Einleitung

Monogene Adipositasformen sind sehr seltene Störungen. Bei der großen Mehrheit adipöser Patienten führen eine polygene Veranlagung (Artikel Giuranna et al. in diesem Heft) und Adipositas fördernde Lebensbedingungen zur Adipositas. Dennoch gewinnt das Wissen über monogene Adipositasformen zunehmend an Bedeutung. Zum einen kann es für die Betroffenen und ihre Familien eine enorme Erleichterung bedeuten, die Ursache der Adipositas zu verstehen. Einigen wenigen Patienten kann sogar eine kausale oder zumindest optimierte Therapie angeboten werden. Dazu kommt, dass bei den autosomal-rezessiven Erbgängen für die Familie ein 25 %-Risiko besteht, ein weiteres betroffenes Kind zu bekommen. Zum anderen erweitern gerade die Erkenntnisse aus dem Bereich der monogenen Adipositas auch wesentlich unser Verständnis von Adipositas an sich.

Patienten mit einer monogenen Adipositas zeichnen sich durch eine zumeist ausgeprägte, oft bereits im Säuglings- oder Kleinkindalter beginnende Hyperphagie und damit rasche Entwicklung der schweren Adipositas aus (Artikel Kohlsdorf et al. in diesem Heft). Allerdings kann bisher bei Patienten mit extremer frühkindlicher Adipositas nur bei einer Minderheit eine monogene Störung nachgewiesen werden [39]. Selbst wenn nicht alle Formen der extremen frühkindlichen Adipositas durch monogene Störungen ausgelöst werden, legt dies nahe, dass noch lange nicht alle monogenen Störungen bekannt sind. Umgekehrt kann es auch sein, dass weniger typische Präsentationsformen bisher übersehen werden.

Die wichtigsten bekannten monogenen Adipositasformen betreffen Störungen des Leptin-Melanocortin-Systems. Das Peptidhormon Leptin wird vorrangig von Fettzellen produziert [28, 83]. Seine Produktion ist abhängig vom Energiehaushalt und proportional zum BMI bzw. zur Fettmasse [27]. Im Hungerzustand und bei Gewichtsabnahme wird die Leptinproduktion verringert [28]. Wenn dagegen dem Körper ausreichend Kalorien zugeführt wurden, wird vermehrt Leptin ausgeschüttet [27]. Über das Blut gelangt Leptin zum Gehirn, wo es über spezifische Leptinrezeptoren [75] zwei Neuronenarten des Nucleus arcuatus im Hypothalamus stimuliert; zum einen Neuronen, die Neuropeptid Y (NPY) und Agouti related Peptid (AgRP) produzieren, und zum anderen Proopiomelanocortin (POMC) produzierende Neuronen [61]. Leptin wirkt dabei hemmend auf die Produktion von NPY und AgRP [74], welche normalerweise ihrerseits die POMC-Produktion unterdrücken (NPY) [17] bzw. hemmend auf die Zellen des Nucleus paraventricularis (AgRP) wirken [58]. Dagegen stimuliert Leptin direkt die POMC-Produktion in den POMC-Neuronen ([17]; Abb. 1). POMC ist ein Hormonvorläufer-Polypeptid, das durch spezifische Enzyme, wie die Prohormon-Convertase 1/3 (PC1/3) in verschiedene Hormone gespalten wird (Abb. 2). Dadurch wird unter anderem das α‑melanozytenstimulierende Hormon (α-MSH) freigesetzt. Dieses α‑MSH bewirkt eine Aktivierung der sogenannten Melanocortin-4-Rezeptoren (MC4R) der Zellen des Nucleus paraventricularis des Hypothalamus. Diese Aktivierung führt zu dem Gefühl der Sättigung ([11]; Abb. 1).

Abb. 1
figure 1

Der Leptin-Melanocortin-Signalweg. Eine Zunahme des Fettgewebes führt zu einer vermehrten Produktion von Leptin [28]. Dadurch wird die Produktion von NPY/AgRP reduziert und deren hemmender Einfluss auf den Nucleus paraventricularis vermindert. Gleichzeitig wird die Produktion von α‑MSH gesteigert [17], welches über den MC4R eine Steigerung des Sättigungsgefühls hervorruft [11]. (NPY Neuropeptid Y, AgRP Agouti-related Peptid, POMC Proopiomelanocortin, PC1 Proopiomelanocortin-Convertase 1/3, MSH melanozytenstimulierendes Hormon, MC4R Melanocortin-4-Rezeptor)

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Abb. 2
figure 2

Patient mit biologisch inaktivem Leptin. Foto (a) und BMI-Verlauf (b) im Vergleich zum BMI altersentsprechender deutscher Jungen [44] eines Jungen mit bioinaktivem Leptin. (BMI Body Mass Index)

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Biallelische, funktionell relevante Mutationen in den Genen für Leptin (LEP), Leptinrezeptor (LEPR), POMC (POMC) oder PC1/3 (PCSK1) führen zu einer ausgeprägten frühkindlichen Adipositas. All diese Adipositasformen sind inzwischen sehr gut untersucht und werden im weiteren Abschnitt ausführlich behandelt. Tab. 1 stellt sie im Überblick vor.

Tab. 1 Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im Leptin-MC4R-Signalweg
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Die häufigste Form der monogenen Adipositas mit Mutation im MC4R-Gen stellt eine Sonderform dar, da hier ein kodominanter Erbgang vorliegt (Tab. 2).

Tab. 2 Autosomal (ko)-dominant vererbte Mutationen im MC4R-Gen und in Genen downstream von MC4R
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Es sind inzwischen eine ganze Reihe von Mutationen in weiteren Genen identifiziert worden, die zu einer autosomal-dominant vererbten Adipositas führen (Tab. 2 und 3). Einige dieser Mutationen sind allerdings bisher erst in einem Fall/einer einzigen Kohorte (TrkB, KSR2, UCP3) oder nur in zwei Kohorten (MRAP2) gefunden worden, sodass noch nicht sicher bewiesen ist, dass diese Mutationen ursächlich für die beschriebene Adipositas sind. Da bei einigen dieser Genmutationen zusätzliche Symptome wie z. B. mentale Retardierung auftreten, ist hier der Übergang zu syndromalen Adipositasformen fließend.

Tab. 3 Weitere autosomal-dominant vererbte Mutation, assoziiert mit extremer Adipositas
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Einige Varianten in vielen der hier beschriebenen Genen stellen zusätzlich Risikofaktoren für eine polygenetische Adipositas dar.

Autosomal-rezessiv vererbte Störungen im Leptin-Melanocortin-Signalweg

Leptinmangel und biologisch inaktives Leptin

Pathophysiologie

Leptin ist ein pleiotropes Peptidhormon, das neben der Erzeugung eines Sättigungsgefühls (s. oben) u. a. eine wichtige Rolle in der Regulation der Pubertät spielt, bei der es auf hypothalamischer Ebene permissiv wirkt [14, 21, 73]. Der genaue Mechanismus dieser Regulation ist bisher jedoch unbekannt [13].

Geschichte und Epidemiologie

Bereits 1950 wurde die sogenannte ob/ob Maus beschrieben, deren genetischer Defekt initial unklar war. Diese Mäuse zeigen neben ihrer ausgeprägten frühen Adipositas eine starke Hyperphagie, einen reduzierten Grundumsatz, Kälteintoleranz, Fertilitätsstörungen und immunologische Probleme [40]. Nach erstmaliger Beschreibung des Leptingens bei der Maus 1994 [83] wurden 1997 zwei Patienten mit Leptinmangel [55] beschrieben. Daraufhin dachte man zunächst, dass Leptinmangel eine häufige Ursache der extremen Adipositas wäre. Trotz intensiver weltweiter Suche wurden jedoch insgesamt bis heute nur Berichte über etwa 50 Patienten mit angeborenem Leptinmangel veröffentlicht [29]. Die meisten Patienten stammen aus konsanguinen Familien pakistanischen Ursprungs mit einer einzigen Gründermutation. Nach mündlichen Berichten aus Pakistan ist mit vielleicht 100 Patienten insgesamt weltweit zu rechnen. Zusätzlich zum angeborenen Leptinmangel wurde 2015 ein Kind identifiziert, das trotz sehr hoher bzw. für dessen BMI normaler Leptinspiegel und unauffälligem Leptinrezeptor die typischen Merkmale eines Leptinmangels aufwies. Es ließ sich hier eine neue homozygote Mutation im Leptingen nachweisen, die zu einem biologisch inaktiven Leptin führt [78]. Inzwischen sind weitere Patienten mit biologisch inaktivem Leptin beschrieben worden ([79]; Abb. 2).

Phänotyp

Patienten mit Leptinmangel und biologisch inaktivem Leptin zeigen denselben Phänotyp [78, 79]. Die meisten Patienten werden mit normalem Geburtsgewicht und normaler Geburtslänge geboren, zeigen dann aber bereits im ersten Lebensjahr eine rapide Gewichtszunahme, die (zumindest bei in Europa lebenden Patienten) spätestens bis zum zweiten Geburtstag zu einem BMI >25 kg/m2 und zu einem BMI >30 kg/m2 bis zum fünftem Geburtstag führt (Artikel Kohlsdorf et al. in diesem Heft).

Belastend für die Familie ist die fast immer mit der Krankheit einhergehende Hyperphagie. Begleitend zu der Adipositas entwickeln die Patienten oft einen Hyperinsulinismus bis hin zu einem Diabetes mellitus Typ 2 und Anzeichen für eine Steatosis hepatis. Der Blutdruck dagegen bleibt trotz der massiven Adipositas bei einigen der Patienten im Normalbereich. Zusätzlich zu den metabolischen Veränderungen zeigen die Patienten einen hypogonadotropen Hypogonadismus [26]. Die Gonadotropine normalisieren sich spontan im Erwachsenenalter, der Pubertätsverlauf ist jedoch deutlich verzögert und die spontane Entwicklung sekundärer Geschlechtsorgane bleibt mangelhaft [59]. Es ist anzunehmen, dass auch eine Fertilitätsstörung vorliegt. Für einige, aber nicht alle Patienten wurden auch Störungen des Immunsystems beschrieben [23, 26]. Zusätzlich besteht bei vielen Patienten ein milder Hypothyreoidismus, vermutlich hypothalamischen Ursprungs.

Heterozygote Anlageträger zeigen einen reduzierten BMI/Leptin-Quotienten [26] und haben eventuell ein erhöhtes Risiko für Übergewicht mit einem erhöhten Körperfettanteil [22].

Therapie

Für Patienten mit Leptinmangel/biologisch inaktivem Leptin steht mit humanem rekombinanten Leptin (Metreleptin, Aegerion Pharmaceuticals Inc.) eine ursächliche Behandlung zur Verfügung. Unter täglichen subkutanen Gaben kommt es zu einer Normalisierung des Hungergefühls und einer rapiden Gewichtsabnahme (Abb. 3) und bei einigen Patienten zu einer Verbesserung der immunologischen Funktion [23].

Abb. 3
figure 3

Veränderung des BMI unter Metreleptin-Therapie. Foto (a) und BMI-Verlauf (b) im Vergleich zum BMI altersentsprechender deutscher Jungen [44] eines etwa 7 Jahre alten Jungen mit biologisch inaktivem Leptin [79] unter Metreleptin-Therapie. (BMI Body Mass Index)

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Noch vor einer nennenswerten Gewichtsabnahme verbessern sich außerdem die metabolischen Veränderungen [71] und es kommt rasch zu einem normalen Voranschreiten der Pubertät [70]. Bisher ist bei einer Patientin eine Schwangerschaft unter Leptinbehandlung beschrieben (mündliche Mitteilung, Prof. Dr. Sadaf Farooqi, University of Cambridge, Department of Clinical Biochemistry). Da die Behandlung von Leptinmangel/biologisch inaktivem Leptin bis heute noch eine Offlabel-Therapie ist, wird sie weltweit nur an wenigen Zentren durchgeführt (z. B. Ulm, Cambridge) [21, 26].

Leptinrezeptormutationen

Pathophysiologie

Der Leptinrezeptor gehört zur Familie der Zytokinrezeptoren [75]. Beim Menschen können verschiedene Isoformen nachgewiesen werden. Dabei spielt die sogenannte lange Isoform die entscheidende Rolle bei der Transduktion des Leptinsignals in einer Zelle. Diese Isoform besteht aus einer extrazellulären, ligandenbindenden Domäne, einer transmembranären Domäne und einer zytoplasmatischen signalübertragenden Domäne. Die Bindung von Leptin an die extrazelluläre Domäne führt zu einer Homodimerisierung des Rezeptors und zu einer Phosphorylierung der mit dem Rezeptor assoziierten JAK2-Kinase [82]. Der Rezeptor kann auf einer großen Vielzahl an Zellen in unterschiedlichen Geweben nachgewiesen werden, wie zum Beispiel dem Fettgewebe, Lunge, Niere, aber insbesondere auf vielen Zellen des zentralen Nervensystems (ZNS), vor allem im Hypothalamus [67]. Auch für die Leptinrezeptormutation gibt es ein Mausmodell – die sogenannte db/db Maus [37].

Epidemiologie

In 1998 wurden die ersten drei Patienten mit homozygoten Leptinrezeptormutationen identifiziert [15]. Biallelische Mutationen im Leptinrezeptorgen treten etwas häufiger auf als Mutationen im Leptingen – die Häufigkeit wird in Populationen mit extremer frühkindlicher Adipositas mit 2–3 % angegeben [38]. Auch hier zeigt sich eine Häufung in Gesellschaften mit einem hohen Anteil an konsanguinen Ehen wie z. B. in Pakistan [68].

Phänotyp

Der Phänotyp ist sehr ähnlich dem von Patienten mit Leptinmangel. Auch diese Patienten zeigen eine frühkindliche, extrem rasche Gewichtszunahme nach einem normalen Geburtsgewicht mit ausgeprägt nahrungsuchendem Verhalten und Hyperphagie ([15]; siehe Abb. 4).

Abb. 4
figure 4

Junge mit Leptinrezeptordefekt. Foto (a) und BMI-Perzentilenkurve (b) eines Jungen mit Leptinrezeptordefekt im Alter von knapp 10 Jahren im Vergleich zu gleichaltrigen Jungen [44]. (BMI Body Mass Index)

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Auch bei diesen Patienten wurde ein hypogonadotroper Hypogonadismus beschrieben mit einer spontanen Menarche erst nach dem 20. Lebensjahr [57]. Erstaunlicherweise gibt es jedoch einen Fallbericht einer spontanen Schwangerschaft bei einer Patientin, nachdem eine bariatrisch-chirurgische Maßnahme durchgeführt worden war [57]. Des Weiteren gibt es auch bei Patienten mit Leptinrezeptormutation Fallberichte, in denen verstärkte Infektanfälligkeit im Kleinkindalter und eine reduzierte T‑Zell-Antwort in In-vitro-Untersuchungen beschrieben wurde [25].

Therapie

Für Patienten mit Leptinrezeptormutation gibt es bisher keine ursächliche Behandlung. Es gibt Fallberichte von Patienten mit Leptinrezeptormutation, die sich einer bariatrisch-chirurgischen Maßnahme unterzogen haben, mit teilweise aber nur mäßigem Erfolg [38]. Denkbar ist allerdings, dass auch diesen Patienten in Zukunft eine Behandlung mit α‑MSH angeboten werden kann (s. unten im Abschnitt POMC-Mutation) – erste, aktuell noch nicht veröffentlichte, Ergebnisse zeigen einen guten Erfolg (Homepage Rhythm Pharmaceuticals).

POMC-Mutationen

Pathophysiologie

POMC ist ein funktionell inaktives Polypeptid, welches in verschiedenen Geweben exprimiert wird, allen voran dem Hypothalamus, aber auch im Hirnstamm, der Hypophyse und der Haut. POMC wird nach der Bildung einer ausführlichen, gewebsspezifischen Spaltung unterworfen, sodass eine ganze Reihe verschiedener, kleiner biologisch aktiver Peptide entsteht, u. a. ACTH, α‑, β‑ und γ‑MSH ([20]; Abb. 5).

Abb. 5
figure 5

Spaltung des POMC. Darstellung der aus POMC entstehenden Peptide und ihre wichtigsten Funktionen. (POMC Proopiomelanocortin, MSH melanozytenstimulierendes Hormon, ACTH adreonocorticotrophes Hormon, CLIP Corticotropin-like intermediate peptide)

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Abhängig vom Ausmaß der Mutation führen Mutationen im POMC-Gen daher durch den Ausfall weiterer Peptide zu zusätzlichen Symptomen. Da α‑MSH ein Spaltprodukt von ACTH ist (Abb. 5), kommt es auch zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz [20, 45]. Die von POMC abstammenden Melanocortinpeptide binden an fünf verschiedenen Melanocortinrezeptoren (MCR). Die Aktivierung von MC1-Rezeptoren auf Melanozyten der Epidermis und der Haarfollikel durch α‑MSH führt zu einer Zunahme der Pigmentierung in Haut und Haaren [51].

Epidemiologie

Bisher sind etwas mehr als zehn Patienten mit homozytogen klinisch relevanten Mutationen im POMC-Gen beschrieben worden (Erstveröffentlichung [45]). Zusätzlich zu den beschriebenen homozygoten Mutationen sind (insbesondere in den Familien homozygot Betroffener) zahlreiche heterozygote Anlagenträger beschrieben worden, die ein erhöhtes Risiko für Übergewicht zu haben scheinen – auch wenn es normalgewichtige Anlageträger gibt [34, 46]. Dies wurde ebenfalls bei Mäusen mit heterozygoter Mutation im Pomc-Gen gesehen, die unter normaler Diät normalgewichtig sind, aber unter einer fettreichen Diät stärker als gesunde Mäuse an Gewicht zunehmen [12].

Phänotyp

Zusätzlich zu der ausgeprägten frühkindlichen Gewichtszunahme fällt bei den Patienten bereits im Säuglingsalter der Hypocortisolismus auf, der sich mit Hypoglykämien, Cholestase und Ikterus präsentiert [45]. Bei mehreren Patienten wurde beschrieben, dass ältere Geschwisterkinder als Säuglinge verstarben – vermutlich an undiagnostiziertem Hypocortisolismus [47]. Des Weiteren besteht bei den Patienten mehr oder weniger ausgeprägt eine Hypopigmentierung mit heller Haut und rötlichem Haar.

In Einzelfallberichten wurden noch weitere Auffälligkeiten beschrieben, wie z. B. Hypothyreose oder verzögerte Pubertät [47], mentale Retardierung und Ataxie [60] und Diabetes mellitus Typ 1 [5].

Therapie

Die Therapie der Patienten mit POMC-Defizienz hat sich bisher auf eine Substitution mit Hydrocortison und konventioneller Adipositasbehandlung (mit wenig Erfolg) beschränkt. In 2016 wurde erstmalig die erfolgreiche Behandlung von zwei erwachsenen Patienten mit POMC-Mutation mit einem Melanocortin-4-Rezeptoragonisten (Setmelanotide, Rhythm Pharmaceuticals) veröffentlicht [47]. Es kam zu einer sofortigen Reduktion des Hungergefühls mit einem Gewichtsverlust von etwa 20 kg in zwölf Wochen bei beiden Patienten [47]. Für Patienten mit POMC-Defizienz wurde daher nun eine Phase 3 Studie (Rhythm Pharmaceuticals) initiiert. Da die Therapie mit dem Melanocortin-4-Rezeptoragonisten downstream vom Leptinrezeptor und auch vom PC1-Mangel ansetzt, verspricht dieses Medikament in Zukunft auch eine therapeutische Option für Patienten mit biallelischen Mutationen im PCSK1-Gen oder Leptinrezeptorgen zu werden.

PC1/3-Mutationen

Pathophysiologie

Zahlreiche Hormone und Neuropeptide werden zunächst als biologisch inaktive Vorläufersubstanzen (wie z. B. POMC) sezerniert. Erst durch die posttranslationale Spaltung durch Enzyme, sogenannte Prohormon-Convertasen (PCs), werden die aktiven Peptide freigesetzt. α‑MSH wird aus POMC durch die Prohormon-Convertase PC1/3 (auch vereinfacht PC1) freigesetzt [6]. PC1 agiert jedoch auch als Prohormon-Convertase bei der Spaltung von Proinsulin und Proglucagon sowie weiteren Peptiden [84]. Daher zeigen Patienten mit biallelischen Mutationen in dem Gen, das für PC1 kodiert (dem PCSK1-Gen), auch erhöhte Proinsulin- und POMC-Spiegel, während gleichzeitig Insulin- und α‑MSH-Spiegel erniedrigt sind [41].

Epidemiologie

Bisher sind weniger als 20 Patienten mit komplettem PC1-Mangel beschrieben worden (Erstveröffentlichung [41]). Heterozygote Träger seltener nicht synonymer Varianten zeigen ein 8,7-fach erhöhtes Risiko, eine Adipositas zu entwickeln [18]. Zusätzlich sind häufige, nicht synonyme Varianten im PCSK1-Gen beschrieben worden, die mit Adipositas bei Kindern und Erwachsenen assoziiert sind [7], d. h. einen Risikofaktor für die Entstehung einer polygenen Adipositas darstellen.

Phänotyp

Patienten mit komplettem Verlust von PC1 fallen durch schwere neonatale Durchfälle auf, die mit Malabsorption und einer hohen Mortalität assoziiert sind. Die Durchfälle sistieren nach dem ersten Lebensjahr; danach dominiert eine Hyperphagie mit exzessiver Gewichtszunahme. Zusätzlich entwickeln die Patienten oft endokrinologische Veränderungen, die eine Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose, Diabetes insipidus, postprandiale Hypoglykämien, Wachstumshormonmangel und Hypogonadismus beinhalten können. Allerdings haben sie in der Regel keine roten Haare [18].

Autosomal (ko)-dominant vererbte Mutationen im MC4R-Gen und in Genen downstream von MC4R

Melanocortin-4-Rezeptormutationen (MC4R)

Pathophysiologie

Wie oben beschrieben, stimuliert α‑MSH das Sättigungszentrum des Hypothalamus via MC4R-Rezeptor. Es sind inzwischen über 150 Mutationen beschrieben worden, die unterschiedlich stark die Funktion des Rezeptors beeinflussen, bis hin zu einem kompletten Funktionsausfall [35].

Epidemiologie

MC4R-Mutationen vermitteln die häufigste Ursache der monogenen Adipositas. Da es sich um eine autosomal-kodominante Vererbung (mit variabler Penetranz und Expressivität) handelt, können bereits heterozygot vorliegende Mutationen zu einem Phänotyp führen. Es sind aber auch biallelische Mutationen beschrieben worden [31, 48], die dann zu einem besonders ausgeprägten Phänotyp führen, dessen frühkindlicher BMI-Verlauf vergleichbar ist mit dem Verlauf bei Patienten mit Leptinmangel/Leptinrezeptordefizienz [24]. In Populationen mit extremer frühkindlicher Adipositas wird die Häufigkeit von funktionell relevanten MC4R-Mutationen mit etwa 5–6 % [24] angegeben – in pädiatrischen adipösen Kohorten, die nicht nach frühkindlicher Adipositas selektioniert wurden, mit 2–3 % [77].

Auch einige der heterozygot Betroffenen zeigen eine frühkindliche Adipositas [77]. Trotz der variablen Penetranz kann eine gewisse Genotyp/Phänotyp-Korrelation festgestellt werden. So führen Mutationen, für die in vitro ein stärkerer Funktionsverlust nachgewiesen wurde, auch zumeist zu einem ausgeprägteren Phänoytyp [24, 49]. Allerdings müssen heterozygote Träger einer im In-vitro-Modell funktionell relevanten Mutation keineswegs immer adipös sein. Ähnlich wie bei heterozygoten POMC-Mutationsträgern scheinen also zusätzliche Faktoren eine Rolle zu spielen. Des Weiteren bedeutet dies auch, dass der Nachweis einer neuen heterozygoten MC4R-Variante nicht zwangsläufig die Ursache der Adipositas eines Patienten ist.

Phänotyp

Zusätzlich zur Adipositas zeigen Mutationsträger eine Hyperphagie und teilweise auch ausgeprägte Nahrungssuche. Allerdings bessern sich (bei heterozygoten Trägern) diese Verhaltensmuster im späteren Leben [24]. Bei einigen Patienten ist auch eine Binge-Eating-Störung beschrieben worden¸ diese Daten konnten jedoch von nachfolgenden Studien nicht bestätigt werden [33, 49]. Einige Mutationen scheinen außerdem das Risiko für Depressionen [52], bipolare Störungen [52] oder ADHS [2] zu erhöhen. Als begleitende metabolische Auffälligkeit ist insbesondere ein Hyperinsulinismus beschrieben [30]. Zusätzlich wurde eine Neigung zu Hochwuchs beschrieben [24, 77]. Im Gegensatz zu Patienten mit Leptin- oder Leptinrezeptormutationen zeigen die meisten Patienten mit MC4R-Mutationen eine normale Pubertätsentwicklung – lediglich ein Fallbericht von einem homozygoten Mutationsträger mit hypogonadotropem Hypogonadismus existiert [31].

Therapie

Für Patienten mit MC4R-Mutationen gibt es bislang keine ursächliche Behandlung. Lifestyle-Interventionen scheinen bei diesen Patienten initial ähnlich erfolgreich zu sein wie bei vergleichbar adipösen Kindern ohne Mutation – allerdings fällt es den Patienten besonders schwer, das erreichte Gewicht zu halten [65]. Eine ähnliche Beobachtung wurde bei Patienten mit homozygoten Mutationen nach bariatrischer Chirurgie gemacht [42]. In Einzelfallberichten wurde eine gute Gewichtsabnahme nach Methylphenidat-Therapie [3] und Sibutramin beschrieben [31].

In den letzten Jahren sind weitere Peptide identifiziert worden, die in die Signaltransduktion von MC4R involviert sind und bei denen heterozygot vorliegende Mutationen mit extremer Adipositas assoziiert sind:

Die Signaltransduktion am MC4R wird verstärkt durch sogenannte Melanocortin-Rezeptor-akzessorischen-Proteine (MRAP). MRAP2 interagiert direkt mit MC4R und verstärkt die Generation von cAMP nach Stimulation des Rezeptors [4, 72]. Weitere Peptide, die downstream des MC4R involviert sind in die Entstehung des Sättigungsgefühls, sind single-minded 1 (SIM1), brain-derived neurotrophic-factor (BDNF) und dessen spezifischer Rezeptor tropomyosin receptor kinase B (TrkB) – siehe Abb. 6 und Tab. 2.

Abb. 6
figure 6

Signaltransduktion am MC4R. α‑MSH bewirkt eine Aktivierung des MC4R. Diese Aktivierung wird durch MRAP2 gesteigert. Im Nucleus paraventricularis und ventromedialis des Hypothalamus kommt es daraufhin zu einer vermehrten Produktion von SIM1 und BNDF. Letzteres bewirkt eine vermehrte Aktivierung seines Rezeptors TrkB. Die Regulation und Funktion von SIM1, BDNF und TrkB werden derzeit erforscht. (α-MSH α-melanozytenstimulierendes Hormon, MC4R Melanocortin-4-Rezeptor, MRAP2 Melanocortin-Rezeptor-akzessorisches-Protein 2, SIM1 Single minded 1, BDNF Brain-derived neurotrophic factor, TrkB Tropomyosinrezeptorkinase B)

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SIM1

Bei Mäusen ist der Transkriptionsfaktor SIM1 entscheidend für die Ausreifung der hypothalamischen Nuclei supraopticus und paraventricularis. Daher sind Mäuse mit homozygoten Nullmutationen nicht lebensfähig, während heterozygote Mäuse eine frühe Adipositas entwickeln [53]. Der erste bei Menschen beschriebene Fall hatte eine balancierte De-novo-Translokation, die zu einer funktionellen Haploinsuffizienz von SIM1 führte und assoziiert war mit einer schweren frühkindlichen Adipositas des Kindes [36]. Seit dieser Entdeckung sind über 50 weitere Patienten identifiziert worden mit zumeist heterozygoten Deletionen, die teilweise auch größere Chromosomenabschnitte betreffen (6q16-Deletionen). Zusätzlich zur Adipositas wird bei diesen Patienten ein Prader-Willi-like-Syndrom beschrieben mit frühkindlicher Hypotonie, Entwicklungsverzögerung und später ausgeprägter Hyperphagie. Allerdings sind nicht alle Patienten mit heterozygoter SIM1-Deletion adipös [43]; einige fallen auch nur durch eine mentale Retardierung auf [54].

BDNF und TrkB

Brain derived neurotrophic factor (BDNF) ist ein wichtiges und weitverbreitetes Neurotrophin, das für neuronale Überlebensfähigkeit und Plastizität verantwortlich gemacht wird. Auch Mäuse mit homozygoten Nullmutationen im Bdnf-Gen sind nicht lebensfähig, während heterozygot betroffene Mäuse eine deutliche Hyperphagie und Adipositas zeigen [50]. Intrazerebrale Infusion von BDNF führt bei Mäusen zu einer deutlichen Reduktion von Nahrungsaufnahme und Gewicht [64].

Das BDNF-Gen liegt in einem Chromosomenbereich, in dem auch die Gene WT1 und PAX6 liegen. Heterozygote Deletionen, die zu einer Haploinsuffizienz der Gene WT1 und PAX6 führen, sind die Ursache des seltenen WAGR-Syndroms (definiert durch die Präsenz von Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Anomalien und mentale Retardierung). WAGR-Patienten, bei denen die Deletion zusätzlich auch das BDNF-Gen umfasst, entwickelten in einer Kohortenuntersuchung bis zum zehnten Lebensjahr zu 100 % eine Adipositas, im Gegensatz zu nur 20 % der Patienten, bei denen das BDNF-Gen nicht betroffen war [32].

Hinsichtlich des spezifischen Rezeptors von BDNF – Tropomyosinzezeptorkinase B (TrkB) – gibt es bisher einen Fallbericht, in dem eine heterozygote Missensemutation im entsprechenden Gen (NTRK) mit schwerer Adipositas und mentaler Retardierung assoziiert war [81].

Weitere autosomal-dominant vererbte Mutationen, assoziiert mit extremer Adipositas

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen sind in verschiedenen Studien weitere autosomal-dominant vererbte Mutationen identifiziert worden, die mit extremer Adipositas assoziiert waren. Einige der wichtigsten werden hier vorgestellt (Tab. 3).

Weitere Mutationen – SH2B1

Das Src homology 2 B Adapter Protein 1 (SH2B1) ist involviert in die Signaltransduktion einer ganzen Reihe von JAK-assoziierten Zytokinrezeptoren, so auch beim Leptin- und auch beim Insulinrezeptor. Die gezielte Deletion von SH2B1 führt bei Mäusen zu einer Störung der Leptinsignalübertragung und zu Adipositas [66]. Bei Menschen sind inzwischen einige heterozygote Varianten im SH2B1-Gen und auch größere heterozygote Deletionen (16p11.2-Deletionen) bei Patienten mit ausgeprägter Adipositas, Hyperphagie, extremer Insulinresistenz und zum Teil Verhaltensauffälligkeiten identifiziert worden [1, 8, 19, 63, 76]. Zusätzlich konnte für einige SH2B1-Varianten gezeigt werden, dass sie mit dem Vorliegen einer polygenen Adipositas assoziiert sind [76].

Weitere Mutationen – KSR2

Kinase suppressor of Ras2 (KSR2) ist ein intrazelluläres Gerüstprotein, das in viele Signalwege involviert ist. Die gezielte Deletion des Ksr2-Gens führt bei Mäusen zur Adipositas und Diabetes Typ 2 [9, 16]. In einer Population von Kindern mit extremer frühkindlicher Adipositas fand sich – im Vergleich zur Normalpopulation – eine Anreicherung mit heterozygoten und homozygoten seltenen Varianten im KSR2-Gen. Diese Varianten beeinträchtigen im In-vitro-Modell die Fettsäure- und Glukoseoxidation – ein Effekt, der durch Metforminbehandlung verringert werden konnte. In den betroffenen Familien waren die meisten Mutationsträger adipös oder zumindest übergewichtig – allerdings waren sowohl einige Mutationsträger normalgewichtig als auch natürlich einige Wildtypträger in den Familien adipös [62]. Da diese Ergebnisse bisher in keiner weiteren Kohorte repliziert werden konnten, wird es sich erst in der Zukunft zeigen, ob diese Mutationen tatsächlich kausal für Adipositas bei den Betroffenen sind.

Weitere Mutationen – UCP3

Human uncoupling protein 3 (UCP3) ist ein Mitglied der Familie der mitochondrialen Membranproteine, die die oxidative Phosphorylierung von der Adenosin-5’-Triphospat-Synthese entkoppeln [10]. In einer Kohorte von 200 Kindern mit frühkindlicher Adipositas wurden vier heterozygote, nicht synonyme Varianten identifiziert, die im Zellmodell zu einer erhöhten Triglyceridspeicherung führten [56]. Auch dieses Ergebnis ist bisher nicht repliziert. Außerdem gibt es Hinweise, dass einige Varianten mit polygener Adipositas assoziiert sind [69].

Schlussfolgerung

Bei Patienten mit extremer Hyperphagie und einer extremen frühkindlichen Adipositas (BMI über 25 kg/m2 im zweiten Lebensjahr und/oder über 30 kg/m2 im fünften Lebensjahr bzw. einem BMI-SDS >4 an einem der beiden Zeitpunkte; siehe Artikel Kohlsdorf et al. in diesem Heft) sollte an eine monogene Adipositas gedacht werden und entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Zum Ausschluss eines Leptinmangels wurde bis vor Kurzem die Bestimmung von Gesamtleptin durchgeführt. Aufgrund des Vorkommens von Patienten mit bioinaktivem Leptin (die keinen erniedrigten Leptinwert haben) ist dies nicht mehr ausreichend, und es sollte die Bestimmung von biologisch aktivem Leptin durchgeführt werden [80].

Die weitere molekulargenetische Diagnostik sollte durch eventuell zusätzlich bestehende Symptome modifiziert werden (siehe Abb. 7). Inzwischen sind in einigen Laboren und Zentren auch Genpanels etabliert, mit denen direkt die wichtigsten Formen der monogenen Adipositas untersucht werden können. Bei unauffälligem Befund, insbesondere bei zusätzlichem Vorliegen von Fehlbildungen und/oder mentaler Retardierung, ist ggf. auch ein array-CGh bzw. eine Exomsequenzierung zu erwägen. Grundsätzlich macht es Sinn, die Diagnostik (und damit auch Befundinterpretation) an diesbezüglich erfahrenen Zentren durchführen zu lassen. Wichtig ist zu bedenken, dass auch ein BMI-SDS <4 eine monogene Adipositas nicht sicher ausschließt.

Abb. 7
figure 7

Flussdiagramm zur genetischen Diagnostik bei Patienten mit extremer frühkindlicher Adipositas. Bei unauffälligem Ergebnis der Diagnostik (Kreis mit Minuszeichen) sollte zu weiterer Diagnostik (z. B. MC4R-Mutationsscreening) geschritten werden. Bei unauffälligem Befund, insbesondere bei zusätzlichem Vorliegen von Fehlbildungen und/oder mentaler Retardierung, ist ggf. auch eine array-CGh bzw. eine Exomsequenzierung zu erwägen. (BMI Body Mass Index, MC4R Melanocortin-4-Rezeptor, POMC Proopiomelanocortin, PCSK1 Prohormon Convertase 1-Gen, SIM1 Single minded 1, SH2B1 Src homology 2 B Adapter Protein 1, KRS2 Kinase suppressor of Ras2, BDNF Brain-derived neurotrophic factor, TrkB Tropomyosin Rezeptor Kinase B)

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