Das linksatrikuläre Herzohr kann bei Patienten mit chronischem Vorhofflimmern in mehr als 50 % der Fälle eine Thromboemboliequelle z. B. für konsekutive Schlaganfälle werden [8]. So haben Patienten mit Vorhofflimmern ein ca. 3‑ bis 5‑fach erhöhtes Risiko für einen zerebralen Insult in allen Altersklassen [23]. Bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern („nonvalvular atrial fibrillation“ [NVAF]) befanden sich 90 % der Thrombi und bei valvulärem Vorhofflimmern 57 % der Thrombi im linken Vorhofohr [26]. Die LAA-Verschluss-Systeme („left atrial appendage occluder“ [LAAO]) sind eine Therapieoption für Patienten zur Vermeidung von zerebralen Thromboembolien bei Vorhofflimmern neben der oralen Antikoagulation (Tab. 1). Nach Implantation des Watchman LAA-Okkluders (Boston Scientific, Marlborough, MA, USA) wird dieser mit Endothel bedeckt, sodass das linke Vorhofohr vollständig von dem Systemkreislauf separiert ist [34].

Tab. 1 LAA-Okkluder („left atrial appendage occluder“ [LAAO]) mit CE-Kennzeichen
Full size table

In den Tab. 1, 2 und 3 gibt es Hinweise für die Indikationen und medikamentösen Therapien bei Anwendung von LAA-Okkludern, nähere Informationen enthalten die Gebrauchsanweisungen der Produkte. Das Watchman MP wird in Höhe oder distal des LAA-Ostiums nach transseptalem Einbringen implantiert. Die Implantation erfolgt unter Lokalbetäubung oder in Vollnarkose unter Verwendung von Kathetersystemen und transseptalen Einführschleusen im Herzkatheterlabor [13].

Tab. 2 LAAO ohne CE
Full size table
Tab. 3 Klinische Studien und Register, nur Watchman oder Watchman FLX bzw. mit Kontrollgruppe medik. Therapie
Full size table

Randomisierte kontrollierte Studien mit Watchman und Warfarin bzw. Watchman-Register: Protect AF und Prevail-Studien bzw. CAP und CAP2-Register

Die beiden Watchman-Studien Protect AF (NCT00129545) und Prevail (NCT01182441) werden näher erläutert, da die Effekte des LAAO Watchman bzw. von Warfarin innerhalb einer Studie z. B. auf Thromboembolien (zerebrale Insulte), Mortalität (kardiovaskulär und gesamt) und Major-Blutungen bei randomisiertem Patientengut gut verglichen werden können. In beiden Fällen handelt es sich um prospektive Studien, in denen die Patienten jeweils 2:1 entweder zu Watchman MP oder Warfarin randomisiert wurden (Protect AF J. 2005–14 und Prevail J. 2010–17, Tab. 3), die teilnehmenden Patienten waren für eine Langzeitbehandlung mit Warfarin geeignet (ClinicalTrials.gov). Es handelt sich um frühe Watchman-Studien, bei denen sich einige SAE-Inzidenzen (SAE engl. „serious adverse event“) von den Ergebnissen der späteren Register (z. B. CAP „Continued Access to Protect AF“ und CAP2-Register „Continued Access to Prevail“, nicht randomisiert) unterscheiden [12, 29].

Die Autoren Reddy et al. beschreiben einen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Inzidenzen prozedur- oder MP-bezogener „sicherheitsrelevanter Ereignisse“, die innerhalb der ersten 7 Tage post Prozedur auftraten, im Vergleich der Protect AF-Studie mit dem CAP-Register (7,7 % vs. 3,7 %) [29]. Die Prüfärzte des CAP-Registers hatten alle zuvor an der Protect AF-Studie teilgenommen, hingegen waren nicht alle Studienzentren der Protect AF-Studie an dem CAP-Register beteiligt [29]. Das Register hatte dieselben Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten und dasselbe Prozedur- und Behandlungsprotokoll wie die Protect AF-Studie [29].

Die an der Protect AF-Studie teilnehmenden Prüfzentren konnten weiterhin innerhalb des CAP-Registers Patienten mit dem Watchman MP implantieren („kontinuierlicher Zugang“) und Daten sammeln. Die Autoren Reddy et al. folgern, dass Lerneffekte bei den Prüfärzten („Lernkurve“) positive Auswirkungen auf die SAE-Inzidenzen (z. B. prozedurale SAEs wie zerebraler Insult, schwere Perikardergüsse) im Vergleich der Protect AF-Studie mit dem CAP-Register haben und es wahrscheinlich ist, dass sowohl das Implantatverfahren als auch das Medizinprodukt weiterentwickelt werden, um die Sicherheit des LAA-Verschlusses zu verbessern [29].

In die Protect AF-Studie wurden n = 800 Patienten (Studienzentren in Europa und den USA) eingeschlossen, davon n = 707 randomisiert (n = 463 in der Watchman-Gruppe und n = 244 in der Kontrollgruppe, n = 241 dieser Patienten mit Warfarin), die restlichen n = 93 Patienten waren in der „Roll-In“-Gruppe (mit Watchman MP, die Daten wurden aber nicht in die Ergebnisanalyse einbezogen) ([12], ClinicalTrials.gov). Das Ziel der Studie war, die Noninferiorität der LAA-Okklusion mit dem Watchman MP im Vergleich mit einer Langzeit-Warfarin-Therapie zu zeigen.

In der Watchman-Gruppe wurde die Antikoagulation 45 Tage post Implantation mit Warfarin und ASS zur Vermeidung von größeren MP-Thromben durchgeführt mit anschließender TEE-Kontrolle (Beurteilung von MP-Stabilität, Peri-MP-Leckagen und MP-Thromben) [31]. Die Warfarin-Gabe wurde beendet, wenn entweder der LAA-Verschluss adäquat war oder nur ein geringer Peri-MP-Flow (Jet ≤5 mm) und kein MP-Thrombus nachweisbar waren. Nach Beendigung von Warfarin wurde eine duale Antiplättchentherapie („DAPT“) mit ASS und Clopidogrel (75 mg) bis zur 6‑Monats-Kontrolle verabreicht, daran anschließend eine ASS-Gabe (z. B. lebenslang).

Bei einer unzureichenden LAA-Okklusion oder einem MP-Thrombus wurde die Warfarin-Gabe bis zur adäquaten Abdichtung des LAA oder zur Thrombusresolution fortgesetzt [31].

Für den primären Effektivitätsendpunkt (kombinierter Endpunkt inklusive aller Insulte, kardiovaskuläre/ungeklärte Mortalität und systemische Embolie) zeigte die Watchman-Gruppe (Follow-up-Dauer 5 Jahre) eine geringere Ereignisrate (2,24) als die Warfarin-Patienten (3,66), die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre betrugen im Einzelnen für den ischämischen Insult 1,35 vs. 1,07, den hämorrhagischen Insult 0,16 vs. 1,06, systemische Embolie 0,16 vs. 0 und kardiovaskuläre/ungeklärte Todesfälle 1,03 vs. 2,32 [12, 27].

Reddy et al. berichten, dass die Ereignisraten des primären Sicherheitsendpunkts beider Gruppen (inklusive Major-Blutung mit Transfusion oder intrakranieller Blutung, Insult in Zusammenhang mit der Prozedur, Perikarderguss mit Intervention oder prolongierter Hospitalisation, MP-Embolie) bei einer mittleren Follow-up-Dauer von 3,8 Jahren (s 1,7, „range“ 0–6,5 Jahre) ähnlich waren (Watchman 3,6 und Warfarin 3,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) [31]. Im Vergleich der Anteile der Patienten mit SAEs in beiden Gruppen gab es numerische Unterschiede zwischen den Watchman- und Warfarin-Patienten (z. B. schwerer Perikarderguss 4,8 % vs. 0 %, Major-Blutung 4,8 % vs. 7,4 %, ischämischer Insult in Zusammenhang mit der Prozedur 1,3 % vs. 0 %, hämorrhagischer Insult 0,6 % vs. 4,0 %, MP-Embolisation 0,6 % nach einer mittleren Follow-up-Dauer von 3,8 Jahre p. Prozedur, Tab. 5; [31]).

Die Prevail-Studie (nur in den USA) wurde mit einer geringeren Patientenzahl (n = 407, davon n = 269 Watchman, n = 138 Warfarin) durchgeführt (ClinicalTrials.gov). Für den primären Effektivitätsendpunkt (kombinierter Endpunkt inklusive aller Insulte, kardiovaskuläre/ungeklärte Mortalität und systemische Embolie, identisch mit dem Effektivitätsendpunkt der Protect AF-Studie) zeigte die Watchman-Gruppe eine höhere Ereignisrate (3,65 pro 100 Patientenjahre) als die Warfarin-Patienten (2,94 pro 100 Patientenjahre) nach 5 Jahren [27].

Im Hinblick auf die einzelnen SAE-Inzidenzen sind auch die Informationen zu dieser Studie in der Gebrauchsanweisung des Watchman MPs interessant, es gab z. B. eine Korrelation zwischen den Ereignissen „MP-Thrombus“ und einem konsekutiven, „ischämischen Insult“ [12].

Die Autoren Suradi et al. beurteilen für die Prevail-Studie im Hinblick auf den „ersten koprimären Effektivitätsendpunkt“ (Insult, kardiovaskulärer oder ungeklärter Todesfall oder systemische Embolie) nach 18 Monaten, dass die Studie den Nachweis der Nichtunterlegenheit (Noninferiorität) des Watchman MP gegenüber Warfarin nicht erbracht hat (0,064 Watchman vs. 0,063 Warfarin, Ratenquotient 1,07, 95 %-KI 0,57–1,89), und in Bezug auf den „zweiten koprimären Effektivitätsendpunkt“ (Insult oder systemische Embolie >7 Tage post Randomisation), dass die Nichtunterlegenheit von Watchman erreicht wurde (0,025 Watchman vs. 0,020 Warfarin, Risikodifferenz 0,0053, 95 %-KI 0,0190–0,0273) [35].

Die Daten entsprechen den Studienergebnissen der Prevail-Studie gemäß ClinicalTrials.gov („study results“, NCT 01182441). Hier bleibt anzumerken, dass es sich bei der statistischen Auswertung nicht um eine frequentistische Nichtunterlegenheitsanalyse, sondern um eine bayesianische Analyse handelt, die auch andere Studienergebnisse einbezieht. Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass während der laufenden Studie der primäre Endpunkt geändert wurde (NCT 01182441, „Study Results-History of Changes“, ClinicalTrials.gov „archive“). Dies wird in der Publikation nicht erwähnt, wäre aber (auch im Hinblick auf Fragen einer verlässlichen Dateninterpretation) erwartet worden.

Die Resultate der Studien Prevail und Protect AF dienten der U.S. Food and Drug Administration (FDA) als Grundlage für die Marktzulassung des Watchman im März 2015 in den USA als Medizinprodukt „zur Reduktion des Risikos für Thrombembolien bei Patienten mit non-valvulärem Vorhofflimmern, die nicht für eine Langzeit-Antikoagulation geeignet sind“ [35].

Der Datenpool der Protect AF- und Prevail-Studien und ihren Registern („CAP“ und „CAP2“) wurde in einer Metaanalyse (n = 2406 Patienten) von den Autoren Holmes et al. ausgewertet. Diese ergab bei den mit Watchman MP implantierten Patienten im Vergleich mit der Warfarin-Gruppe numerisch geringere Ereignisraten von z. B. hämorrhagischen Insulten (0,15 vs. 0,96 Ereignisse/100 Patientenjahre) und kardiovaskulären/ungeklärten Todesfällen (1,1 vs. 2,3 Ereignisse/100 Patientenjahre), hingegen war die Rate ischämischer Insulte nach Watchman-Implantation höher (1,62 vs. 0,89 Ereignisse/100 Patientenjahre) [17]. Holmes et al. folgern, dass die erhöhte Rate ischämischer Insulte durch andere Insultursachen (nicht durch LAA-Okklusion vermeidbar) oder technisches MP-Versagen wie unvollständige LAA-Obliteration, zeitabhängiges Remodelling des LAA-Ostiums mit einer Leckage-Zunahme oder MP-Thromben bedingt sein könnte [17].

Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Leitlinie für die LAA-Okklusion

Gemäß der europäischen Leitlinie zum „Management von Vorhofflimmern“ aus dem Jahr 2016 kann die LAA-Okklusion mit einer Klasse-IIb-B-Empfehlung (Tab., S. 2921) zur Prävention von zerebralen Insulten bei Patienten mit Vorhofflimmern und Kontraindikationen für eine Langzeitantikoagulation (z. B. mit einer vorherigen lebensbedrohlichen Blutung ohne eine reversible Ursache) erwogen werden [22].

Eine hohe Rate des Implantationserfolgs (98 %) und eine akzeptable, prozedurbezogene Komplikationsrate von 4 % nach 30 Tagen wird in einem großen, neuen europäischen Register berichtet [11, 22], es handelt sich dabei um das EWOLUTION-Register. Des Weiteren steht darin, dass „angemessen gepowerte, kontrollierte Studien dringend benötigt werden, um über den besten Gebrauch dieser Produkte zu informieren, inkl. LAAO bei Patienten, die in der Tat ungeeignet für die OAK (orale Antikoagulation) sind, oder die einen Insult während der OAK erleiden, randomisierte Vergleiche von LAA-Okkludern mit NOAK und eine Bewertung der minimalen Antiplättchentherapie, die nach LAA-Okklusion akzeptabel ist“ [22].

Die amerikanische AHA/ACC/HRS-Leitlinie (J. 2014) zum „Management von Patienten mit Vorhofflimmern“ gibt der oralen Antikoagulation bei Patienten mit nonvalvulärem Vorhofflimmern und vorherigem Insult, TIA oder CHA2DS2-VASc score ≥2 eine Klasse-IA-Empfehlung bei Antikoagulation mit Warfarin bzw. eine Klasse-IB-Empfehlung bei Verwendung von NOAK-Optionen (Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban, S. 2077–78; Tab. 5; [20]).

In der Leitlinie (Tab. 5) sind weitere Empfehlungen für eine risikobasierte, antithrombotische Therapie (z. B. „Bridging“) bei Vorhofflimmern unter Berücksichtigung von individuellen Patientenbedingungen enthalten.

Im fokussierten Update (J. 2019) der amerikanischen AHA/ACC/HRS- Leitlinie wird unter Pkt. 4.4.1 (perkutane LAAO, S. e135) darauf hingewiesen, dass die orale Antikoagulation die bevorzugte Präventionstherapie hinsichtlich zerebraler Insulte für die meisten Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Insultrisiko bleibt. Dennoch bietet das Watchman MP eine Alternative für Patienten, die wegen einer Blutungsneigung oder geringer Medikamententoleranz oder Adhärenz schlechte Kandidaten für eine orale Langzeitantikoagulation sind [21]. Die perkutane LAA-Okklusion erhält eine Klasse-IIb-B-NR („nonrandomized“ [NR]) Empfehlung, „die perkutane LAA-Okklusion kann bei Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Insultrisiko, die Kontraindikationen für eine Langzeit-Antikoagulation haben, in Betracht kommen“ (Tab., S. e135; [11, 17, 18, 21, 28, 31]).

SAE-Meldungen an das BfArM

In der Abteilung Medizinprodukte des BfArM wird neben einer Genehmigung von klinischen Prüfungen gemäß den Vorgaben des Medizinproduktegesetzes (MPG) sowie der Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (MPKPV) eine Risikobewertung der eingehenden SAE-Meldungen in klinischen Prüfungen durchgeführt, die gem. § 3 Abs. 5 der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) durch die Sponsoren gemeldet werden. Zunächst hat der Prüfer oder Hauptprüfer dem Sponsor gem. § 3 Abs. 4 MPSV jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis in klinischen Prüfungen zu melden. Dabei sind die Meldefristen gem. § 5 MPSV zu beachten (z. B. unverzügliche Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen durch den Prüfer oder Hauptprüfer an den Sponsor). Ab dem Geltungsbeginn sind die gesetzlichen Regularien gem. den Vorgaben der „MDR“ (Medical Device Regulation; Verordnung [EU] 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates über Medizinprodukte zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung [EG] Nr. 178/2002 und der Verordnung [EG] Nr. 1223/2009 und zur Aufhebung der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG des Rates) sowie (ab dem 26.05.2022) gemäß der Verordnung (EU) 2017/746 des Europäischen Parlaments und des Rates über In-vitro-Diagnostika zur Aufhebung der Richtlinie 98/79/EG und des Beschlusses 2010/227/EU der Kommission zu beachten. In Art. 80 der „MDR“ und den §§ 63, 64 des Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetzes (MPDG) sind die Meldepflichten für bei klinischen Prüfungen auftretende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse definiert. Das Bundeskabinett hat am 06.11.2019 den Entwurf des Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetzes (MPEUAnpG) zur Anpassung des nationalen Medizinprodukterechts an die Vorgaben der neuen EU-Verordnungen (EU 2017/745 und 2017/746) beschlossen.

Material und Methoden

Das Ziel der Arbeit ist es, die Sicherheit der auf dem Markt befindlichen LAA-Okkluder in klinischen Studien und Registern bei nonvalvulärem Vorhofflimmern im Vergleich mit oraler Antikoagulation durch eine Literaturanalyse und eine Auswertung von SAE-Meldungen der BfArM-Datenbank (z. B. Inzidenzen ischämischer Insult, kardiovaskuläre Mortalität) zu untersuchen. Dabei werden auch die Patienteneinschlusskriterien in den Studien (Tab. 3 und 4) betrachtet. Das Watchman MP ist der am besten in diversen Studien und Registern untersuchte LAA-Okkluder, daher wurden wegen der großen Studienzahl nur Watchman-Studien mit Patientenzahlen n ≥ 150 gelistet (Tab. 3).

Tab. 4 Klinische Studien und Register mit diversen LAA(„left atrial appendage“)-Okkludern
Full size table

Bei einigen LAAO (z. B. Ultrasept, cardia Inc., Eagan, MN, USA) gibt es weniger Studien mit geringen Patientenzahlen, sodass Studien auch mit Patientenzahlen ≤150 aufgeführt sind; insgesamt wurde eine Studienauswahl getroffen (Tab. 3, 4 und 5). Die Datenbank ClinicalTrials.gov der U.S. National Library of Medicine enthält weitere, umfassende Informationen zu klinischen Prüfungen (z. B. Endpunkte etc.).

Tab. 5 SAEs („serious adverse events“) in exemplarischen Studien und Registern mit endokardialen und epikardialen LAA-Okkludern („left atrial appendage occluder“ [LAAO])
Full size table

Die wissenschaftliche Literatur zu Studien und Registern mit endokardial perkutan transluminal implantierbaren LAAO wie Watchman und Amplatzer Amulet (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) bzw. zu chirurgisch anwendbaren LAAO z. B. epikardialen Clip-Systemen wie AtriClip (AtriCure Inc., Boston, MA, USA) im Zeitraum 2010–2019 wird analysiert. Die Ergebnisse werden mit den Komplikationsraten (z. B. zerebrovaskuläre Ereignisse) des Watchman MP exemplarisch von einem Watchman-Register (Datensätze aller beteiligten Länder) der BfArM-Datenbank nach einer Auswahl der SAEs verglichen. Die Studien- bzw. Registerauswahl wird danach getroffen, ob gut auswertbare Datensätze (z. B. beendetes Langzeit-Follow-up) vorliegen. Da das ACP-Register (Start im Jahr 2008 vor dem Beginn der gesetzlichen Genehmigungspflicht klinischer Studien durch das BfArM im Jahr 2010) und die Amplatzer Amulet Post-Market-Studie (nicht genehmigungspflichtig) in der BfArM-Datenbank nicht registriert sind, werden sie beispielsweise nicht verwendet.

In vielen in Deutschland laufenden Studien mit LAA-Okkludern der BfArM-Datenbank ist die letzte Follow-up-Untersuchung nicht durchgeführt, die Daten der Endpunkte sind nicht durch die Sponsoren ausgewertet und unterliegen noch der Vertraulichkeit. Das ausgewertete Watchman-Register (BfArM-Datenbank) ist beendet, und es liegen Daten bis zu dem 5‑Jahres-Follow-up (mittlere Follow-up-Dauer von 50,1 Monaten) post Prozedur vor. Bei der Registeranalyse wird eine Auswahl hinsichtlich der SAEs und der klinischen Endpunkte getroffen, z. B. werden aus Vertraulichkeitsgründen nicht publizierte Studiendaten (z. B. die primären Sicherheitsendpunkte in allen FUP-Intervallen, die Gesamtinzidenz der Blutung „major“ bei Studienabschluss) aus der BfArM-Datenbank nicht genannt.

Die medikamentösen Therapien nach LAA-Okkluder-Implantation (Tab. 1 und 3) und bei MP-Thrombus werden beschrieben mit einem Ausblick auf neuere Entwicklungen (z. B. NOAK nach der LAAO-Prozedur) auf diesem Gebiet. Nach einer Betrachtung der Studien und Register in der Literatur und der Watchman-Registeranalyse (BfArM-Datenbank) wird diskutiert, bei welchen Indikationen die LAA-Okkluder im Vergleich mit oralen Antikoagulanzien derzeit im klinischen Gebrauch zur Thromboembolieprophylaxe bei Vorhofflimmern leitliniengerecht angewendet werden.

Ergebnisse

Die Literaturanalyse der Studien zeigt, warum die LAAO nur unter bestimmten Bedingungen (z. B. Kontraindikation für eine orale Langzeitantikoagulation) zur Prophylaxe zerebraler Insulte bei NV-AF eingesetzt werden.

Nach Anwendung des chirurgisch genutzten, epikardialen Ligatursystems AtriClip (AtriCure Inc., Mason, OH, USA) traten bestimmte kardiale Komplikationen auf, z. B. AV-Block komplett 10 %, Aortendissektion 1,43 %, Kammerflimmern 1,43 % und erworbener VSD 1,43 % (Anteil der Patienten mit SAE 2 Jahre post Prozedur, EXCLUDE-Studie, Tab. 5) (ClinicalTrials.gov).

Hiervon unterscheiden sich die medizinproduktspezifischen und prozeduralen Risiken des endokardial perkutan transluminal implantierbaren Watchman MPs, welches das am besten in klinischen Studien und Registern untersuchte LAAO ist, z. B. die SAE-Inzidenzen von MP-Thrombus („device related thrombus“ [DRT], Anteil der Patienten mit MP-Thrombus in Bezug auf implantierte Patienten) 3,9 % in Protect AF 5 Jahre post Prozedur [12], 2,6 % in CAP nach einer mittleren FUP-Zeit von 50,1 Monaten post Prozedur und 3,9 % im CAP2-Register nach einer mittleren FUP-Zeit von 50,3 Monaten [19], MP-Embolisation z. B. 0,6 % 5 Jahre post Prozedur in Protect AF [12], Perikarderguss z. B. 2,8 % (mit Perikardtamponade) 5 Jahre post Prozedur und 4,8 % nach einer mittleren FUP-Dauer von 3,8 Jahren (s = 1,7 Jahre) in Protect AF [12, 31], ischämischer Insult z. B. 5,2 % nach 5 Jahren in Bezug auf implantierte Patienten in Protect AF [12], im CAP-Register Ereignisrate ischämischer Insulte 1,30 (Ereignisse pro 100 Patientenjahre, 30 Ereignisse bei 566 Patienten „enrolled“) nach einer mittleren FUP-Dauer von 50,1 Monaten [19] und Major-Blutungen (non-prozedural), z. B. Rate 2,7 pro 100 Patientenjahre im EWOLUTION-Register 2 Jahre post Prozedur [10].

Die Analyse der prozeduralen Daten des in Deutschland durchgeführten LAARGE-Registers durch Brachmann (dabei erfolgte keine Differenzierung zwischen den SAE-Inzidenzen der einzelnen MP), das diverse LAAO, z. B. Watchman, ACP und Amplatzer Amulet, beinhaltet, zeigt weitere Komplikationen der endokardial perkutan transluminal implantierbaren LAAO z. B. intraprozedurale Reanimation 0,6 %, Leckage neben dem MP 5,3 % und Links-Rechts-Shunt 5,6 % (Tab. 5; [14]).

Die Ergebnisse des Watchman FLX („next generation“ [NG]) in den beiden derzeit in den USA laufenden Studien OPTION und PinnacleFLX (geplantes Studienende jeweils Jahr 2021) und dem in Europa kürzlich begonnenen Watchman FLXibilty-Register stehen noch aus.

Inzwischen sind für das Amplatzer Amulet MP, welches im klinischen Gebrauch das Amplatzer Cardiac Plug (ACP) ersetzt, erste Daten aus der Amplatzer Amulet Post-Market-Studie (Jahre 2015–18, 1‑Jahres-Daten von n = 1088 Patienten) publiziert (Tab. 5; [24]). Diese Studie wird von dem Sponsor (Abbott Medical Devices, USA) auch als multizentrisches, prospektives Register unter „Real-world“-Bedingungen bezeichnet. Darin betragen die jährlichen Inzidenzen für die „All-cause-Mortalität“ 8,4 %, Major-Blutungen 10,3 %, Perikarderguss- oder Perikardtamponade 1,7 % und MP-Thromben 1,7 % [24]. Die jährliche ischämische Insultrate in der Amplatzer Amulet Post-Market-Studie beträgt 2,9 % (im Vergleich zu der vorausgesagten Ereignisrate 57 % Reduktion) [24].

In diesem Zusammenhang sind der CHA2DS2-VASc score (4,2 ± 1,6, Mittelwert m und Standardabweichung s) und der HAS-BLED score (3,3 ± 1,1; bei 78 % der Patienten ≥3) der rekrutierten Patienten erwähnenswert [24].

In der Amplatzer Amulet PMS konnte bei einer Patientenpopulation mit vorbestehenden, hohen Blutungsrisiken auf eine DAPT oder OAK kurz nach der Implantation verzichtet werden [24].

Die jährliche Rate ischämischer Insulte des EWOLUTION-Registers beträgt 1,1 % (Rate 1,15, Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und die Inzidenz aller Insulte im ACP-Register 0,9 % (mittlere FUP-Zeit 13 Monate, IQ range 6 bis 25 Monate) (Tab. 5; [9, 36]). Ein bewertender Vergleich der genannten Inzidenzen ist aufgrund diverser Unterschiede der Studien bzw. Register (z. B. Zusammensetzung des Patientenguts, postprozedurale, medikamentöse Therapien) aber nicht möglich.

In der Amulet PMS-Studie z. B. erhielten bei stationärer Entlassung 11,2 % der Patienten OAK (6,6 % Komb. mit SAPT/DAPT; 4,6 % nur OAK), DAPT 57,6 %, SAPT 22,5 %, andere antithrombotische Medikation 6,6 %, keine antithrombotische Therapie 2,1 % [24] und im EWOLUTION-Register direkt postprozedural 27 % OAK (16 % VKA und 11 % NOAK), DAPT 60 %, SAPT 7 % und 6 % keine Antikoagulation [9].

Hinsichtlich der mittleren HAS-BLED Scores in der Amplatzer Amulet Post-Market-Studie (3,3 ± 1,1, m, s), dem ACP-Register (3,1 ± 1,2) und EWOLUTION-Register (2,3 ± 1,2) und der jährlichen Blutungsraten (z. B. 10,3 % in der Amulet PMS-Studie, 2,6 % im EWOLUTION-Register) gibt es ähnliche Differenzen (Tab. 5; [9, 24, 36]).

Die Prague-17-Studie (n = 400 Patienten, Beginn Jahr 2015, Vergleich von Amplatzer Amulet und Watchman MP mit NOAK-Therapie) wird wahrscheinlich im Jahr 2020 beendet sein, und eine weitere, randomisierte Studie „Amulet IDE“ (n = 1878 Patienten, Vergleich Amplatzer Amulet und Watchman MP) läuft bis Ende des Jahres 2023 (Tab. 4) (ClinicalTrials.gov).

In Protect AF beträgt nach 5 Jahren z. B. die Mortalität („all-cause“) bei Watchman MP 12,7 % und in der Warfarin-Gruppe 18 % (Tab. 5; [12]). Die Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) des ischämischen Insults ist bei Watchman MP (1,3) im Vergleich zu Warfarin (1,1) geringfügig erhöht, es gibt eine Korrelation zwischen MP-Thromben und dem Auftreten des ischämischen Insults [12]. Die Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) des hämorrhagischen Insults in der Protect AF-Studie ist bei Watchman MP (0,2) im Vergleich mit Warfarin (1,1; 5‑Jahres-Ergebnisse) wegen der beendeten Antikoagulation geringer [12].

In der Prevail-Studie war in der Warfarin-Gruppe eine geringe Rate ischämischer Insulte (1,68 Watchman vs. 0,73 Warfarin, Ereignisraten pro 100 Patientenjahre) nach 5 Jahren [27] bei einem mittleren CHA2DS2-VASc score von 4,0 ± 1,2 (m u. s) auffällig [17, 27]. Die Mortalität (kardiovaskular/ungeklärt nach 5 Jahren) war in der Watchman-Gruppe geringfügig niedriger als in der Warfarin-Gruppe (1,79 Watchman vs. 1,98 Warfarin, Ereignisraten pro 100 Patientenjahre), die Ereignisrate pro 100 Patientenjahre hämorrhagischer Insulte war nach 5 Jahren 0,18 in der Watchman vs. 0,54 in der Warfarin-Gruppe [27].

Nach einer Metaanalyse der 5‑Jahres-Ergebnisse der beiden Watchman-Studien Protect AF und Prevail-Studie folgern die Autoren Reddy et al., dass mit dem Watchman MP eine Prävention zerebraler Insulte bei NVAF vergleichbar mit Warfarin feststellbar ist, mit zusätzlichen Reduktionen von Major-Blutungen (insbesondere hämorrhagischer Insulte) und der Mortalität [27]. In der Metaanalyse war die Rate ischämischer Insulte oder systemischer Embolien numerisch höher in der Watchman-Gruppe im Vergleich mit Warfarin (1,6 vs. 0,95, Ereignisraten pro 100 Patientenjahre), ein Großteil des Unterschieds wurde abgeschwächt, wenn prozedurbezogene Insulte ausgenommen wurden [27].

Seither sind auch einige, überwiegend prospektive LAAO-Register in Bezug auf die Daten zu Sicherheit und Effektivität des Watchman MP, Amplatzer Cardiac Plug und Amplatzer Amulet ausgewertet (Tab. 5).

Die beiden Register „CAP“ (prospektiv, Studiendauer 2008–15 inklusive 5 Jahre FUP, 26 Studienzentren mit voriger Teilnahme an Protect AF [12, 29]) und „CAP2“ (prospektiv, Studiendauer 2012–19 inklusive 5 Jahre FUP, 47 Studienzentren, kontinuierlicher Zugang zu dem Watchman MP während der Datenanalyse, Berichterstattung und Überprüfung [„Review“] der Prevail Pivotal Studien „Pre-Market Application“ durch die FDA), inkludierten zusammen insgesamt 1144 Patienten (Tab. 3) (ClinicalTrials.gov).

Das CAP-Register hat eine Rate des zusammengesetzten primären Effektivitätsendpunkts von 3,05 pro 100 Patientenjahre (mit den einzelnen Ereignisraten pro 100 Patientenjahre Mortalität kardiovaskulär oder ungeklärt 1,69, ischämischer Insult 1,30, hämorrhagischer Insult 0,17 und systemische Embolie 0,04), und die Inzidenz der MP-Thromben beträgt 2,6 % (n = 14/534 implantierten Patienten) [19].

Einige SAE-Inzidenzen des CAP 2-Registers 1 Jahr post Prozedur [12] bzw. nach einer mittleren FUP-Zeit von 50,3 Monaten [19] sind in der Tab. 5 enthalten, z. B. die SAE-Inzidenzen 1 J. post Prozedur nonkardiovaskuläre Mortalität 0,3 %, ischämischer Insult 1,0 %, hämorrhagischer Insult 0 %, Major-Blutung 2,2 % [n = 13 von 579 rekrutierten Patienten], MP-Thrombus 2,2 % [n = 12 von 545 implantierten Patienten]) [12].

Für das CAP2-Register beträgt die Rate des zusammengesetzten primären Effektivitätsendpunkts 4,80 pro 100 Patientenjahre (mit den einzelnen Ereignisraten pro 100 Patientenjahre Mortalität kardiovaskulär oder ungeklärt 2,92, ischämischer Insult 2,20, hämorrhagischer Insult 0,09 und systemische Embolie 0,09), die Inzidenz der MP-Thromben ist 3,9 % (n = 21/545 implantierten Patienten, nach mittlerer FUP-Zeit von 50,3 Monaten), und die technische Erfolgsrate ist 95,2 % [19].

Im WASP-Register (Watchman MP) gibt es 30 Tage post Prozedur keine zerebralen Insulte, nach 1 Jahr beträgt die Inzidenz von zerebralen Insulten/TIA/systemischen Embolien 2,1 %, die Mortalität (gesamt) in Zusammenhang mit MP bzw. Prozedur 0,5 %, die Mortalität (gesamt) 5,1 % und die Inzidenz von Major-Blutungen 3,9 % [33].

Insgesamt bestätigen die Registerdaten (CAP, CAP2, EWOLUTION und WASP) die Daten der Metaanalyse [17] der Protect-AF- und Prevail-Studien und zeigen hinsichtlich der Sicherheit die typischen Komplikationen des transluminal implantierbaren Watchman MPs (z. B. in Bezug auf MP-Thromben).

Die im EWOLUTION-Register behandelten Patienten haben im Vergleich einen hohen, mittleren CHA2DS2-VASc score (4,5 ± 1,6, m u. s) und HAS-BLED score (2,3 ± 1,2; bei 40 % der Patienten ≥3) [9, 10]. Nach 2 Jahren beträgt die Mortalität gesamt 15,8 % (kardiovaskulär 4,5 %, nonkardiovaskulär 7,4 %, Mortalität in Zusammenhang mit Blutungen 1,0 %, Mortalität unbekannter Ursache 2,9 %), die Inzidenz der nonprozeduralen Blutungen major 4,6 % (Ereignisrate 2,7 pro 100 Patientenjahre) und der MP-Thromben 4,1 %, nur bei einem Patienten mit Insult (und LAA-Bildgebung) lag ein MP-Thrombus vor [10]. Ein Zusammenhang zwischen der Intensität der Antikoagulation während der ersten 3 bis 6 Monate und der Präsenz von MP-Thromben wurde nicht festgestellt [10].

BfArM-SAE-Datenbank, Ergebnisse des Watchman-Registers im Vergleich mit Protect AF

Die Ergebnisse der Auswertung der BfArM-SAE-Datenbank sind in der Tab. 6 und in Abb. 1 dargestellt, es erfolgte eine Auswahl der wichtigsten SAEs (z. B. Mortalität kardiovaskulär oder unbekannt und gesamt, Insult ischämisch bzw. hämorrhagisch und MP-Thromben). Für die Auswertung des Datensatzes des Watchman-Registers wurden die Abschlussdaten der 5‑Jahres-Visite (mittlere Follow-up-Dauer 50,1 Monate) verwendet, die bereits publiziert sind und daher nicht als vertraulich eingestuft werden (zu den FUP-Zeiten 2 und 4 Jahre wurden nur wenige SAEs berichtet).

Tab. 6 Primärer Effektivitätsendpunkt und primärer Sicherheitsendpunkt mit Ereignissen; Watchman-Register (BfArM-Datenbank)
Full size table
Abb. 1
figure 1

Ereignisraten des Registers (ausgewählte SAEs, nur Watchman MP), BfArM-SAE-Datenbank. BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, p. Prozedur post Prozedur, SAEs serious adverse events (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse)

Full size image

Der Anteil der Patienten mit ischämischem Insult bezogen auf die eingeschlossenen Patienten beträgt im Watchman-Register 5,3 % (Ereignisrate 1,30 pro 100 Patientenjahre) und ist im Vergleich in der Protect AF-Studie 5,2 % ähnlich (Ereignisrate 1,3 pro 100 Patientenjahre, Watchman-Arm, Tab. 5; [12]), des hämorrhagischen Insults (Ereignisrate 0,17 pro 100 Patientenjahre) im Register 0,7 % (im Vergleich in der Protect AF-Studie 0,6 % im Watchman-Arm, Ereignisrate 0,2 pro 100 Patientenjahre) [12] und der gastrointestinalen Blutung 8,1 % (Ereignisrate 1,39 pro 100 Patientenjahre). Die kardiovaskuläre und ungeklärte Mortalität (Register) beträgt 7,1 % (Ereignisrate 1,69 pro 100 Patientenjahre) und die All-cause-Mortalität 17,8 % (Ereignisrate 4,27 pro 100 Patientenjahre), weitere Informationen zu den Endpunkten zugehörigen SAEs sind in Tab. 6 enthalten.

Der technische Implantationserfolg beträgt 94,3 %. Der Anteil der Patienten mit MP-Thrombus beträgt im betrachteten Register 2,6 % (Patienten mit MP-Thromben in Bezug auf alle implantierten Patienten; davon n = 1 zerebraler Insult mit näherem zeitlichem Zusammenhang zu „DRT“, die meisten MP-Thromben wurden während der ersten 12 Monate im TEE festgestellt). Im Vergleich beträgt in der Protect AF-Studie in der Watchman-Gruppe die kardiovaskuläre und ungeklärte Mortalität 4,1 % (Ereignisrate 1,0 pro 100 Patientenjahre), die All-cause-Mortalität 12,7 % (Ereignisrate 2,17 pro 100 Patientenjahre), der Anteil der Patienten mit gastrointestinaler Blutung 5,6 % (vs. 9 % bei den mit Warfarin behandelten Patienten, Ereignisraten 1,18 pro 100 Patientenjahre bei Watchman vs. 0,99 pro 100 Patientenjahre bei Warfarin) und mit MP-Thromben 3,9 % (in Bezug auf alle implantierten Patienten) 5 Jahre post Prozedur (Tab. 5; [12]).

Dabei ist es interessant, dass der Beginn des ausgewerteten Watchman-Registers zeitlich nach dem Beginn der Protect AF-Studie liegt, in dem Register und der Protect AF-Studie ein Bezug der MP-Thromben zu konsekutiven, zerebralen Insulten besteht und eine Verringerung des Anteils von Patienten mit MP-Thromben (Register) im Vergleich mit der Protect AF-Studie nachweisbar ist. Im Watchman-Register der BfArM-Datenbank gab es selten MP-Embolien (0,2 % nach 5 Jahren).

Medikamentöse Therapie nach LAA-Okkluder-Implantation und bei LAAO-Thrombus („DRT“)

Die Evidenz für eine optimale medikamentöse Therapie nach LAAO-Anwendung ergibt sich aus der Auswertung von klinischen Studien und Registern (z. B. Protect AF, ASAP, ASAP-TOO, Prevail, EWOLUTION-Register, LAAOS III, ATLAS, STROKE-CLOSE, CLOSURE-AF, Tab. 3, 4 und 5). Nach Analyse der 3‑Monats-Ergebnisse des EWOLUTION-Registers (postprozedurale Therapien, s. Tab. 3) folgern die Autoren Bergmann et al., dass die 3 am häufigsten angewendeten medikamentösen Therapien (VKA, DAPT, NOAK) sicher und effektiv nach Watchman-Implantation und die niedrigen Inzidenzen von DRT („device related thrombus“) und Blutungen bei NOAK verglichen mit VKA und DAPT (postprozedural) konsistent erscheinen, auch bei Berücksichtigung der Differenzen der Gruppen hinsichtlich CHA2DS2-VASc, HAS-BLED scores oder in Bezug auf die für die orale Antikoagulation nicht geeigneten Patienten [6].

In Europa wird derzeit bei über der Hälfte der LAAO-Eingriffe postprozedural eine DAPT für 3 Monate durchgeführt, unter dieser medikamentösen Therapie beträgt die Inzidenz für „DRT“ ca. 2–4 % [7]. Die Thrombusbildung ist insbesondere in den ersten 6 Wochen postprozedural bei noch nicht abgeschlossener LAAO-Endothelialisierung erhöht [7]. Bergmann et al. beschreiben eine 3‑monatige DAPT (ASS und Clopidogrel) nach LAAO (z. B. Watchman, Amulet), anschließend eine dauerhafte ASS-Monotherapie, wenn im TEE zu diesem Zeitpunkt kein Thrombus am LAAO nachweisbar ist. Bei akutem Koronarsyndrom und Vorhofflimmern lautet das Schema nach LAAO 12 Monate ASS und Ticagrelor (DAPT), danach ASS-Monotherapie.

Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko kann 3 Monate post-implant nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung und TEE-Kontrolle (Leckage >5 mm, Thrombus?) die Plättchenhemmung oder NOAK-Gabe ggf. komplett beendet werden [7]. Wenn ein suboptimales Implantationsergebnis, LAAO-Thrombus oder spezifische Risikofaktoren vorliegen, muss ggf. eine dauerhafte Therapie mit DAPT oder NOAK erfolgen [7].

Nach dem EHRA/EAPCI-Expertenkonsens-Bericht zur katheterbasierten LAA-Okklusion (Update) wird 6 bis 12 Wochen nach LAA-Verschluss eine Beurteilung des LAAO (z. B. Leckage, Thrombus?) entweder durch TEE oder CCTA (engl. „cardiac computed tomography angiography“) empfohlen, ggf. auch eine Wiederholung nach 12 Monaten (oder später) [16].

Weise et al. berichten über positive Ergebnisse bei geringer DAPT-Dauer (6 Wochen, anschließend ASS) nach Implantation von diversen LAAO, die Thromboembolierate erschien nicht erhöht, und die erwartete jährliche Blutungsrate („Major-Blutungen“) war reduziert [37].

Diskussion

Gemäß der europäischen Leitlinie zum „Management von Vorhofflimmern“ hat die orale Antikoagulanziengabe bei Vorhofflimmern zur Thromboembolieprophylaxe in Abhängigkeit von dem CHA2DS2-VASc score und dem Geschlecht eine Klasse-IA-Empfehlung mit einer Präferenz von NOAK (Tab., S. 2920), Ausnahmen für eine NOAK-Gabe sind z. B. Patienten mit mechanischen Herzklappen oder einer moderaten bis schweren Mitralklappenstenose, bei denen VKA indiziert sind [22]. Diese Empfehlung ist u. a. auf die effektive Reduktion der Inzidenzen des zerebralen Insults unter oraler Antikoagulanziengabe ohne die bei den LAAO bestehenden, prozeduralen Risiken (z. B. Perikardtamponade, „DRT“ etc.) zurückzuführen. Die bewährten LAA-Okkluder (z. B. Watchman [Boston Scientific, Marlborough, MA, USA], Amplatzer Amulet [Abbott Laboratories, IL, USA] ) eignen sich unter bestimmten Bedingungen zur Prophylaxe von zerebralen Insulten bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern, wenn sie leitliniengerecht (z. B. bei Patienten mit Kontraindikationen für eine Langzeittherapie mit oralen Antikoagulanzien, Klasse-IIb/B-Empfehlung lt. dieser europäischen Leitlinie aus dem Jahr 2016) [22] und gemäß ihren Indikationen in der Gebrauchsanweisung (z. B. bei Komplikationen unter OAK wie Blutungen, Embolien, Unverträglichkeit oder geringer Medikamentenadhärenz bei OAK, erhöhte Sturzneigung) angewandt werden.

Im fokussierten Update (Jahr 2019) der amerikanischen AHA/ACC/HRS-Leitlinie gibt es gleichfalls ein nachrangige Klasse-IIb-B-NR-Empfehlung für perkutane LAAO zur zerebralen Insultprophylaxe bei Vorhofflimmern (s. Tab., S. e135). Darin steht, dass die perkutanen LAAO als Behandlungsoption für Patienten mit Vorhofflimmern, erhöhtem Insultrisiko und Kontraindikationen für eine Langzeitantikoagulation erwogen werden können. Hier bleibt auch das überlegene Sicherheitsprofil einiger NOAK im Vergleich mit Warfarin bei der Insultprophylaxe mit Antikoagulanzien zu erwähnen (S. e134) [21].

Ein Vorteil der LAAO besteht darin, dass nach Endothelialisierung der LAAO z. T. auf Gerinnungshemmer verzichtet werden und dies sich positiv für Patienten mit erhöhten Blutungsrisiken auswirken kann. In Bezug auf den LAAO Amplatzer Amulet (Abbott Laboratories, IL, USA) MP („NG“) wurden in der laufenden Amplatzer Amulet PM-Studie positive Studienergebnisse in Bezug auf die SAE-Inzidenzen 1 Jahr post Prozedur publiziert [24].

Die vorliegende, gesamte Betrachtung durch Analyse der Ergebnisse des Watchman-Registers der BfArM-Datenbank sowie die Auswertung der Watchman-Studien und Register in der wissenschaftlichen Literatur, bestätigt die klinische Evidenz hinsichtlich einer insgesamt sicheren Anwendung des von den LAAO bislang am meisten untersuchten Watchman (Boston Scientific, Marlborough, MA, USA) MPs in klinischen Studien.

Es ist eine mögliche Limitation, dass bei den LAAO aufgrund der Vielzahl der Studien eine Studienauswahl getroffen wurde (z. B. bei Watchman MP erfolgte eine Fokussierung auf Studien ≥150 Patienten, dadurch keine Berücksichtigung der kleineren Watchman-Studien).

Sicherlich ist es interessant, wie sich die neue Generation sämtlicher LAAO in Bezug auf die MP-spezifischen Risiken (z. B. MP-Thromben), Implantationstechniken (prozedurale Komplikationsraten) und die Effektivität (z. B. zerebrale Insulte und systemische Embolien) auch im Langzeit-Follow-up (z. B. Pinnacle FLX, europäisches Watchman FLXibility-Register, Amulet IDE-Studie) bewähren wird. Aufgrund der unterschiedlichen Studienarten (Evidenzgrade, Langzeitdaten fehlen teilweise) ist es zu früh, Aussagen zu Vergleichen der einzelnen LAAO zu treffen.

Derzeit werden in größeren, laufenden Studien und Registern die LAAO im Vergleich mit medikamentösen Therapien (z. B. LAAOS III, ATLAS, STROKE-CLOSE, CLOSURE-AF, Prague 17, Occlusion-AF, CATALYST), Ablationsverfahren (z. B. PVI-Katheterablation Amaze-Studie, Katheterablation CEASE-AF) oder im direkten Vergleich mit einem zweiten LAAO (z. B. Amulet IDE, WAVECREST 2) untersucht, die Analyse der kompletten Studienergebnisse steht bei den größtenteils noch nicht beendeten Studien aus (Tab. 4). Es ist davon auszugehen, dass diese Studien weitere wichtige Erkenntnisse hinsichtlich ihrer Sicherheit, Indikationen und der empfohlenen Antikoagulanzienschemata nach Anwendung der LAAO bringen werden.