S. e89) die Interventionen. Da die sekundäre Mitralklappeninsuffizienz eine Komponente einer multifaktoriellen Erkrankung ist, wird die klinische Ausprägung und Therapie auch mit weiteren relevanten Faktoren z. B. einer schweren systolischen LV-Dysfunktion, KHK, idiopathischen Myokarderkrankung aber auch anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht [49]. Über 50 % der Patienten mit hochgradiger, symptomatischer Mitralklappeninsuffizienz werden z. B. wegen relevanter Begleiterkrankungen, ausgeprägter linksventrikulärer Dysfunktion und höheren Alters nicht operiert. Die kathetergestützten Verfahren (Mitralklappenrepair) stellen dann eine Behandlungsoption dar [10].

Die Indikationen für ein MitraClip-Verfahren bei der symptomatischen primären und sekundären moderaten bis schweren oder schweren Mitralklappeninsuffizienz gemäß den Angaben der Firma Abbott Structural Heart, Santa Clara, CA, USA, und der Leitlinien sind in Tab. 2 enthalten. Die Autoren Boekstegers et al. nennen weitere Faktoren für die Indikationsstellung [10]. Bei der MitraClip-Behandlung, ein interventionelles Verfahren mit hohen Implantationszahlen weltweit, wird ein Kathetersystem überwiegend in Intubationsnarkose nach Punktion der Leistenvene in den rechten Vorhof und transseptal unter TEE-Kontrolle zur Mitralklappe in den linken Vorhof vorgeschoben. Als bildgebende Techniken werden die Fluoroskopie und Echokardiographie laut Gebrauchsanweisung verwendet. Der Clip (bei Bedarf können es auch 2 oder 3 Clips sein) wird an beiden Segeln befestigt, sodass eine Annäherung der Klappensegel erfolgt und eine „doppelte Klappenöffnung“ entsteht.

Tab. 2 Mitralklappenrepair- oder -ersatzsysteme mit CE-Kennzeichnung zur Transkatheteranwendung.

Das MitraClip-Verfahren kann sowohl eine Beeinflussung der Klappenmorphologie als auch der Mitralringkonfiguration bewirken [10]. Bei einer Betrachtung der aktuell marktgängigen Medizinprodukte für den Mitralklappenrepair oder -ersatz zur Transkatheteranwendung wird deutlich, dass MitraClip (CE 2008) zu den Systemen mit der längsten Erfahrung in klinischer Anwendung und der größten Studienzahl gehört (Tab. 2 und 3).

Tab. 3 Klinische Mitralklappenrepairstudien und Register mit MitraClip

Bislang wurden über 100.000 Patienten weltweit und über 30.000 Patienten (Stand 02/2022) in klinischen Studien und Registern mit MitraClip behandelt [2]. Die „Next Generation“-Produkte MitraClip NTR/XTR mit CE-Kennzeichnung 2018 sind seit 03/2019 in den USA mit der erweiterten Indikation sekundäre MI zugelassen [2]. Zuletzt wurde MitraClip G4 in 09/2020 mit CE-Kennzeichnung von Abbott Structural Heart, Santa Clara, CA, USA, lanciert und bietet mit 4 Clip-Größen (G4 NT, G4 XT, G4 NTW, G4 XTW), längeren Clip-Armen, bei Bedarf unabhängig steuerbaren Greifarmen (ein oder beide Mitralklappensegel können gegriffen werden) und einem Katheter, der eine kontinuierliche Echtzeitüberwachung des linken Vorhofdrucks während der Implantation ermöglicht, dem Arzt mehr Behandlungsoptionen.

Im Vergleich gibt es mit dem ähnlichen Pascal-System (CE 02/2019, Tab. 1 und 2) von Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA, weniger klinische Studien. Das Pascal-System hat breite Paddel („paddles“) für eine optimale Segelkoaptation und einen zentralen Abstandhalter („spacer“) zur Jetblockade und Minimierung der Regurgitation [25]. Es dient zur perkutanen Rekonstruktion von insuffizienten Mitral- und Trikuspidalklappen.

Das Cardioband-Mitralklappenrekonstruktionssystem (CE in 2015; Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA) wird zur interventionellen direkten Anuloplastie am schlagenden Herzen angewandt. Es besteht aus einem Implantat, Platzierungskathetern, Ankern und einem Werkzeug zur Größenanpassung des implantierten inkompletten Anuloplastierings durch „Cinching“. Die Prozedur ist komplex, daher ist neben der Echokardiographie (TTE/TEE) zur Bestimmung des Schweregrads der Mitralklappeninsuffizienz auch das Cardio-CT zur Überprüfung der Machbarkeit des Verfahrens (Bestimmung der Ankerzonen etc.) notwendig. Während des Eingriffs werden die 3D-Echokardiographie, TEE und Fluoroskopie eingesetzt. Das Cardioband wird bei Patienten mit schwerer, sekundärer Mitralklappeninsuffizienz und ausgeprägter Herzinsuffizienz verwendet. Es wird entlang des posterioren Anulus der Mitralklappe fixiert und auf die gewünschte Größe angepasst. Als potenzielle Risiken des Produkts sind z. B. Verletzungen der Koronararterien zu nennen. Von Klinikern wird darauf hingewiesen, dass Gefäßverletzungen- und Berührungen des R. circumflexus der linken Koronararterie während des Eingriffs zu vermeiden sind und der Eingriff eine große Herausforderung für die Anwender darstellt [38]. Eine neue Entwicklung ist der NuVision™ ICE Catheter (ohne CE-Kennzeichnung) von NuVera Medical, Los Gatos, CA, USA, der eine 4D intrakardiale Echokardiographie (auch bei Cardioband-Anuloplastie) ermöglicht.

Ein weiteres Produkt zur direkten Anuloplastie ist das Millipede IRIS Transkatheter-Mitral-Anuloplastiering-System (ohne CE-Kennzeichnung) von Boston Scientific, Marlborough, MA, USA, ein kompletter, semirigider Anuloplastiering, der transfemoral und transseptal eingebracht und zur Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz bei symptomatischen Patienten mit progressiver Herzinsuffizienz eingesetzt wird [52].

Bei der indirekten Anuloplastie werden Medizinprodukte verwendet, die meistens im Koronarsinus implantiert werden und von außen Kräfte auf den Mitralanulus ausüben, um die sekundäre Mitralklappeninsuffizienz (z. B. durch Verringerung des septolateralen Anulusdurchmessers, „Reshaping“) zu reduzieren [52]. Dazu gehören die Produkte Carillon Mitral Contour System™ (CE im Jahr 2011; Cardiac Dimensions Inc., Kirkland, Washington, USA), das Arto System™ (MVRx, Inc., San Mateo, CA, USA) und das Mitral Loop Cerclage System™ (Tau-PNU Medical Co. Ltd., Busan, Südkorea). Die beiden zuletzt genannten Systeme haben bisher keine CE-Kennzeichnung. Der Zugang erfolgt über die rechte V. jugularis interna. Das Implantat wird durch ein Kathetersystem in den venösen Koronarsinus, der an die Mitralklappe angrenzt, eingeführt und dort gesichert. Das Design und der Wirkmechanismus der Produkte werden in Tab. 2 und 4 beschrieben.

Tab. 4 Mitralklappenrepair- oder -ersatzsysteme ohne CE-Kennzeichnung zur Transkatheteranwendung

Die Chordaerepairsysteme bewirken eine Mitralklappenreparatur bei der primären oder sekundären Mitralklappeninsuffizienz. Bei NeoCord DS 1000 von NeoChord Inc., MN, USA, erfolgt über eine Thorakotomie transapikal ein Zugang zur Mitralklappe, und eine ePTFE(„expanded polytetrafluorethylene“)-Sehne wird bei Patienten z. B. mit rupturierten Sehnenfäden am Mitralklappensegel unter Verwendung von kardialem 2D-oder 3D-Echo befestigt und am Herzapex verankert [53, 58].

Der perkutane Mitralklappenersatz bietet symptomatischen Patienten (NYHA II–IV) mit schwerer primärer und sekundärer Mitralklappeninsuffizienz (Grad 3–4+) und Kontraindikationen für eine Operation oder hohem Operationsrisiko eine Alternative zu einem operativen Klappenersatz [63]. Die Erfahrungen mit dieser Methode sind derzeit begrenzt. Es gibt nur eine Transkathetermitralklappe (Tendyne von Abbott Structural Heart, Santa Clara, CA, USA) mit CE-Kennzeichen. Viele dieser Klappen befinden sich derzeit noch in klinischen Studien in Erprobung. Bei den Inklusionskriterien für geeignete Patienten sind durch das Herzteam auch anatomische Kriterien zu berücksichtigen, z. B. für den Zugangsweg (transapikal oder transfemoral/transseptal), Klappenanatomie und LVOT-Charakteristika. Die Autoren Baldus et al. weisen darauf hin, dass die Fixierung der Klappenprothese ein wesentlicher Punkt bei dem perkutanen Mitralklappenersatz ist: Die Mitralklappe ist im Gegensatz zu der Aortenklappe (TAVI) nicht verkalkt, nicht zirkulär geformt, hat einen komplexen Halteapparat und liegt nahe an dem LVOT mit dem Risiko einer hämodynamisch relevanten LVOT-Obstruktion [7]. Es gibt für eine MitraClip-Behandlung ungünstige Klappenmorphologien (z. B. schwere Verkalkungen des Anulus oder der Klappensegel im Greifbereich, Koaptationslänge < 2 mm) [7]. Die TMVR-Systeme können bei inoperablen Patienten oder Patienten mit hohem operativem Risiko, die nicht Kandidaten für MitraClip sind, eine Behandlungsoption sein. Bei der Patientenauswahl für TMVR ist die Klappenthrombose als mögliche Nebenwirkung zu berücksichtigen. Zu den Exklusionskriterien für TMVR-Systeme zählen des Weiteren eine vorherige TIA oder ein Apoplex innerhalb von 3 Monaten vor der Prozedur, eine LVEV ≤ 30 % und ein LVEDD > 7,0 cm, V.-cava-inferior-Filter, Okkluder bei ASD bzw. PFO oder vorherige perkutane kardiovaskuläre Interventionen oder Herzklappenoperationen. Es wird darauf hingewiesen, dass bei den perkutanen TMVR-Systemen das von den chirurgischen Bioprothesen bekannte Risiko einer Klappendegeneration nicht hinreichend bekannt ist [7]. In Bezug auf die Ein- und Ausschlusskriterien sind die Gebrauchsanweisungen der einzelnen Produkte zu beachten.

Dies gilt auch für die bildgebende Verfahren (z. B. häufig durchgeführte Bildgebung wie TEE und Kardio-CT).

Der TMVR muss sich bei dem Ziel der Beseitigung der Mitralklappeninsuffizienz mit dem chirurgischen Mitralklappenersatz messen. Hier wird das „Outcome“ der einzelnen Produkte in Bezug auf die Sicherheit der Prozedur und die Ergebnisse auch im klinischen Verlauf (z. B. perivalvuläre Leckagen, Haltbarkeit, Symptomverbesserung, Klappenthrombosen etc.), die z. T. vor der Marktanwendung in klinischen Studien beurteilt werden können, eine große Rolle spielen. Die Produktentwicklungen bei den TMVR-Systemen ermöglichen gute Therapieoptionen für rein medikamentös ggf. nicht ausreichend therapierbare Patienten und können im Vergleich zu Transkatheterrepairverfahren (z. B. MitraClip) die Mitralklappeninsuffizienz durch Ersatz einer vorgeschädigten Klappe komplett beseitigen. Da die Datenlage aus klinischen Studien noch relativ gering ist, sind Aussagen zu Langzeitergebnisse oder Resultaten in bestimmten Altersgruppen (z. B. bei jüngeren Patienten > 18 Jahre) derzeit nur begrenzt möglich und die Ergebnisse der großen Studien abzuwarten.

Material und Methoden

In einem Überblick werden die aktuellen Transkatheterverfahren zur Behandlung der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz in klinischen Studien dargestellt und die Indikationen der einzelnen Verfahren anhand einer Literaturrecherche (Jahr 2003–2022) beschrieben. Es werden auch medizinproduktspezifische Komplikationsraten (z. B. Loslösung von Produktteilen) und besondere prozedurale Risiken (z. B. „left ventricular outflow tract obstruction“ [LVOTO]) betrachtet. Für die TMVr-Systeme gilt, dass eine geeignete Anatomie für das jeweilige System bei den Patienten vorausgesetzt wird. Da es eine große Studienanzahl mit Mitralklappenrepair- oder -ersatzsystemen zur Transkatheteranwendung und artifiziellen Chordaerepairsystemen gibt, wurde eine Studienauswahl (n ≥ 150 Patienten, Tab. 1, 3 und 5) getroffen, ohne den Anspruch auf Vollständigkeit.

Tab. 5 Klinische Studien und Register mit artifiziellen Chordaerepairsystemen (n ≥ 150 Pat.)

Die Studie EVEREST I (n = 55) wird in Tab. 3 genannt, da es sich um eine frühe, bekannte MitraClip-Studie (Beginn J. 2003) handelt, die der Studie EVEREST II vorausging. Die klinischen Studien und Register mit weiteren Transkatheterverfahren (Mitralklappenrepair und -ersatz) sind in Tab. 1 aufgeführt, z. B mit den Produkten Pascal, Carillon, Tendyne und Intrepid. Derzeit werden einige Studien mit großen Patientenzahlen durchgeführt (z. B. „SUMMIT“ mit Tendyne „transcatheter mitral valve replacement“ [TMVR], n = 958, von Abbott Structural Heart, CA, USA, und „APOLLO“ mit Medtronic’s Intrepid TMVR, n = 1350). Klinische Studien und Register mit artifiziellen Chordaerepairsystemen (n ≥ 150 Patienten) sind in Tab. 5 aufgelistet. Die umfassenden Informationen zu klinischen Prüfungen, Registern, Studienbedingungen, klinischen Endpunkten etc. sind in der Datenbank ClinicalTrials.gov der U.S. National Library of Medicine enthalten. Die Ergebnisse der Analyse der wissenschaftlichen Literatur werden mit der Studienauswertung eines Transkatheteranuloplastieverfahrens (direkte Anuloplastie) der BfArM-Datenbank verglichen. Die Entwicklung der Raten der Mitralklappeninsuffizienz (Grad 3–4+ und Grad ≤ 2+), der NYHA-Klassen und SAEs (z. B. „All-cause“-Mortalität) dieser Studie werden zu bestimmten Studienzeitpunkten („Baseline“ bis 2 J. post Prozedur) analysiert (Abb. 1 und 2). Aus Gründen der Vertraulichkeit können nur bereits publizierte Daten verwendet werden, die bei dieser Studie nicht für alle Erkrankungen und SAEs (z. B. NYHA-Klassen, Mortalität) zu allen Studienzeitpunkten vorliegen. Bei der Wahl einer geeigneten klinischen Studie aus der BfArM-Datenbank sollten die wesentlichen Studienergebnisse (z. B. MI und Mortalität) zu möglichst vielen Studienzeitpunkten publiziert sein. Die ausgewertete, einarmige Studie (n = 61 analysierte Patienten, Daten der BfArM-Datenbank) ist beendet, und die Ergebnisse sind bis zu dem Zweijahresintervall post Prozedur (Ende des Follow-up) publiziert. In der Literaturanalyse werden insbesondere randomisierte Studien in Bezug auf die Fragestellung ausgewertet, inwiefern sich die Mitralklappenrepair- oder -ersatzsysteme im Hinblick auf die klinischen Endpunkte (Reduktion der Regurgitation und Herzinsuffizienz etc.) im Vergleich mit der reinen medikamentösen Behandlung oder dem chirurgischen Standardverfahren bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Mitralklappeninsuffizienz bewährt haben. Die beiden MitraClip-Studien „RESHAPE HF“ und „HiRiDe“ (Tab. 3) wurden wegen Rekrutierungsschwierigkeiten abgebrochen. In Bezug auf die Sicherheit exemplarischer Transkathetermitralklappenanuloplastie- und -repairverfahren (Carillon Mitral Contour System, MitraClip, mit CE) und des TMVR-Systems Tiara (ohne CE) in klinischen Studien (z. B. im Vergleich mit medikamentöser Therapie) erfolgt eine Auswertung der Komplikationsraten (z. B. gesamte und kardiale Mortalität, Inzidenzen der zerebralen Insulte post Prozedur) anhand einer Literaturanalyse (Tab. 6). Bei den postprozeduralen Therapieempfehlungen (Tab. 2) sind die Angaben der jeweiligen Gebrauchsanweisung des Produktes ausschlaggebend, die bei der ärztlichen Entscheidung zur Weiterbehandlung der Patienten zu beachten sind. Die Hersteller verweisen überwiegend bei den Produkten auf die Klinikprotokolle, da die Auswahl der Therapieoptionen auch abhängig von den individuellen Patientenfaktoren (z. B. Vorhofflimmern, Blutungsrisiken), Medikationsplänen der Kliniken und leitliniengerecht erfolgt. Da einige Produkte noch keine CE-Kennzeichnung haben (Tab. 4, z. B. erste Anwendungsstudien mit sehr geringer Patientenzahl, andere Leitlinien im Ausland) und daher auch nicht vermarktet werden, gibt es auf diesem Gebiet nur wenige Informationen zu der postprozeduralen Medikation. Die Gebrauchsanweisungen dieser Produkte sind in diesem Stadium der Produktentwicklung nur für die Verwendung in klinischen Studien vorgesehen.

Abb. 1

Anteil der Patienten mit Mitralklappeninsuffizienz bzw. Ankerablösung in der Studie (direkte Anuloplastie). Quelle: BfArM-Datenbank

Abb. 2

Mortalität (gesamt) in der Studie (direkte Anuloplastie), BfArM-Datenbank

Tab. 6 SAEs („serious adverse events“) in exemplarischen Studien mit Transkathetermitralklappenrepair- oder -ersatzsystemen ggf. im Vergleich zu der Kontrollgruppe

Ergebnisse

Die Literaturbetrachtung macht deutlich, dass derzeit der Goldstandard zur Behandlung der schweren primären Mitralklappeninsuffizienz entsprechend den genannten Leitlinien unverändert die chirurgische Therapie ist [63]. Für die perkutane Edge-to-Edge-Reparatur bei symptomatischen Patienten mit einer schweren chronischen, primären Mitralklappeninsuffizienz gibt es eine Klasse-IIb-B-Empfehlung, wenn sie anatomisch geeignet sind, ein hohes Operationsrisiko aufweisen oder inoperabel sind (Herzteam-Entscheidung) [63]. Die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten und deren Ergebnisse in klinischen Studien werden aufgeteilt nach Therapieverfahren dargestellt.

Edge-to-Edge-Repair-MitraClip und Pascal

Die MitraClip-Behandlung ist inzwischen eine etablierte Therapie der schweren, primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz für ein bestimmtes Patientengut. Die leitliniengerechte Anwendung des MitraClip hat sich in den letzten Jahren mit einer zunehmenden Verbesserung der Resultate und Komplikationsraten (z. B. bezogen auf die Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz ≤ 1+, die postprozeduralen NYHA-Klassen, LV-Funktionsparameter, gesamte und kardiale Mortalität etc.) auch in klinischen Studien bewährt. In der europäischen Leitlinie zum Management von Herzklappenerkrankungen (J. 2021) wird gezeigt, dass der Transkatheter-Edge-to-Edge-Mitralklappenrepair zunehmend auch bei der sekundären Mitralklappeninsuffizienz verwendet wird und in Studien vs. alleiniger medikamentöser Therapie bewertet wurde.

In der EVEREST II-Studie wurden Patienten mit primärer (73 %) und sekundärer (27 %) moderater bis schwerer Mitralklappeninsuffizienz 2:1 randomisiert mit MitraClip bzw. der konventionellen chirurgischen Therapie (Mitralklappenrepair oder -ersatz) behandelt [28]. Während sich die Ergebnisse für die Mortalität („all-cause“, 11,24 % vs. 11,25 %) und NYHA-Klassen im 5‑Jahres-Follow-up nicht deutlich unterschieden, war die Reduktion des Insuffizienzschweregrads in den erwünschten Bereich (MI 0 oder 1+) in der MitraClip-Gruppe signifikant geringer (50 % vs. 92,6 %) und die Inzidenz der Sekundäreingriffe bei MitraClip höher (24,2 % vs. 6,2 %) (EVEREST II-Studie, ClinicalTrials.gov). Die Gruppen waren durch die Randomisierung im Hinblick auf die präprozeduralen Grade der Mitralklappeninsuffizienz ähnlich strukturiert. Im 5‑Jahres-Follow-up betrug die LVEF bei den MitraClip-Patienten 56,5 (Mittelwert m und Standardabweichung s 10,1) vs. 57 (m; s 9,3) in der Kontrollgruppe (Angaben in %, Anteil des Ejektionsvolumens). Die Thrombusrate betrug bei MitraClip 1,12 % (n = 2 von n = 178 Patienten) (EVEREST II-Studie, ClinicalTrials.gov).

Die Autoren Feldman et al. berichten, dass in einer Subgruppenanalyse der EVEREST II-Studie eine Nichtunterlegenheit des MitraClip im Vergleich zu den kardiochirurgischen Eingriffen bei älteren Patienten und Patienten mit sekundärer Mitralklappeninsuffizienz und eingeschränkter LV-Funktion zu erkennen war [10, 28].

Nach einer Durchsicht der Studienbedingungen (Tab. 3) ist festzustellen, dass die frühe EVEREST II-Studie im Vergleich zu den späteren MitraClip-Studien überwiegend Patienten mit primärer Mitralklappeninsuffizienz einschloss. Bei der Interpretation der Ergebnisse ist zu beachten, dass die Ärzte zuvor durchschnittlich bis zu 3 MitraClip-Eingriffe durchgeführt hatten [10]. Daher ist durch die Lernkurve und produktbezogene Faktoren von einer kontinuierlichen Verbesserung des Patienten-Outcomes auszugehen, wie die Studienabfolge zeigt. Es ist interessant zu betrachten, inwieweit die Ergebnisse der Verfahren (Transkathetertechnik vs. operativer Mitralklappenrepair oder -ersatz) sich annähern.

Ein Register, zu dem eine Auswertung einer MitraClip-Kohorte (n = 2952) mit überwiegend primärer Mitralklappeninsuffizienz ≥ 3+ und einem STS-PROM von 6,1 % (m, IQR 3,7–9,9 %) für Mitralklappenrepair und 9,2 % (m, IQR 6,0–14,1 %) für Mitralklappenersatz (hohe Prävalenz von Patienten mit prohibitivem Operationsrisiko) vorliegt, die im Zeitraum von November 2013 bis September 2015 behandelt wurde, ist das STS/ACC TVT Registry (Jahr 2012-22, Tab. 3; [60]).

In der MitraClip-Kohorte hatten 85,9 % der Patienten eine primäre und 8,6 % eine sekundäre Mitralklappeninsuffizienz und 8,9 % eine gemischte Form (primäre und sekundäre MI), 93 % der Patienten hatten eine MI ≥ 3+. Nach MitraClip-Versorgung betrug die Rate der MI ≤ 2+ postprozedural 93 % der Patienten, und der akute prozedurale Erfolg (definiert als akute Reduktion der MI ≤ 2+ ohne Konversion zu einem kardiochirurgischen Eingriff oder periprozedurale Krankenhausmortalität) war 91,8 % [60]. Im Vergleich von Patienten mit primärer und sekundärer Mitralklappeninsuffizienz waren die Parameter Mortalität (24,7 % vs. 31,2 %) und Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz (20,5 % vs. 32,6 %) nach 1 Jahr bei Patienten mit sekundärer Mitralklappeninsuffizienz deutlich erhöht [60]. Der Vergleich von Patientenergebnissen dieser beiden Gruppen (primäre und sekundäre Mitralklappeninsuffizienz) ist möglicherweise durch die deutlich unterschiedlichen Gruppengrößen limitiert.

In einigen MitraClip-Studien sind entweder Patienten mit sekundärer Mitralklappeninsuffizienz (z. B. MITRA-FR, COAPT, RESHAPE-HF2, EVOLVE-MR, MATTERHORN) eingeschlossen, oder es sind laufende Studien ohne publizierte Langzeitergebnisse mit Patienten mit primärer Mitralklappeninsuffizienz (z. B. REPAIR MR, Jahr 2020–2032, MitraClip vs. chirurgischen Mitralklappenrepair bei Patienten mit intermediärem Operationsrisiko und primärer Mitralklappeninsuffizienz oder gemischte Ätiologie, MI ≥ 3+, Tab. 3) (ClinicalTrials.gov).

Zur Begründung der Indikationen für die Behandlung der schweren chronischen sekundären Mitralklappeninsuffizienz mit einem Edge-to-Edge-Verfahren werden neben den Leitlinien häufig die Ergebnisse der beiden randomisierten MitraClip-Studien MITRA-FR (Jahr 2013–2019) und COAPT (Jahr 2012–2024) genannt.

In der MITRA-FR-Studie (n = 288, MitraClip plus medikamentöse Therapie vs. medikamentöse Therapie, 1:1 randomisiert, schwere sekundäre Mitralklappeninsuffizienz) unterschied sich bei den Patienten mit MitraClip der kombinierte primäre Effektivitätsendpunkt (Mortalität jeglicher Ursache oder ungeplante Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) nach 1 Jahr nicht signifikant von den rein medikamentös behandelten Patienten (54,6 % vs. 51,3 %) [48]. Im Vergleich zur rein konservativen Therapie betrug die Gesamtmortalität bei MitraClip 24,3 % vs. 22,4 % in der Kontrollgruppe 1 Jahr post Prozedur. Bei stationärer Entlassung hatten 75,6 % der Patienten mit MitraClip (bezogen auf n = 123 analysierte Patienten mit MitraClip) eine Mitralklappeninsuffizienz 0 bis 1. Grades. Obadia et al. stellen keinen direkten Vergleich mit dem Grad der Mitralklappeninsuffizienz in der Kontrollgruppe an, jedoch vergleichen sie weitere Parameter wie EROA, enddiastolisches Volumen etc. [48]. Die Autoren Pfister et al. resümieren zu den Einjahresresultaten dieser Studie, dass weder die einzelnen Komponenten des primären Endpunkts noch einer der anderen sekundären Endpunkte einschließlich der Parameter des linksventrikuläres Remodellings, des Mitralklappeninsuffizienzschweregrads und der Messungen der funktionellen Kapazität wie NYHA-Klasse, Gehstrecke im 6‑min-Gehtest und Lebensqualität-Score EQ5D signifikant unterschiedlich zwischen den Gruppen waren [51]. Nach 2 Jahren war der primäre Endpunkt (Mortalität jeglicher Ursache oder Rehospitalisation wegen Herzinsuffizienz) in der MitraClip-Gruppe geringgradig günstiger (63,8 % vs. 67,1 %), jedoch statistisch nicht signifikant [33]. Die Ergebnisse der MITRA-FR-Studie sind in Tab. 6 enthalten.

Die COAPT-Studie wird häufig als „bahnbrechend“ bezeichnet, da sie in Bezug auf den primären Effektivitätsendpunkt einen signifikanten Rückgang der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienzsymptomen bei Patienten mit MitraClip im Vergleich zur Kontrollgruppe (annualisierte Rate 35,8 % vs. 67,9 % pro Patientenjahr) und eine signifikant geringere Gesamtmortalität der MitraClip-Patienten (29,1 % vs. 46,1 %) nach 2 Jahren zeigte [61]. In der randomisierten Studie (n = 614, CA und USA, Tab. 3) werden Patienten mit klinisch signifikanter sekundärer Mitralklappeninsuffizienz und symptomatischer Herzinsuffizienz unter Standardtherapie, die nach Herzteam-Bewertung nicht geeignet für einen chirurgischen Mitralklappeneingriff sind, in den Gruppen „MitraClip und maximal tolerierte medikamentöse Therapie“ bzw. „nur medikamentöse Therapie“ der Herzinsuffizienz behandelt. Nach einem Vergleich der beiden randomisierten Studien MITRA-FR und COAPT lässt sich feststellen, dass die COAPT-Studie bessere Ergebnisse nach Anwendung des MitraClip erzielte. Dazu tragen bestimmte Bedingungen der MITRA-FR-Studie bei, z. B. eine niedrigere statistische Aussagekraft bei geringeren Patientenzahlen und ein kürzerer Follow-up-Zeitraum ohne konstante Herzinsuffizienzmedikation [65].

Hinzu kommen Unterschiede der beiden Studien bei den Einschlusskriterien (z. B. geringerer Schweregrad der Mitralklappeninsuffizienz in MITRA-FR und weniger fortgeschrittene LV-Erkrankung in COAPT mit geringerer LV-Dilatation und LV-Dysfunktion, s. Tab. 3; [50]).

Der ursprüngliche MitraClip wurde im Jahr 2013 in den USA für die Therapie von Patienten mit primärer Mitralklappeninsuffizienz zugelassen. Im März 2019 erfolgte die Zulassung des MitraClip durch die FDA für sekundäre Mitralklappeninsuffizienzpatienten basierend auf den Ergebnissen der COAPT-Studie.

Das TRAMI-Register (Jahr 2009–2013, DE) beinhaltet insgesamt prospektive und retrospektive Daten von Patienten mit katheterinterventionellem Eingriff wegen eines Mitralklappenvitiums. Die meisten Patienten (n = 1064 bis 03/2013) wurden mit MitraClip behandelt [36, 54, 55]. Die Auswertung eines Patientenkollektivs (n = 486 MitraClip-Patienten) des Registers ergab, dass vor der Prozedur 67 % der Patienten eine sekundäre Mitralklappeninsuffizienz aufwiesen und bei 93 % der Patienten eine schwere Mitralklappeninsuffizienz (Grad III) bestand [55]. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine andere Auswertung der MitraClip-Patienten des Registers, z. B. wiesen 70,6 % der Patienten eine sekundäre und 29,4 % eine primäre Mitralklappeninsuffizienz auf (von n = 836 Patienten) und 94,8 % der Patienten (von n = 872) eine schwere Mitralklappeninsuffizienz [54]. Die Entscheidung für einen katheterinterventionellen oder chirurgischen Eingriff erfolgte für etwa die Hälfte der Patienten im Herzteam oder durch den Kardiologen [54].

Die präoperativen Patientencharakteristika (Tab. 3) zeigen, dass überwiegend ältere Patienten mit signifikanten Begleiterkrankungen und einem hohen Operationsrisiko mit MitraClip behandelt wurden [36]. Jabs folgert aus den Registerdaten (trotz bestimmter Limitationen des Registers), dass MitraClip in dem untersuchten Patientenkollektiv unabhängig von dem Herzrhythmus im Aufnahme-EKG sicher und effektiv angewendet werden kann und die Patienten auch längerfristig klinisch von der meist erfolgten Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz profitieren [36].

Die EXPAND-Studie (mit den MitraClip-Modellen NTR/XTR, J. 2018–2020, n = 1041, Patienten mit symptomatischer primärer und sekundärer Mitralklappeninsuffizienz ≥ 3+, 1 Jahres-Follow-up, Tab. 3) wies in einer Subgruppenanalyse (n = 422 Patienten mit primärer Mitralklappeninsuffizienz oder gemischter Ätiologie) der Ergebnisse zu dem Zeitpunkt 30 Tage post Prozedur eine hohe Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz und geringe Rate unerwünschter Ereignisse (86,9 % MI 0 oder 1+, Mortalität 2,4 %, zerebraler Insult 1,2 %, SLDA „single leaflet device attachment“ 1,9 % und Segelverletzung 0,2 % etc.) sowie eine hohe prozedurale Erfolgsrate (94,5 %) und Zeichen eines positiven linksventrikulären Remodellings (Reduktion des LVESD etc.) auf [39]. Die Sicherheit und Effektivität der MitraClip NTR und XTR-Systeme wurde in dieser ersten 30-Tage-Analyse in einer „Real-world“-Situation bestätigt. Die Ergebnisse der erzielten Mitralklappeninsuffizienzreduktion dieser Next-Generation-Produkte waren günstiger als die Ergebnisse des ursprünglichen MitraClip-Modells in der frühen Studie EVEREST II (ClinicalTrials.gov, [39]).

Die aktuell laufende REPAIR MR-Studie des Sponsors Abbott Medical Devices, Illinois, USA, gehört zu den wenigen Studien mit größerer Patientenzahl (n = 500), die die Anwendung des MitraClip bei nicht Hochrisiko-OP-Patienten untersucht. Es handelt sich daher um Patienten, die außerhalb der Studie entsprechend den Leitlinien derzeit überwiegend Kandidaten für einen chirurgischen Mitralklappeneingriff wären. Es bleibt abzuwarten, wie MitraClip sich im Vergleich mit Standardtherapien in dem Patientengut mit intermediärem Operationsrisiko bewähren wird und ob, ähnlich wie bei der Behandlung der Aortenstenose durch die TAVI (engl. „transcatheter aortic valve implantation“) infolge von Verbesserungen der MitraClip-Technik, einer Lernkurve bei den Anwendern [17] und unterstützt durch eine Evidenz mit positiven Ergebnissen in den Studien eine klinische Anwendung des MitraClip bei intermediärem Risiko auch außerhalb von Studien zukünftig möglich sein wird. Ein alternatives Verfahren zu MitraClip als perkutane Edge-to-Edge-Therapie der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz ist das Pascal-System. Die Zweijahresergebnisse der CLASP-Studie (J. 2017–2025, einarmig, MI ≥ 3+, n = 124 Patienten „enrolled“, 69 % sekundäre und 31 % primäre Mitralklappeninsuffizienz) zeigten im gesamten Patientengut eine Mitralklappeninsuffizienzreduktion ≤ 1+ bei 78 % der Patienten (84 % bei Patienten mit sekundärer und 71 % bei primärer Mitralklappeninsuffizienz), Verbesserungen der NYHA-Klassen (93 % der Patienten in NYHA-Klasse I oder II nach 2 J. vs. 40 % in NYHA-Klasse ≤ II präprozedural) mit einer Rehospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz von 16 % und eine Kaplan-Meier-Überlebensrate von 80 % (72 % primäre vs. 94 % sekundäre Mitralklappeninsuffizienz) [62].

Die Edwards Pascal CLASP IID/IIF Pivotal-Studie (Jahr 2018–2028, n = 1275, MI ≥ 3+, z. B. DE, Tab. 1) ist eine weitere, laufende Pascal-Studie (ClinicalTrials.gov). Es ist zu erwarten, dass diese Studie einen Vergleich der Ergebnisraten insbesondere in Bezug auf die Sicherheit und Effektivität von Pascal vs. MitraClip bei Patienten mit primärer oder sekundärer Mitralklappeninsuffizienz ermöglichen wird.

Perkutane direkte Anuloplastie: Cardioband und andere „Devices“

Die Verwendung des Cardiobands bietet den Vorteil, dass weitere Behandlungsoptionen (z. B. chirurgische Mitralklappeneingriffe) erhalten bleiben. Die Zweijahresergebnisse einer frühen Cardioband-Studie wurden von F. Maisano auf der PCR London Valves, 2018, vorgestellt (Jahr 2011–2018, DE etc., n = 62 Patienten „enrolled“, sekundäre Mitralklappeninsuffizienz, n = 34 mit 2‑J.-Follow-up, Hochrisikopatienten für chirurgischen Mitralklappeneingriff, Tab. 2; [22]). Die technische Erfolgsrate zum Zeitpunkt der Entlassung betrug 78,3 %. Nach 2 Jahren wurde bei einer signifikanten Reduktion des septolateralen Klappendurchmessers (gemäß den CoreLab-Auswertungen, Dr. Grayburn, Baylor Universität, n = 26 analysierte Patienten) die Mitralklappeninsuffizienz bei 96 % der Patienten auf einen Grad ≤ 2+ und bei 69 % auf einen Grad ≤ 1+ verringert, 83 % der Patienten (von n = 30 Patienten mit Analyse der NYHA-Klassen) befanden sich nach 2 Jahren in den NYHA-Klassen I oder II [22]. Derzeit laufen noch die Studien MIBAND (n = 200, DE etc., Jahr 2018–2023, 3‑J.-Follow-up, MI ≥ 2+, symptomatische Patienten, geeignet gemäß Herzteam-Entscheidung) und ACTIVE (Jahr 2017–2024, nur USA, n = 375, Cardioband und optimale medikamentöse Therapie vs. medikamentöse Therapie, randomisiert 2:1, 5‑J.-Follow-up, symptomatische sekundäre Mitralklappeninsuffizienz, Tab. 1) (ClinicalTrials.gov).

Das Millipede IRIS Transkatheter-Mitral-Anuloplastiering-System (Boston Scientific, Marlborough, MA, USA) wird in frühen klinischen Studien eingesetzt. Vorläufige Ergebnisse bei 11 Patienten zeigten eine gute Sicherheit, zufriedenstellende Mitralklappeninsuffizienzreduktion bis Grad 0–1+ bei 80 % der Patienten nach 1 Jahr und eine Reduktion des septolateralen Durchmessers von mehr als 30 %. Es gab keine Mortalität nach 12 Monaten [52].

Chordaerepairsysteme

Die Reparatur der primären Mitralklappeninsuffizienz durch artifizielle Chordae bietet die Möglichkeit, die Pathologien der Chordae tendinae (z. B. Chordaeruptur mit Mitralklappenprolaps und „flail leaflets“) und ihre Folgen durch einen minimal-invasiven Eingriff zu therapieren. In der ReChord-Studie (NCT02803957, Jahr 2016–2027, n = 585, USA, NeoChord ohne kardiopulmonalen Bypass vs. offen chirurgischen Repair mit Bypass, Tab. 5) wird bei Patienten mit primärer Mitralklappeninsuffizienz die Sicherheit und Effektivität von NeoChord (artifizielle Chordae) mit den Ergebnissen der Patienten verglichen, die einen chirurgischen Repair erhalten (ClinicalTrials.gov). Die Studie ist nicht beendet, und Ergebnisse sind z. B. auf der Webseite des Sponsors der Studie und auf der Seite ClinicalTrials.gov noch nicht publiziert.

Perkutane indirekte Anuloplastie: Bewährte und neue Repairsysteme

Nach Informationen des Herstellers Cardiac Dimensions Inc., Kirkland, Washington, USA, (Stand 01/2022) wurde das Carillon Mitral Contour System™, das in klinischen Studien erprobt ist (Tab. 1 und 2), bislang weltweit 1500 Patienten implantiert und ist in den USA nur für Studienzwecke zugelassen [11, 12].

Witte et al. präsentieren die Ergebnisse des Einjahres-Follow-up der bereits erwähnten REDUCE FMR-Studie mit n = 120 randomisierte Patienten. Nach Randomisierung waren n = 87 in der Interventionsgruppe (davon n = 73 Patienten mit Implantat) und n = 33 in der Gruppe mit Scheinverfahren und medikamentöser Therapie. Die Reduktion des regurgitanten Volumens bei den Patienten mit Carillon war im Vergleich mit der Kontrollgruppe 1 Jahr post Prozedur statistisch signifikant. Zusätzlich gab es eine signifikante Reduktion der linksventrikulären Volumina in der Interventionsgruppe mit Carillon im Vergleich mit der Kontrollgruppe [68].

Die „Post-hoc“-Analyse der Carillon-Studien TITAN, TITAN II und REDUCE FMR umfasst n = 74 Patienten mit systolischer, symptomatischer Herzinsuffizienz trotz leitliniengerechter Therapie und sekundärer Mitralklappeninsuffizienz ≥ 2+ (59 % MI Grad 3–4, LVEF 31 ± 8 %, LVESD 5,6 ± 1,0 cm, EROA 0,23 ± 0,10 cm², Angaben als Mittelwert m und s; 88 % in den NYHA-Klassen III oder IV) [41]. Da nur in der TITAN-Studie alle Patienten (n = 36) ein Follow-up von 5 Jahren hatten, wurden für die „Post-hoc“-Analyse zusätzlich Daten eines einzelnen Studienzentrums der beiden anderen Studien (n = 15 Patienten der TITAN II und n = 23 der REDUCE FMR-Studie) verwendet, das ein 5‑Jahres-Follow-up durchgeführt hat [41].

Im 1‑Jahres-Follow-up waren die NYHA-Klassen bei 64 % der Patienten verringert, die im 6‑Minuten-Gehtest gemessene Gehstrecke war erhöht und die echokardiographischen Parameter zeigten eine signifikante Abnahme der Mitralklappeninsuffizienzgrade und ein günstiges LV-Remodelling. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier betrugen nach 1 Jahr 83,6 %, nach 2 Jahren 73,1 %, nach 3 Jahren 67,9 % und nach 4 bis 5 Jahren 56,2 % [41]. Die Ergebnisse der gepoolten 5‑Jahres-Datenanalyse der Carillon-Studien TITAN, TITAN II und REDUCE FMR (z. B. „All-cause“-Mortalität nach 5 Jahren) sind in Tab. 6 aufgeführt [41]. Die Autoren Lipiecki et al. nennen Limitationen der Analyse, z. B. wurden die Daten für das Langzeitüberleben mit Ausnahme eines französischen Studienzentrums nicht prospektiv für Patienten mit Carillon-Implantaten in den Studien TITAN II und REDUCE FMR gesammelt, und rekrutierte Patienten, die wegen eines Implantatversagens kein Carillon-MP erhielten oder in der Kontrollgruppe mit leitliniengerechter medikamentöser Therapie waren, sind nicht im Langzeit-Follow-up enthalten. Daher konnten keine direkten Vergleiche mit der Kontrollgruppe erfolgen [41].

Transkathetermitralklappenersatz (TMVR)

Die Erfahrung mit den einzelnen Transkathetermitralklappen in klinischen Studien zeigt, dass häufig ein bestimmtes Patientengut (z. B. mit hohem Operationsrisiko oder inoperable Patienten) profitiert. Die Ergebnisse der SUMMIT-Studie (Tendyne; USA, CA, Europa und JP, 2018-26, Tab. 1, ClinicalTrials.gov) stehen noch aus, es gibt aber positive Erfahrungen in einer globalen Machbarkeitsstudie [8]. Einige Transkathetermitralklappen (z. B. Sapien M3, ursprüngliches Design war die TAVI-Klappe, und Intrepid) ohne CE-Kennzeichnung werden derzeit nur in klinischen Studien angewendet (Tab. 4). Mit dem Intrepid™ TMVR-System von Medtronic Inc., Minneapolis, MN, USA, wird die große Studie APOLLO (n = 1350, Jahr 2017–2028, USA) durchgeführt, die auch eine randomisierte Kohorte mit Intrepid vs. chirurgischen Mitralklappeneingriff umfasst (ClinicalTrials.gov).

Die ersten Ergebnisse von klinischen Studien für das Tiara TMVR-System (transapikaler Zugang), den beiden Studien TIARA I (n = 23 Patienten mit Implantat, BE, CA, US), TIARA II (n = 26 Patienten mit Implantat, DE etc.) und einer weiteren Patientengruppe (n = 22 mit Implantat), sind in Tab. 6 enthalten [16]. Bei stationärer Entlassung hatten 87,5 % der analysierten Patienten (n = 40) der Studien TIARA I und II keine oder nur eine geringgradige Mitralklappeninsuffizienz. Bei Enrollment hatten vergleichsweise 12,2 % der Patienten beider Studien (insgesamt n = 49 zum Zeitpunkt „Baseline“ analysiert) eine moderate bis schwere und 87,8 % eine schwere Mitralklappeninsuffizienz [16]. Im Studienverlauf bis 1 Jahr post Prozedur (n = 9 Patienten wurden nach 1 Jahr analysiert) war eine gute und anhaltende Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz neben einer kontinuierlichen Verbesserung der NYHA-Klassen festzustellen [16]. Da beide Studien nicht beendet sind, bleiben die Ergebnisse bei einer größeren Patientenzahl abzuwarten. Es gibt weitere perkutane Verfahren (Valve-in-valve und Valve-in-ring, nicht CE-zertifiziert) z. B. für die Behandlung von degenerierten Bioprothesen, die in Einzelfällen bei Hochrisiko-OP-Patienten überwiegend mit Anwendung der ursprünglich für die TAVI (engl. „transcatheter aortic valve implantation“) vorgesehenen Sapien-XT-Klappe von Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA durchgeführt werden [7].

Auswertung der BfArM-Datenbank, Anuloplastie-Studie mit 2-Jahres-Follow-up

Für die Analyse wurde eine vom BfArM genehmigte und bereits beendete, einarmige Studie ausgewählt, bei der ein Transkatheterverfahren zur direkten Anuloplastie bei Hochrisiko-OP-Patienten mit überwiegend moderater bis schwerer sekundärer Mitralklappeninsuffizienz angewendet wurde und die Zweijahresresultate vorliegen. Die Studienergebnisse sind entsprechend der BfArM-Datenbank zu den Zeitpunkten Enrollment, 30 Tage, 6 Monate, 1 Jahr und 2 Jahre post Prozedur in den Abb. 1 und 2 dargestellt. Nicht publizierte SAE-Raten (z. B. die „All-cause“-Mortalität 6 Monate post Prozedur) werden aus Gründen der Vertraulichkeit nicht genannt. Zum 2‑Jahres-Follow-up stand nur ca. die Hälfte (n = 34) der eingeschlossenen Patienten (n = 62, davon n = 61 mit vollständig analysiertem Datensatz, n = 60 Implantationen) aus verschiedenen Gründen (vorzeitiger Abbruch der Studienteilnahme, keine Teilnahme am Follow-up z. B. wegen Todesfällen, Folgeeingriff etc.) zur Verfügung. Bei Studieneinschluss betrug das durchschnittliche Alter 72 ± 7 J. (m, s), das Geschlecht der Teilnehmer war überwiegend (72 %) männlich, 77 % der Patienten hatten Vorhofflimmern, 87 % der Patienten befanden sich in den NYHA-Klassen III oder IV, die LVEF betrug 33 ± 11 % (m, s), 60 % der Patienten hatten eine ischämische Ätiologie der Mitralklappeninsuffizienz, 74 % eine Grad-3- bis -4- und 26 % eine Grad-2-Mitralklappeninsuffizienz. Eine Ankerablösung mit oder ohne konsekutive Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz trat bei 16,6 % der Patienten mit einem Implantat auf, bei 8,3 % der Patienten mit Implantat (entsprechend der Hälfte der Ankerablösungen) war die Wirkung des Implantats bei Entlassung durch die Ankerablösung ineffektiv, d. h. es gab keine Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz. Dies minderte die technische Erfolgsrate des Produkts (78,3 %).

Die Abnahme der NYHA-Klassen und die Rate des Vorhofflimmerns im Studienverlauf sind nicht in der Abb. 1 wiedergegeben, da diese Daten zu einigen Studienzeitpunkten (z. B. 30 Tage und 6 Monate post Prozedur, NYHA-Klassen) nicht publiziert sind. Die Raten der Patienten mit den NYHA-Klassen III und IV verbesserten sich von 87 % (von n = 61 Patienten) bei Studieneinschluss auf 17 % (von n = 30 analysierten Patienten) 2 Jahre post Prozedur. Die Mortalitätsraten sind in Abb. 2 grafisch abgebildet. Sie betrugen nach 30 Tagen post Prozedur 3,3 %, 11,5 % 1 Jahr und 18 % 2 Jahre post Prozedur (Bezug n = 61 Patienten). Bei der ersten Follow-up-Untersuchung 30 Tage post Prozedur betrug die Mitralklappeninsuffizienz ≥ 3+ 12 % (von n = 54 Patienten), die Mitralklappeninsuffizienzraten (Grad ≥ 3+) zu den folgenden Follow-up-Zeitpunkten waren 7 % nach 6 Monaten (von n = 43 Patienten), 5 % nach 1 Jahr (von n = 39 Patienten) und 4 % (von n = 26 analysierten Patienten) nach 2 Jahren (bei entsprechendem Zuwachs der Raten der Mitralklappeninsuffizienz ≤ 2+, Abb. 1).

Diskussion

In der klinischen Praxis der Behandlung der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz sind die Leitlinien für die Therapiewahl wesentlich. Die Entscheidung für eine chirurgische oder katheterinterventionelle Therapie und ein geeignetes Verfahren wird häufig durch ein Herzteam getroffen. In Deutschland sind ca. 800.000 bis 1 Mio. Menschen von einer therapiebedürftigen Mitralklappeninsuffizienz betroffen, die Prävalenz dieser Erkrankung ist altersabhängig [47, 65]. Der überwiegende Anteil der Patienten mit schwerer chronischer primärer (degenerativer) Mitralklappeninsuffizienz und geringem operativen Risiko wird leitliniengerecht bevorzugt durch einen chirurgischen Mitralklappenrepair (oder -ersatz) therapiert [63]. Da gerade ältere Patienten betroffen sind, gibt es zahlreiche symptomatische Patienten, die sich nicht für eine Operation eignen und Kandidaten für einen katheterinterventionellen Eingriff sind. Hier kann bei Patienten mit symptomatischer schwerer primärer Mitralklappeninsuffizienz, die die anatomischen und echokardiographischen Kriterien erfüllen, das perkutane Edge-to-Edge-Verfahren in Betracht gezogen werden (Klasse-IIb-B-Empfehlung) [63].

In der europäischen Leitlinie für das „Management von Herzklappenerkrankungen“ (J. 2021) werden die beiden Konzepte der Herzklappenzentren und Herzteams näher erläutert (S. 573). Das gesamte Spektrum der herzchirurgischen und Transkatherklappeneingriffe sollte verfügbar und ein hohes Volumen an Herzklappeninterventionen kombiniert mit großer Erfahrung der Zentren (z. B. durch Trainingsmaßnahmen) in Bezug auf das Krankenhaus und die einzelnen Operateure gegeben sein, um bessere Ergebnisse („Outcome“) bei Techniken mit einer steilen Lernkurve zu erzielen [63]. In diesem Zusammenhang werden auch die Teilnahme der Zentren an nationalen bzw. internationalen Registern und qualitätssichernde Maßnahmen genannt [63].

Es ist durch Auswertungen von Studien und Registern erwiesen, dass bestimmte Faktoren wie die Erfahrungen von Herzzentren durch hohe Zahlen von katheterinterventionellen Mitralklappenrepairverfahren (z. B. MitraClip) die prozeduralen Ergebnisse (z. B. MI-Reduktion ≤ 1+), die Prozedurdauer und Komplikationsraten positiv beeinflussen [17]. Dabei bestand bei den „Volume-Outcome“-Beziehungen ein sichtbarer Wendepunkt in den bereinigten Lernkurven für den Prozesserfolg nach ca. 50 Fällen mit MitraClip des TVT-Registers (11/2013–09/2017, USA, n = 12.334 ausgewertete MitraClip-Prozeduren, n = 275 Zentren), ab dem sich positive Effekte zeigten, mit weiteren Verbesserungen der klinischen Ergebnisse in den Fallsequenzen bis zu 200 Fällen [17].

Die Bedeutung und Ausstattung der Herzklappenzentren (z. B. mit Kardio-CT, Intensivstationen, breites Repertoire von katheterinterventionellen und herzchirurgischen Prozeduren) werden auch in der amerikanischen Leitlinie für das Management von Patienten mit Herzklappenerkrankung beschrieben [49].

Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) hat in einem Positionspapier (mit Addendum, J. 2022) die Qualitätskriterien für die Zertifizierung von Mitralklappenzentren definiert [8]. Die Zertifizierung der Mitralklappenzentren durch die DGK wurde im J. 2018 begonnen, derzeit gibt es deutschlandweit 47 zertifizierte Mitralklappenzentren. Zu den Voraussetzungen für eine Zertifizierung gehören auch die Teilnahme an regelmäßigen Audits und ein Herzteam. Eine Kooperation von Kliniken mit z. B. einem herzchirurgischen Vertragspartner ist möglich.

Die Autoren Baldus et al. (2020) nennen unter den Voraussetzungen für die Zertifizierung des Zentrums, dass mindestens 30 direkte kathetergestützte Mitralklappenverfahren pro Jahr in der Einrichtung durchgeführt werden [8]. Das Programm leiten 2 Fachärzte für Kardiologie mit Zertifizierung für interventionelle Kardiologie nach dem DGK-Curriculum, die über eine persönliche Erfahrung von mindestens 5 Jahren in der perkutanen Koronarintervention [8] und interventionellen Therapie der strukturellen Herzerkrankung, insbesondere der Mitralklappe (lt. Fragenkatalog, Website der DGK) verfügen [8]. Die DGK definiert in einem Fragenkatalog auf ihrer Webseite weitere Kriterien zu den Voraussetzungen des Mitralklappenzentrums. Es gibt eine intensive Kooperation von Herzspezialisten verschiedener Fachdisziplinen, ein Herzkatheterlabor und eine hoch spezialisierte kardiologische Diagnostik (z. B. CT, 3D-Herzecho mit 3D TEE, Kardio-MR) in den zertifizierten Mitralklappenzentren.

Das MitraClip-Verfahren hat unter den katheterinterventionellen Eingriffen an der Mitralklappe die größte klinische Evidenz. Eine Analyse der Daten von 13.575 Patienten, bei denen MitraClip im Zeitraum Jahr 2011–2015 in Deutschland implantiert wurde, ergab, dass die Anzahl der MitraClip-Verfahren in diesem Zeitraum einen ca. 5,4fachen Anstieg zu verzeichnen hatte. Es handelte sich überwiegend um ältere, Hochrisiko-OP-Patienten (79,2 % der Implantationen erfolgten in der Altersgruppe zwischen 70 und 89 Jahren) [64].

Die Rate zerebraler Insulte („In-Hospital“) betrug in dieser Datenanalyse 0,7 %, zerebrale Insulte waren ein hoher Prädiktor für die In-Hospital-Mortalität [64]. Inzwischen wurden die positiven Erfahrungen mit MitraClip in der klinischen Anwendung durch zufriedenstellende Ergebnisse in Bezug auf die Sicherheit und Effektivität in einigen Studien und Registern belegt. Beispiele dafür sind die COAPT-Studie, J. 2012–2024, Datenanalyse des 2‑Jahres-Follow-up, die Interimsanalyse des TRAMI-Registers, Jahr 2009–2013, mit niedriger intrahospitaler MACCE-Rate „Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall“ 3,5 % nach MitraClip-Anwendung und die EXPAND-Studie mit den Modellen NTR/XTR, Jahr 2018–2020, und den Daten des 30-Tage-Follow-up [39, 54, 61].

Die Autoren Pfister et al. weisen in ihrem Vergleich der Ergebnisse der COAPT- und MITRA-FR-Studie darauf hin, dass die Wirksamkeit, Sicherheit und Dauerhaftigkeit des Reparaturverfahrens in COAPT höher als in MITRA-FR waren, und führen divergierende Faktoren beider Studien auf, die die unterschiedlichen Ergebnisse des perkutanen Mitralklappenrepairs erklären [51]. Beispiele dafür sind Hinweise auf Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und schwerer LV-Dilatation in MITRA-FR, die in COAPT ausgeschlossen wurden, und die Interpretation der MITRA-FR-Ergebnisse wird durch fehlende Baseline- und Follow-up-Daten beeinträchtigt [51]. Die Autoren Pibarot et al. folgern aus den Ergebnissen beider Studien, dass Patienten, die die COAPT-Inklusionskriterien nicht erfüllen (z. B. Patienten mit LVESD > 70 mm, LVEF < 20 %), wahrscheinlich weniger von der MitraClip-Prozedur profitieren. Letztendlich wird auch die Herzteam-Bewertung zur Beurteilung der Eignung von Patienten für die MitraClip-Therapie ausschlaggebend sein.

Bei Analysen der Unterschiede der COAPT- und MITRA-FR-Studien wird auch in der europäischen Leitlinie das Konzept der proportionalen und disproportionalen Mitralklappeninsuffizienz zugrunde gelegt [63]. Es beschreibt das Verhältnis zwischen der effektiven Regurgitationsfläche (EROA) und dem linksventrikulären enddiastolischen Volumen (LVEDV). Die Patienten in der COAPT-Studie wiesen einen höheren Schweregrad der sekundären Mitralklappeninsuffizienz (EROA 41 ± 15 mm² vs. 31 ± 10 mm²) und eine geringere LV-Dilatation auf (mittleres indiziertes linksventrikuläres enddiastolisches Volumen 101 ± 34 ml/m² vs. 135 ± ml/m², LVEDV) als die Patienten in MITRA-FR [63]. Dies zeigt möglicherweise eine „disproportionale Mitralklappeninsuffizienz“ bei höherem Schweregrad der sekundären Mitralklappeninsuffizienz im Verhältnis zu den LV-Dimensionen in der COAPT-Studie im Gegensatz zu der „proportionalen Mitralklappeninsuffizienz“ in Relation zu den LV-Volumina in der MITRA-FR-Studie [50, 63]. Patienten in der COAPT-Studie hatten eine EROA, die ca. 30 % höher war, aber LV-Volumina, die ca. 30 % geringer waren, als die Patienten in der MITRA-FR-Studie. Auch dies ist ein Anzeichen für eine disproportionale Mitralklappeninsuffizienz [31]. Bei den Patienten in der COAPT-Studie reduzierte MitraClip das Risiko von Hospitalisationen wegen Herzversagens und Tod, und sie wiesen eine deutliche Abnahme des LVEDV auf. Die Autoren Grayburn et al. folgern in ihrem Konzept, dass die Charakterisierung der Mitralklappeninsuffizienz als „proportional“ oder „disproportional“ zum linksventrikulären enddiastolischen Volumen für die Auswahl einer optimalen Behandlung der Patienten mit MitraClip bei der chronischen Herzinsuffizienz und systolischen Dysfunktion entscheidend zu sein scheint [31]. Daher gibt es auch in der europäischen ESC/EACTS-Leitlinie für das „Management von Herzklappenerkrankungen“ den Hinweis, dass Transkatheter-Edge-to-Edge-Repairverfahren (TEER) bei schwerer sekundärer Mitralklappeninsuffizienz überwiegend bei Patienten in Betracht gezogen werden sollen, wenn sie die COAPT-Kriterien erfüllen, und in Ausnahmen auch bei Patienten ohne Vorliegen der COAPT-Kriterien. Derzeit ist daher der Nutzen von MitraClip bei Patienten mit weniger schwerer Mitralklappeninsuffizienz (EROA < 30 mm²) und fortgeschrittener LV-Dilatation/Dysfunktion nicht belegt [48, 63]. Dieses Konzept wird aber in der wissenschaftlichen Literatur noch kontrovers diskutiert [8, 31].

In Bezug auf die klinische Evidenz der MitraClip-Eingriffe wird deutlich, dass häufig die Langzeit-Follow-up-Ergebnisse noch ausstehen und aktuelle, randomisierte Studien z. B. mit Vergleichen von MitraClip und Pascal (CLASP IID/IIF-Studie, Jahr 2018–2028), MitraClip und medikamentöser Therapie (z. B. RESHAPE-HF2, Jahr 2015–2024) und einige Register (z. B. OBSERV-MITRA, Jahr 2020–2031) weitere Ergebnisse für die Indikationen, Effektivität und Sicherheit der Verfahren und der Next-Generation-Produkte erbringen werden. In diesem Zusammenhang ist auch erwähnenswert, dass MitraClip inzwischen in einer klinischen Studie (REPAIR-MR, Jahr 2020–2032, Follow-up 2 Jahre) bei Patienten mit moderatem Operationsrisiko und Mitralklappeninsuffizienz ≥ 3+ (primäre MI oder gemischte Ätiologie, wenn der prinzipielle Mechanismus durch eine degenerative Mitralklappe bedingt ist) im Vergleich mit dem chirurgischen Mitralklappenrepair untersucht wird (CLASP IID/IIF, RESHAPE-HF2, OBSERV-MITRA und REPAIR-MR, ClinicalTrials.gov). Damit wird erstmals ein perkutanes Edge-to-Edge-Verfahren in einer klinischen Studie bei Patienten mit moderatem Operationsrisiko angewendet.

Die exemplarische Auswertung einer klinischen Transkatheterstudie (beendet, direkte Anuloplastie) der BfArM-Datenbank zeigte nach 2 Jahren eine hinreichende Verbesserung der NYHA-Klassen und bei 96 % der n = 26 analysierten Patienten eine Mitralklappeninsuffizienz ≤ 2+. Allerdings bestand bei 8,3 % der Patienten (n = 5) mit Implantat bereits bei Entlassung durch eine Ankerablösung keine Reduktion der Insuffizienz. Die Ergebnisse der Studie (z. B. die relativ geringe technische Erfolgsrate von 78,3 %) sind vermutlich dadurch bedingt, dass es sich um eine frühe Studie handelt. Eine weitere mögliche Limitation für die Beurteilung des Produkts in dieser Prüfung ist, dass sich nur n = 34 Patienten im 2‑Jahres-Follow-up befanden und davon nur eine Teilmenge (z. B. n = 26 in Bezug auf die Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz) im CoreLab ausgewertet wurde.

Die Entwicklung bei den TMVR-Produkten geht inzwischen dahin, dass Systeme mit transfemoral-transseptalem Zugang (z. B. Cardiovalve) erprobt werden, um die Prozedur weniger invasiv zu gestalten. Das Ziel ist, symptomatischen Patienten mit schwerer primärer bzw. sekundärer Mitralklappeninsuffizienz und erhöhtem Risiko für einen chirurgischen Mitralklappenrepair und -ersatz eine gute Therapiealternative mit ggf. einer noch besseren Insuffizienzreduktion im Vergleich mit den perkutanen Repairverfahren anzubieten. Eine frühe Studie mit Cardiovalve ist die europäische AHEAD-Studie. Bei den neuen TMVR-Systemen sind ähnlich wie bei den Transkatheterrepairsystemen technische Neuerungen, eine Lernkurve bei den Anwendern und damit mögliche Verbesserungen der Behandlungserfolge zu erwarten. Derzeit ist die Bioprothese Tendyne des Herstellers Abbott Structural Heart, CA, USA, mit transapikalem Zugang (CE 01/2020) das einzige vermarktete TMVR-System. Die Studien (z. B. APOLLO, n = ca. 1350, Jahr 2017–2028 mit Intrepid, oder SUMMIT, n = 958, Jahr 2018–2026 mit Tendyne) werden voraussichtlich wichtige Hinweise für die zukünftige Bedeutung dieser TMVR-Systeme im Vergleich mit anderen Verfahren geben. Das BfArM begrüßt die Ausweitung entsprechender Evidenz und wird die weitere Entwicklung im Hinblick auf die Verfügbarkeit sicherer und leistungsfähiger Medizinprodukte für Patientinnen und Patienten im Blick behalten.

Fazit für die Praxis

In den letzten Jahren hat eine zunehmende Entwicklung im Bereich der Transkatheterverfahren zur Behandlung der primären und sekundären Mitralklappeninsuffizienz stattgefunden, sodass es eine Auswahl von Therapieoptionen für verschiedene Pathologien gibt. Es wurde gezeigt, dass viele dieser Produkte derzeit noch keine CE-Kennzeichnung haben und momentan in Studien erprobt werden. Dahingegen werden Produkte mit CE-Kennzeichnung meist bereits in großen, randomisierten Post-Market-Studien weiter evaluiert. Bei den neuen Produkten werden die Resultate insbesondere von größeren, multizentrischen Studien zeigen, wie sie sich in der klinischen Anwendung und im Vergleich mit konkurrierenden Verfahren bewähren. Die klinischen Studien und Register werden häufig an mit Katheterinterventionen sehr erfahrenen Mitralklappenzentren unter Teilnahme von in den Techniken versierten Firmenmitarbeitern durchgeführt.