Es existiert eine Vielzahl an Studien zu der CIN, die zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben. Es wird vermutet, dass Nierenschädigungen, die auf die Verabreichung von jodhaltigem Kontrastmittel (JKM) zurückzuführen sind, zu den häufigsten Nierenfunktionsstörungen gehören, die iatrogen verursacht werden [19]. Ergebnisse früherer Studien weisen darauf hin, dass die CIN mit einer erhöhten Morbidität und 1‑Jahres-Mortalität einhergeht, den Krankenhausaufenthalt verlängert [25] und ein erhöhtes Risiko für ischämische Infarkte darstellt [4]. Bei nierengesunden Patienten ist die Inzidenz der CIN mit < 3 % eher niedrig, kann jedoch abhängig von Risikofaktoren und Population auf bis zu 34 % ansteigen [17, 21]. Dies lässt sich auch dadurch erklären, dass die Definition einer CIN nicht einheitlich geregelt ist.

Eine alternative Definition der CIN, ist durch den Anstieg des CysC-Wertes um ≥ 10 % des Ausgangswertes im Zeitraum von 48 h nach Applikation von JKM gekennzeichnet [3] und wird im Folgenden als CINB bezeichnet. Wegen der stabilen Sekretionsrate von CysC, die im Gegensatz zu Krea unabhängig von der Nahrung oder dem Stoffwechsel der Muskulatur ist, sowie der beinahe ausschließlich renalen Elimination wird das CysC mittlerweile von den nephrologischen Fachgesellschaften als valider Parameter anerkannt und gilt bei der Beurteilung einer Nierenfunktionsstörung dem Serumkreatinin (Krea) als überlegen [5, 6, 8].

Diese Arbeit untersucht die Auswirkung des Volumenstatus auf den Serumcystatin-C(CysC)-Wert nach Iomeprol (Imeron 350®)-Applikation während einer Koronarangiographie (HKU) bei Patienten mit initial normwertigem Kreatinin.

Material und Methoden

Patienten

Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektiv monozentrische Beobachtungsstudie. Durchgeführt wurde die Studie zwischen dem 01.06.2017 und dem 30.11.2018. Insgesamt wurden 103 Patienten, bei denen am Tag nach der stationären Aufnahme eine elektive Herzkatheteruntersuchung (HKU) durchgeführt wurde, in diese Studie eingeschlossen. Ein- und Ausschlusskriterien sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1 Ein- und Ausschlusskriterien
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Methoden

Sowohl vor als auch am ersten und zweiten Tag nach der HKU wurde bei allen Patienten Blut entnommen und die CysC (mg/l) und Krea (mg/dl) -Werte im Serum bestimmt. Am Tag der HKU wurde im Herzkatheterlabor der Hydratationszustand aller Studienteilnehmer anhand des Diameters der V. cava inferior (DVCI) sonographisch mit dem Ultraschallgerät GE VIVID S6 (General Electric Healthcare Company, Chicago, IL, USA) ermittelt [1, 2, 23]. Nach Darstellung der V. cava inferior (VCI) in subxiphoidaler Sagittalebene in Rückenlage wurde der Patient gebeten, maximal ein- (max Insp) und maximal auszuatmen (max Exsp). Die Untersuchungen wurden von einem Facharzt für Innere Medizin durchgeführt, wobei die Messungen 3‑mal wiederholt wurden. Ein anderer Facharzt (Innere Medizin und Kardiologie) kontrollierte und validierte die Befunde. Zwischen jeder Messung wurde eine Pause von 1 min eingelegt. Die Messergebnisse (in cm) wurden gemittelt und anschließend in die Formel zur Ermittlung des Vena cava inferior Collapsibility Index (VCICI) eingefügt: VICI (%) = ((DVCI max Exsp–DVCI min Insp) / (DVCI max Exsp) × 100 %). Bei einem VCICI von 20–50 % wurde von einem euvolämen (ev) und bei einem CI von > 50 % von einem hypovolämen (hv) Hydratationszustand ausgegangen ([11, 18]; Abb. 1 und 2). Da der Diameter der V. cava inferior zwar ein klinisch gebräuchlicher, aber doch fehlerbehafteter Parameter ist, sollte der Vena cava inferior Collapsibility Index (VCICI) besser verwendet werden.

Abb. 1
figure 1

Darstellung der atemabhängigen Schwankungen des Diameters der VCI mittels Sonographie im B‑Mode und im M‑Mode in der langen Achse. Euvolämischer Zustand. VCICI = 28 %

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Abb. 2
figure 2

Darstellung der atemabhängigen Veränderungen des Diameters der VCI mittels Sonographie im B‑Mode und im M‑Mode in der langen Achse. Hypovolämischer Zustand. VCICI = 75 %

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Statistik

Die statistische Analyse erfolgte mit der SPSS® Statistical Package of the Social Sciences (IBM Corp. Released 2017. IBM SPSS Statistics for MAC OS Version 25.0. Armonk, NY, IBM Corp.) und GraphPad Prism Version 8.3.1 for MAC OS (GraphPad Software, San Diego, California USA). Bei ordinal skalierten Merkmalen wurde der exakte Test nach Fisher, bei metrisch skalierten Merkmalen wurden der nichtparametrische Test nach Mann-Whitney und die Spearman-Korrelation verwendet. Zur Prüfung des Zusammenhangs zwischen einer CINB und potenziellen Risikofaktoren wurde eine logistische Regressionsanalyse durchgeführt. Das Signifikanzniveau (SN) wurde bei p < 0,05 und das Konfidenzintervall (KI) bei 95 % festgelegt.

Ergebnisse

Demografische und biometrische Daten

Die Studie umfasste 103 Teilnehmer, 74 Westeuropäer, 11 Türken, 5 Araber und 13 Osteuropäer. Bei allen Studienteilnehmern wurde die Ethnizität erfragt, da unterschiedliche Ergebnisse in Bezug auf den Zusammenhang zwischen CysC-Spiegeln und ethnischer Herkunft gezeigt wurden (auf der einen Seite Farbige und Mexikaner mit niedrigeren CysC-Spiegeln, auf der anderen Seite aber farbige Patienten mit höheren CysC-Spiegeln). In unserer Studie waren alle Probanden hellhäutig, sodass eine Differenzierung hellhäutig vs. farbig nicht möglich war. Es wurden 65 (63,10 %) männliche 38 (36,89 %) weibliche Patienten untersucht. Bei 29 (28,16 %) Patienten kam es im Verlauf zu einer CINB. Davon waren insgesamt 8 ev Patienten (7,77 %) und 21 hv Patienten (20,39 %) betroffen (Abb. 3). Am ersten Tag nach der HKU stieg das CysC bei 6 (12,24 %) ev und 14 (25,92 %) hv Patienten und am zweiten Tag bei 2 (4,08 %) ev und 7 (12,96 %) hv Patienten entsprechend einer CINB an. Es bestand ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen einer CINB und dem Volumenstatus (p = 0,015); RR = 2,382 (95 %-KI = 1,163–4,877) (p = 0,015). Neun (8,74 %) ev und 7 (6,81 %) hv Patienten entwickelten eine CIN (p = 0,587) die nach der Empfehlung der KDIGO durch einen Kreatininanstieg > 0,3 mg 48 h nach KM-Exposition definiert ist [13].

Abb. 3
figure 3

Prozentualer Anteil der Patienten, deren Cystatin-C-Wert im jeweiligen Kollektiv im beobachteten Zeitraum um ≥ 10 % des Ausgangswertes gestiegen ist, 16 (24,62 %) männliche und 13 (34,21 %) weibliche Patienten erkrankten an einer CINB (p = 0,365). Ihr Alter lag bei 68,72 ± 12,36 Jahren (min = 45; max = 88 Jahre). Obwohl das Alter der Patienten keinen prädiktiven Einfluss auf eine CINB hatte, korrelierte das Alter signifikant mit den CysC-Werten, am zweiten Tag sogar stärker als am ersten Tag (rsp = 0,601; p = 0,0006 vs. rsp = 0,752; p < 0,0001) (Abb. 4 zeigt Prozent an Patienten mit einem Cystatin-C-Anstieg ≥ 10 %)

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Abb. 4
figure 4

Spearman-Korrelation zwischen CysC und dem Alter der CINB (+)-Patienten am ersten und zweiten Tag nach der HK. Gepunktete Linie Laborreferenzwert

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Komorbiditäten

Als weitere Krankheitsbilder wurden unter anderem die arterielle Hypertonie (aHTN), die koronare Herzkrankheit (KHK) und der Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) erfasst. Es konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen und der CINB hergestellt werden (Tab. 2). Auch die Adipositas wurde als Krankheitsentität in die vorliegende Analyse mit einbezogen.

Tab. 2 Patientencharakteristika des Studienkollektivs
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Chronische Herzinsuffizienz

Es erkrankten 28 (27,18 %) der Patienten, bei denen eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) nach den NYHA-Kriterien feststellbar war, an einer CINB. Die Ergebnisse der Regressionsanalyse deuten darauf hin, dass die CHF einen prädiktiven Einfluss auf die CINB hat, OR = 15,099 (95 %-KI = 1,580–144,216) (p = 0,018) (Abb. 5).

Abb. 5
figure 5

Prozentuale Verteilung CINB (±)-Patienten mit und ohne CHF

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Als objektives Maß für die CHF wurde bei 86 Patienten der proBNP(„brain natriuretic peptide“)-Wert im Serum analysiert. Sowohl bei ev als auch bei hv Patienten korrelierte das CysC bereits vor der HKU mit den proBNP-Werten. Im ev Kollektiv: r = 0,508 (p < 0,0001) und im hv Kollektiv: r = 0,444 (p = 0,002) (Abb. 6). Es konnte für keinen Messzeitpunkt eine signifikante Korrelation für proBNP und Krea ermittelt werden.

Abb. 6
figure 6

Spearman-Korrelation zwischen CysC und proBNP vor HKU. Gepunktete Linie Laborreferenzwert

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Vorhofflimmern

Kardioembolische Ereignisse, die durch ein Vorhofflimmern (VHF) ausgelöst werden, gehören zu den häufigsten Ursachen für Niereninfarkte [20]; 15 (48,38 %) Patienten, die im Verlauf an einer CINB erkrankten, hatten häufig auch ein VHF (p = 0,004), sodass sich für diese Patienten ein erhöhtes Risiko für eine CINB ergab: RR = 2,488 (95 %-KI = 1,373–4,508) (p = 0,003) (Abb. 7).

Abb. 7
figure 7

Prozentuale Verteilung CINB (±)-Patienten mit und ohne VHF

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Adipositas

Die Adipositas stellt nicht nur einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen dar, sondern kann auch zu Nierenfunktionsstörungen führen [9, 14]; 13 (43,33 %) Patienten mit einem BMI (BMI > 30 kg/m2) erkrankten an einer CINB. Die Regressionsanalyse zeigte, dass ein prädiktiver Zusammenhang zwischen der Adipositas und der CINB besteht, OR = 4,326 (95 %-KI = 1,281–14,602) (p = 0,018); Patienten mit einer Adipositas hatten ein erhöhtes Risiko, an einer CINB zu erkranken: RR = 2,166 (95 %-KI = 1,163–4,036) (p = 0,014) (Abb. 8).

Abb. 8
figure 8

Prozentuale Verteilung CINB (±)-Patienten mit und ohne Adipositas (BMI > 30 kg/m2)

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Die CysC-Werte korrelierten bereits vor der HKU leicht, aber dennoch signifikant mit den BMI-Werten der Patienten des Gesamtkollektivs: r = 0,218 (p = 0,031) (Abb. 9). Innerhalb der jeweiligen Vergleichsgruppen (ev vs. hv) konnte keine signifikante Korrelation ermittelt werden.

Abb. 9
figure 9

Spearman-Korrelation zwischen CysC und BMI im Gesamtkollektiv vor HKU. Gepunktete Linie Laborreferenzwert

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Medikamente

Mehr als 50 % der Patienten, die an einer CINB erkrankten, nahmen Schleifendiuretika in unterschiedlicher Dosierung ein, n = 17 (58,62 %). Die Ergebnisse lassen einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Einnahme von Diuretika und der CINB erkennen (p = 0,044); RR = 1,976 (95 %-KI = 1,056–3,699) (p = 0,033). Es konnte kein erhöhtes Risiko für eine CINB durch die Einnahme weiterer potenziell nephrotoxischer Medikamente einschließlich NSAR (n = 4) und Metformin (n = 4) festgestellt werden (Tab. 2).

Kontrastmittelmenge

Bei der HKU wurde das Kontrastmittel Iomeprol (Imeron 350 Bracco Imaging Deutschland GmbH) verwendet.

Ev CINB (+)-Patienten erhielten im Median 55,00 ml JKM (min = 15,00 ml; max = 160,00 ml), ev CINB (−)-Patienten im Median 50,00 ml (min = 13,00 ml; max = 160,00 ml) (p = 0,754). Hv CINB (+)-Patienten wurden im Median 30,00 ml (min = 17,00 ml; max = 260,00 ml) verabreicht. Bei den hv CINB (−)-Patienten lag der Median des injizierten Kontrastmittels bei 50,00 ml (min = 7,00 ml; max = 260 ml) (p = 0,116).

Die CysC-Werte ev CINB (+)-Patienten korrelierten am zweiten Tag nach der HKU signifikant mit der verabreichten Kontrastmittelmenge (r = 0,910; p = 0,003). Im hv Kollektiv konnte keine Korrelation festgestellt werden. Hypovoläme CINB (+)-Patienten haben möglicherweise bereits eine erhöhte Suszeptibilität für einen CysC-Anstieg, sodass eine geringere JKM-Dosierung ausreicht, um eine CINB hervorzurufen.

Diskussion

Der Einsatz von JKM ist in der interventionellen Kardiologie, nicht selten alternativlos. Der initiale Volumenstatus der Patienten wurde in den bisherigen Untersuchungen zur CIN kaum beachtet.

Ein hypovolämischer Hydratationszustand alleine kann durch Exprimierung proinflammatorischer Mediatoren zu Tubulusschäden führen. Der Pathomechanismus beruht auf der Hyperosmolarität des zirkulierenden Blutvolumens, das zu einer gesteigerten Ausschüttung von Vasopressin aus dem Hypophysenhinterlappen und einer vermehrten Synthese der Aldose-Reduktase in den Tubulusepithelzellen beiträgt. Die Aldose-Reduktase ist ein Enzym, das bei chronischer Dehydratation zu einer vermehrten Bildung von Harnsäure und damit intrarenal zu einem gesteigerten oxidativen Stress, Endotheldysfunktion und der Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren führt [22].

Lau et al. kamen anhand ihrer tierexperimentellen Daten zu dem Ergebnis, dass nach JKM-Applikation bei hypovolämen Mäusen es zu einer nachweislichen Akkumulation von JKM in den Tubuli kommt. Bei Volumenmangel zeigt das Enzym Dipeptidase 1 am Bürstensaum der Tubulusepithelzellen eine gesteigerte Aktivität bei der aktiven Resorption von Kontrastmittel durch das Tubulusepithel, wodurch eine Aktivierung des NLPR3-Inflammasoms durch Phagozyten und Rekrutierung von Leukozyten durch IL-1β stattfindet. Dadurch wird eine entzündliche Immunantwort im Umfeld der Tubuluszellen unterhalten, die zu Schäden am Tubulusepithel führt [16].

Es muss daher überlegt werden, dass möglicherweise nicht die KM-Applikation per se, sondern die KM-Applikation in Kombination mit einem hypovolämen Volumenstatus mit einem erhöhten Risiko für eine Nierenfunktionsstörung einhergeht.

Nierenfunktionsstörung anhand der Serumcystatin-C-Werte

Dass durch die Verwendung des CysC auch in dieser Studie eine deutlich höhere Rate akuter Nierenfunktionsstörung nachgewiesen wurde als mit der Bestimmung der Krea-Werte, unterstreicht damit die Diskussion, dass die kreatininbasierte Definition nicht optimal geeignet scheint, um eine CIN nach KM-Exposition zuverlässig zu detektieren [5]. Diskutiert wird, dass das CysC möglicherweise schon vor KM-Exposition den besseren Parameter darstellt, Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine CIN(B) zu identifizieren. Nozue et al. zeigten in einer Untersuchung, dass ein präexpositioneller CysC-Cut-off-Wert von 1,26 mg/l mit einer Sensitivität von 75 % und Spezifität von 73 % ein CIN vorhersagen kann [15].

Bei 7 von 16 an CIN erkrankten Patienten lag das CysC über und bei 9 Patienten unterhalb dieses Cut-off Werts, sodass sich eine Sensitivität von 43,75 % und eine Spezifität von 83,91 % ergaben. Somit sollte auch der von Nozue et al. definierte Cut-off-Wert von 1,26 mg/dl möglicherweise noch nicht als endgültig betrachtet werden, sondern Anlass geben, um den optimalen Cut-off-Wert anhand weiterer Studien zu evaluieren und ggf. weiter anzupassen.

Vorhofflimmern

Im Jahr 2016 erkannten Ballı et al., dass VHF bei Patienten mit STEMI ein unabhängiger Prädiktor für eine kreatininbasierte CIN ist: OR = 6,945 (95 %-KI = 2,789–17,293). Ein ähnlicher Zusammenhang wurde auch bei den Patienten in der vorliegenden Studie festgestellt: OR = 6,606 (95 %-KI = 1,909–22,861). Wang et al. konnten nachweisen, dass bei bis zu 52 % der in ihrer Studie untersuchten Patienten die Dosierung der oralen Antikoagulation angepasst werden musste, nachdem die eGFR mit Serumcystatin C anstelle von Kreatinin bestimmt worden war [24].

Chronische Herzinsuffizienz

Im Vergleich zu der kreatininbasierten Definition einer CIN deuten die Ergebnisse darauf hin, dass bei Patienten, die an einer CINB erkrankten, ein signifikanter prädiktiver Zusammenhang zwischen der CHF und der CINB besteht (p = 0,011). Das CysC korreliert bereits vor der HKU mit den proBNP-Werten, wohingegen keine Korrelation für proBNP und Krea ermittelt werden konnte. Dupont et al. zeigten, dass eine Kombination der Parameter Serumcystatin C und proBNP sich hervorragend zur Risikostratifikation bei der Vorhersage einer MACE („major adverse cardiovascular event“) bei Patienten mit stabilen CHF eignet [7].

Adipositas

Knight et al. wiesen in ihrer Arbeit darauf hin, dass nach Anpassung an die Nierenfunktion anhand der Kea-Clearence Adipositas als unabhängiger Faktor zu erhöhten CysC-Werten beiträgt [15]. Interessanterweise zeigte CysC in diesem Zusammenhang eine protektive Wirkung gegenüber inflammatorischen Prozessen an insulinsensitiven Zellen [7]. Auch in der vorliegenden Studie korrelieren die BMI-Werte vor der HKU mit den Cyst-Werten. Kabeer et al. erkannten, dass ein BMI > 30 kg/m2 ein Risikofaktor für eine Krea-basierte CIN darstellt [12]. Ein solcher Zusammenhang konnte für die Krea-basierte Definition der CIN in dieser Studie nicht hergestellt werden. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass adipöse Patienten ein erhöhtes Risiko für die CINB haben.

Diuretika

Die Einnahme von Schleifendiuretika war mit einem erhöhten Risiko für eine CINB verbunden. In früheren Studien wurde über die potenzielle nephrotoxische Wirkung von Schleifendiuretika berichtet. Die Azidurie steht dabei unter dem Verdacht, die Bildung von freien Radikalen infolge einer KM-Exposition – und dadurch Nephrotoxizität – zu verstärken [18, 21]. Majumdar et al. empfahlen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Furosemid vor der Verabreichung von JKM im Rahmen einer HKU zu pausieren [12].

Limitationen

Erfassung des Volumenstatus

Die sonographische Darstellung der VCI ist eine etablierte Methode zur Bestimmung des Volumenstatus. Faktoren wie Trikuspidal- oder Pulmonalklappenvitien, erhöhter pulmonalarterieller Widerstand, fibrotische Prozesse der Leber, die Expertise des Untersuchers und Compliance des Patienten können die Messergebnisse beeinflussen [2].

Die Arbeitsgruppe für kardiovaskuläre Intensiv- und Notfallmedizin der DGK empfiehlt Richtwerte für den VCI-Durchmesser, durch die auf den Volumenstatus geschlossen werden kann [10].

Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Eine Analyse zur Auswirkung einer Hypovolämie bei Patienten, die bereits erhöhte Krea-Werte zeigten, wurde in dieser Arbeit nicht untersucht. Viele Patienten mit fortgeschrittener kardialer Grunderkrankung weisen jedoch eine zusätzliche Nierenfunktionsstörung auf. Ob bei diesen Patienten eine zusätzliche Hypovolämie zu einem frühzeitigeren Cystatin-C-Anstieg beiträgt, könnte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.

Fazit für die Praxis

  • Eine CIN nach JKM-Exposition ist häufiger, wenn man der Definition eine CysC-Erhöhung ≥ 10 % des Ausgangswertes zugrunde legt, als wenn man die Krea-basierte Definition verwendet.

  • Ein hypovolämer Volumenstatus ist ein Risikofaktor für eine CIN nach KM-Exposition, wenn diese anhand eines CysC-Anstiegs ≥ 10 % des Ausgangswertes definiert wird.

  • Sowohl die CHF als auch VHF stellen neben der Adipositas mögliche prädiktive Faktoren für ein erhöhtes Risiko einer CIN dar, wenn die Definition der akuten CIN auf dem Verlauf der CysC-Werte basiert und nicht der Bestimmung der Krea-Werte.

  • Medikamentöse Therapie müsste ggf. anders gesteuert werden, wenn man als Nierenfunktionsparameter Serumcystatin C anstelle von Kreatinin nutzt.

  • Periprozedural kann das Absetzen einer diuretischen Medikation um die Zeit der KM-Applikation das Risiko für eine CINB möglicherweise reduzieren.