Was sind Immuntherapien?

Immuntherapien beeinflussen das körpereigene Immunsystem, um maligne Zellen erkennen und adäquat agieren zu können.

Seit den 1980er Jahren begann sich die Tumorforschung intensiv mit Immunologie, sowie Zell- und Molekularbiologie in Zusammenhang mit malignen Erkrankungen zu beschäftigen. Bahnbrechende Forschungsergebnisse über diese komplexen Interaktionen ermöglichten folglich die Entwicklung neuer Substanzklassen zur gezielten, individualisierten Tumortherapie.

Tumorzellen besitzen die Möglichkeit- unter anderem durch Verdeckung ihrer Erkennungsmerkmale und Freisetzung von immunsuppressiven Zytokinen- der Erkennung des Immunsystems, insbesondere durch T‑Zellen, zu entkommen. Die Expression von Checkpoint-Inhibitoren durch die Tumorzelle gibt ihr eine weitere Möglichkeit diesem körpereigenen Überwachungsmechanismus zu entkommen.

1987 wurde in diesem Zusammenhang CTLA‑4 als Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie, die vorrangig von aktivierten T‑Zellen exprimiert wird, erstmalig beschrieben [1] – welches heute den Angriffspunkt von Ipilimumab darstellt, dem ersten zugelassenen Checkpoint-Inhibitor. In den frühen 90er Jahren folgte die Entdeckung von PD‑1 [2], ein von apoptotischen Thymozyten exprimiertes Immunglobulin, sowie seines Liganden PD-L1. Diese wiederum werden unter anderem von Pembrolizumab (PD-1) bzw. Atezolizumab (PD-L1) als Therapieziel genutzt.

Im Bereich der hämatologischen Forschung, wurde mit dem Konzept der „Umleitung“ von T‑Zellen zur neuerlichen Erkennung von malignen Zellen eine komplett neue Therapiestrategie etabliert. Durch Modifikation von T‑Zellen mit chimären Antigen-Rezeptoren (CAR) oder Verabreichung von bispezifischen Antikörpern (bi-specific T‑cell engager; BiTE), wird den körpereigenen T‑Zellen wieder die Möglichkeit gegeben, Oberflächen-Antigene von malignen Zellen zu erkennen und eine suffiziente Immunantwort hervorzurufen. Die derzeit bereits zugelassenen Therapien, die diesen Wirkmechanismus nutzen, sind alle gegen CD19 gerichtet und werden dementsprechend für Erkrankungen, die durch maligne, CD19+ B‑Zellen gekennzeichnet sind, eingesetzt. Der erste BiTE Blinatumomab wurde 2015 in der EU zur Behandlung der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) zugelassen. Die CAR‑T Cell Therapie wurden 3 Jahre später als Therapieoption für die ALL sowie das großzellige B‑Zell Lymphom eingeführt [3].

Auch die am meisten erprobte Therapie zur Adaptierung des Immunsystems – die Impfung – findet heute Verwendung in der modernen Krebstherapie. Der zugrundeliegende Effekt wird hierbei durch eine autologe, für den Patienten individualisierte, Tumorvakzine bewerkstelligt. Hierbei werden patienteneigene Tumorzellen entnommen und bestrahlt, um anschließend mit einem immunverstärkenden Adjuvans wieder appliziert zu werden. Das einzige in der EU zugelassene Therapeutikum dieser Substanzklasse ist Sipuleucel‑t, welches 2013 zur Therapie des hormon-refraktären Prostatakarzinoms zugelassen wurde (Tab. 1).

Tab. 1 Zugelassene Immuntherapien
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Eine ausführliche Übersicht von Thorsten Füreder über Immuntherapien in der Onkologie ist 2017 in der Wiener Klinischen Wochenschrift Education erschienen und frei zugänglich [4].

Nebenwirkungen von Immuntherapien verstehen

Ihrem Wirkmechanismus geschuldet – der Aktivierung des körpereigenen Immunsystems – manifestieren sich Nebenwirkungen nach Immuntherapie typischerweise als (auto)immunologische Phänomene. Dementsprechend unterscheiden sich Pathomechanismus – und nachfolgend das Management – dieser Nebenwirkungen von denen, die nach konventioneller Chemotherapie auftreten, die hauptsächlich auf Toxizität und Infektionen zurückzuführen sind.

Nebenwirkungen nach CAR‑T Cell Therapie bzw. Einsatz von Bi-specific T‑Cell engagers manifestieren sich in den meisten Fällen typischerweise als Folge der Aktivierung von körpereigenen Immunzellen im Sinne eines Cytokine-release syndromes manifest als hohes Fieber, Hypotension und Multiorgan Toxizität. Eine weitere relativ spezifische Nebenwirkung ist, bedingt durch die neurologische Toxizität der Therapie, klinisch auffällig als Delir, Vigilanzveränderung, diverse fokale Beeinträchgitungen, oder die Folgen eines zerebralen Ödems. Bis dato konnte der Pathomechanismus hierfür nicht vollständig erklärt werden. Passive Diffusion von freigesetzten Zytokinen [5] und der Einstrom von CAR‑T Cells im zentralen Nervensystem aufgrund einer herabgesetzten Barrierefunktion der Blut-Hirn-Schranke werden diskutiert [6,7,8].

In Bezug auf die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren können sich durch die Infiltration von Immunzellen in gesundes Gewebe Nebenwirkungen als immunvermittelte Erkrankungen in nahezu jedem Organ manifestieren: Haut, Gastrointestinaltrakt, Lunge, Niere, Leber, Auge, endokrinen Organen und dem zentralen Nervensystem. Gerade diese – oft als unspezifische Symptome präsenten – Nebenwirkungen stellen eine Herausforderung für die behandelnden Ärzte dar, weswegen ein geschultes Bewusstsein zur Erkennung dieser umso wichtiger ist. Anamnese, körperliche Untersuchung, Laboranalyse und bildgebende Verfahren sind unerlässlich für die Diagnose und die Therapie potentiell lebensbedrohlicher Nebenwirkungen.

Daten über Nebenwirkungen

Wissenschaftliche Evidenz für immuntherapeutische Nebenwirkungen wird einerseits in klinischen Studien und andererseits im Rahmen der Postmarketing Surveillance sowie Vigilance nach der Zulassung des Arzneimittels generiert. Während für ersteres nur Daten von Studienpatienten verwendet werden können, fließt für letzteres jeder Patient ein, dem das Medikament verschrieben wird. In der Postmarketing Überwachung können durch die große „Fallzahl“ insbesondere seltene Nebenwirkungen erkannt, aufgrund des rein beobachtenden Charakters allerdings keine definitive Kausalität rückgeschlossen werden.

Für die Postmarketing Surveillance ist der Hersteller des Arzneimittels zuständig, wofür in den meisten Fällen Big Data zum sogenannten Data-Mining verwendet werden; hierfür werden große Datenmengen aus elektronischen Krankenakten mit Hilfe von aufwendigen statistischen Methoden analysiert, um neue Querverbindungen und Trends zu erkennen – wie zum Beispiel das gehäufte Auftreten von spezifischen, seltenen Nebenwirkungen nach Gabe bzw. Verschreibung eines Arzneimittels. Die Postmarketing Vigilance stellt im Gegensatz dazu ein System dar, in dem Nebenwirkungen vom behandelnden Arzt direkt gemeldet werden können [9].

Arzneimittel, die am längsten zugelassen sind und am häufigsten verabreicht werden, haben dementsprechend das am besten bekannte Sicherheitsprofil. In Bezug auf Immuntherapie sind dies die Checkpointinhibitoren Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab.

Obwohl die Assoziation einer Nebenwirkung mit einem Medikament oft scheinbar objektiv dargestellt wird, muss im Hinterkopf bleiben, dass diese Beurteilung letzten Endes im Ermessen des Prüfarztes obliegt. Die Empfehlungen legen zwar fest, dass sowohl der zeitliche Zusammenhang, als auch eine Verbesserung der Symptome nach Absetzen des Agens eine Kausalität nahelegt, allerdings ist das bei spät auftretenden Nebenwirkungen nach Immuntherapie umso schwieriger zu beurteilen.

Ein Kriterium für einen Studienabbruch in klinischen Studien ist in der Regel ein Auftreten von schweren Nebenwirkungen, die mit der Prüfsubstanz in Verbindung gebracht werden könnten. Eine rezente Meta-Analyse über Immuntherapie assoziierte Nebenwirkungen zeigte allerdings, dass in 5 % der Patienten in der Placebogruppe – die dementsprechend keine Immuntherapie erhielten – die Studienteilnahme aufgrund der vermeintlich Studienmedikation-assozierten Nebenwirkungen abgebrochen wurden [10] – der Anteil von Studienabbrüchen in den Verum-Gruppen war vergleichbar.

Alle auftretenden Nebenwirkungen müssen außerdem immer in Anbetracht der oftmals zusätzlich verabreichten Therapie beachtet werden – während Checkpoint Inhibitoren oft mit begleitender Chemotherapie verabreicht werden, wird für den BiTE Blinatumomab lediglich eine Vortherapie mit Dexamethason empfohlen und CAR‑T Cell Therapie in der Regel ohne Begleittherapie jedoch nach Verabreichung einer sogenannten lymphodepletierenden (Chemo)Therapie durchgeführt.

Klassifikation von Nebenwirkungen

Die Klassifikation Immuntherapie-assoziierter Nebenwirkungen wird in klinischen Studien nach Schweregrad und Organsystem angegeben, welche auch in diesem Educational weiterführend verwendet wird. Zur Einteilung werden 5 Klassen (mild, moderat, schwer, lebensbedrohlich und zum Tod führend) mit dementsprechend notwendigen Handlungen unterschieden (Tab. 2). Für das betroffene Organsystem oder Symptom ist darauf aufbauend eine spezifische Einteilung des Schweregrads anzuwenden (Tab. 3). Diese Klassifikation wird vor allem für die Einteilung von Nebenwirkungen, die mit Checkpoint-Inhibitoren assoziiert sind, verwendet [11].

Tab. 2 Einteilung des Schweregrads von Nebenwirkungen
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Tab. 3 Übersicht über die häufigsten Nebenwirkungen nach Immuntherapie
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Die Klassifikation des Cytokine Release Syndroms wurde kürzlich überarbeitet und harmonisiert [12]. Die definierenden Symptome beschränken sich nunmehr in dieser Klassifikation auf das Auftreten von Fieber, Hypotonie und Hypoxie [13, 14]. Dennoch ist zu beachten, dass bis dato in den jeweiligen Zulassungsstudien von Therapien, die ein Cytokine Release Syndrome hervorrufen können, ältere Klassifikationen herangezogen wurden [15].

Im Rahmen dieses Harmonisierungsprozesses wurde auch die Definition von neurologischen Nebenwirkungen nach CAR‑T Cells und ähnlichen zellbasierten Therapien überarbeitet. Dieses werden nunmehr als immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) definiert. Die neu veröffentlichte Empfehlung sieht nun die Verwendung eines Screening-Tools mit maximal 10 Punkten vor, um den Grad einer etwaigen Enzephalopathie zu objektivieren. Zusätzlich dazu werden zur Klassifizierung einer neurologischen Nebenwirkung noch das Vorhandensein einer quantitativen Bewusstseinsstörung, Krampfgeschehen, Vorliegen von Hemiparese/Paraparese sowie erhöhter Hirndruck oder zerebrales Ödem erfasst. Analog zum Cytokine Release Syndrome muss beachtet werden, dass die Zulassungsstudien jeweils ältere Definitionen der Neurotoxizität verwendet haben.

Wann und wie häufig treten Nebenwirkungen nach Immuntherapien auf?

Die meisten Nebenwirkungen treten innerhalb von 3–6 Monaten nach Beginn der Immuntherapie auf. Einige immunvermittelte Nebenwirkungen manifestieren sich aber erst große Zeit später, bis zu mehreren Jahren, nach der Verabreichung. Wenngleich ein Nachweis einer Kausalität bei sehr späten (>1 Jahr) Nebenwirkungen oft schwierig ist, sind auch diese Nebenwirkungen meistens typisch als immunologische Phänomene präsent und dementsprechend mit der Verabreichung von Immuntherapien in Verbindung zu bringen. Betreuende Ärzte sollten folglich auch lange Zeit nach der Verabreichung an einen möglichen Konnex denken. Bei der derzeit zugelassenen neuartigen CAR‑T Cell Therapie tritt die Nebenwirkung des Cytokine Release Syndroms jedoch bereits nach median 3 Tagen auf.

Checkpoint Inhibitoren

PD‑1 angreifende Antikörper weisen weniger Nebenwirkungen auf als eine therapeutische CTLA‑4 Blockade: In bis zu 90 % der Patienten, die einen Anti-CTLA-4-Antikörper (Ipilimumab) bekommen, treten Nebenwirkungen auf [16], während Nebenwirkungen nach PD-1/PD-L1 Hemmung in 70 % der Fälle angegeben werden [17]. Die Rate an zum Tod führenden Nebenwirkungen ist jedoch mit 2–3 % als eher gering einzustufen [18].

Mit Hilfe von mehreren Angriffspunkten zu therapieren, bedeutet gleichsam ein höheres Risiko für Nebenwirkungen. Bei Kombinationstherapie beider Substanzklassen der Checkpoint Inhibitoren steigt insbesondere die Rate an Grad III–IV Nebenwirkungen um das doppelt- bis dreifache im Vergleich zur Monotherapie an. In Subgruppen an Patienten zeigt jedoch die Kombinationstherapie höhere Effektivität [19].

Gleichsam steigt das Risiko für jegliche Nebenwirkungen nach CTLA‑4 Blockade in einer direkten Beziehung zu steigender verabreichter Dosis an. Dies scheint bei PD‑1 Inhibitoren nicht der Fall zu sein [18].

CAR-T Cells

Trotz fehlender Phase III Studien wurden zwei CAR‑T Cell Therapien (Tisagenlecleucel und Axicabtagene ciloleucel) im Jahr 2018 erstmals als Therapie zugelassen. Die beiden Studien, die als Grundlage für die Zulassung dienten, wurde in derselben Ausgabe des New England Journal of Medicine publiziert und inkludierten zusammen 204 Patienten [20, 21].

Die Darstellung der Nebenwirkungen der Therapie ist in beiden Studien sehr unterschiedlich, weswegen zusammenfassend nur gesagt werden kann, dass ein Cytokine Release Syndrome Grad 3 oder höher in rund 15 % der Patienten aufgetreten ist. In der größeren der beiden Studien (n = 111) von Neelapu et al. (Axicabtagene ciloleucel) traten bei allen Patienten Nebenwirkungen auf, wovon in 95 % der Teilnehmer diese als Grad 3 oder höher klassifiziert wurden. Neurologische Nebenwirkungen wurden in 39 % (Schuster et al.) bzw. 64 % (Neelapu et al.) der Patienten berichtet. Wie bereits im Abschnitt Klassifikation von Nebenwirkungen erwähnt, soll die erfolgte Harmonisierung der unterschiedlichen Graduierungen des Cytokine Release Syndroms und der neurologischen Nebenwirkungen in Zukunft eine einheitliche und vergleichbare Darstellung in Studien ermöglichen.

Das Cytokine Release Syndrome tritt typischerweise kurz nach Verabreichung, i.e. im median 3 Tage nach Infusion der CAR‑T Cells, auf. Neurologische Nebenwirkungen hingegen können sich auch verzögert, teils mehrere Wochen nach Therapiebeginn manifestieren [22]. Eine rezente Veröffentlichung des 2‑Jahres Follow-ups berichtet von keinen neu aufgetretenen behandlungsassoziierten Nebenwirkungen im erweiterten Beobachtungszeitraum [23].

Bi-specific T-Cell Engager

Eine rezente Meta-Analyse mit über 700 Patienten aus klinischen Studien zeigte, dass neurologische Manifestationen am häufigsten als spezifische Nebenwirkungen nach Blinatumomab Therapie auftreten (Grad 3 oder höher in 12 % der Patienten), während ein Cytokine Release Syndrome Grad ≥3 in weniger als 5 % der behandelten Patienten auftritt.

Dementsprechend ist die Häufigkeit therapiespezifischer Nebenwirkungen im Vergleich zur CAR‑T Cell Therapie deutlich geringer. Eine Erklärung für das seltenere Auftreten solcher Nebenwirkungen nach Blinatumomab Gabe dürfte die schrittweise Dosissteigerung sein, was behandelnden Ärzten die Möglichkeit gibt, die Behandlung bereits bei beginnender Toxizität zu stoppen. Außerdem ist Blinatumomab aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von etwa einer Stunde nach kurzer Zeit eliminiert [24].

Eine Erklärung für das generell milder verlaufende Cytokine Release Syndrome nach Blinatumomab Gabe ist die empfohlene Vortherapie mit Glukokortikoiden, weswegen die Zytokin Spiegel nach Verabreichung deutlich geringer ansteigen [25].

Die Evaluation des Patienten nach Erhalt von Immuntherapie

Die Dynamik im Sektor der Immuntherapien im Sinne von zahlreichen neuen Substanzen, die kürzlich zugelassen wurden oder kurz vor der Zulassung stehen, erfordert heutzutage von klinisch tätigen Ärzten, diese neuen Therapien zu kennen und bei Nebenwirkungen entsprechend handeln zu können. Während vergleichbar spezialisierte Therapien oft für sehr seltene Erkrankungen (Orphan Diseases) verwendet werden, die nur in spezialisierten Zentren behandelt werden, finden insbesondere Checkpoint Inhibitoren sehr schnell den direkten Weg zu den Patienten außerhalb von klinischen Studien – im Durchschnitt liegt hier nur eine Zeitspanne von 4 Monaten dazwischen. Wichtig ist zu beachten, dass in der klinischen Praxis die Patienten, die Immuntherapien erhalten, oft deutlich älter sind – die Effektivität und Nebenwirkungen der Therapie können sich demnach denen von Studienpatienten wesentlich unterscheiden [26].

Aufgrund der hohen Prävalenz der zu behandelnden Erkrankungen ist es in jeder Ambulanz oder Hausarztpraxis möglich, beziehungsweise wahrscheinlich, Patienten anzutreffen, die bereits eine Immuntherapie erhalten haben. Der folgende Abschnitt dieses Educational soll helfen, eine Evaluation eines Patienten nach Erhalt von Immuntherapie durchzuführen, um spezifische Nebenwirkungen zu erkennen. Da die Nebenwirkungen von CAR-T-Cells und Bi-specific T‑Cell engagers als relativ spezifisch betrachtet werden und ausschließlich in Zentren verabreicht werden, beziehen sich nachfolgende Nebenwirkungen, falls nicht anders gekennzeichnet, auf Therapien mit Checkpoint Inhibitoren.

Vitalparameter und Anamnese

Die Erstbegutachtung sollte zunächst die Erhebung der Vitalparameter beinhalten, einschließlich Herzfrequenz, periphere O2 Sättigung, Atemfrequenz, Blutdruck und Temperatur.

Die Anamnese des Patienten ist unerlässlich, um in Erfahrung zu bringen, ob ein Patient Immuntherapie erhalten hat. Nicht nur das Gespräch, sondern auch die Durchsicht der elektronischen Krankenakten ist hierfür offensichtlich essentiell. Die Informationen über die Immuntherapie sollten die genaue Substanz, Indikation, Dosis, Dauer, jegliche Begleittherapie, Nebenwirkungen kurz nach Verabreichung und ob eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Immuntherapien durchgeführt wurde, beinhalten. Das Leitsymptom des Patienten sollte erhoben werden, idealerweise mit genauer Zeitangabe, wann das Symptom zum ersten Mal aufgetreten ist. Eine mögliche Infektion oder Fortschreiten der Grunderkrankung soll zunächst evaluiert und weitest möglich ausgeschlossen werden, um die Verdachtsdiagnose einer Immuntherapie assoziierten Nebenwirkung zu erhärten. Die nachfolgenden organspezifischen Evaluierungen sollen als Hilfe dienen, um Immuntherapie-assoziierte Nebenwirkungen richtig erkennen zu können – ein definitiver Nachweis ist in den meisten Fällen schwierig, allerdings sollte die Diagnose einer immunologischen Nebenwirkung zumindest als Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden, bis diese ausgeschlossen, oder eine wahrscheinlichere Diagnose bestätigt werden kann.

In weiterer Folge werden organspezifische Nebenwirkungen angeführt – generalisierte Nebenwirkungen nach Immuntherapie wie Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost und allergische Reaktionen nach Verabreichung sind oft unspezifisch und treten meist unmittelbar nach Erhalt der Therapie auf.

Organspezifische Nebenwirkungen

Immun-mediierte Hautveränderungen

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Immuntherapien betreffen die Haut [27]. Die Präsentation des Symptoms kann verschiedene Ausprägungen annehmen: Pruritus, Exanthem jeglicher Ausprägung (makulopapulös, urtikariell, rote Knötchen und Plaques im Sinne eines Sweet Syndroms oder follikulär), oder Vitiligo. Dermatologische Notfälle wie das Stevens-Johnson Syndrom oder die toxische epidermale Nekrolyse sind selten [28], müssen aber, falls auftretend, erkannt und ohne zeitliche Verzögerung behandelt werden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Jeder 2.–3. Patient berichtet nach Immuntherapie von gastrointestinalen Beschwerden [29]. Hierbei sollte, soweit möglich, Diarrhoe von immun-mediierter Colitis unterschieden werden: Diarrhoe wird über eine erhöhte Stuhlfrequenz definiert, während die Colitis zusätzlich zu Diarrhoe mit Bauchschmerzen bzw. Blut oder Mucus im Stuhl einhergeht. Eine definitive Diagnose einer Colitis kann ausschließlich endoskopisch gestellt werden – eine Therapie sollte dennoch bereits bei klinischem Verdacht einer Colitis begonnen werden [30].

Endokrinologische Toxizität

Das Auftreten von Hypophysitis und Schilddrüsenfehlfunktionen stellt behandelnde Ärzte oft vor eine Herausforderung, da sich klinischen Symptome sehr unspezifisch manifestieren. Betroffene Patienten berichten von Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Arthralgie, wobei keines dieser Symptome spezifisch für endokrinologische Toxizität sind, und dementsprechend nicht von einer Assoziation mit der Grunderkrankung zu unterscheiden ist.

Hypophysitis ist die häufigste endokrinologische Nebenwirkung nach Immuntherapie und tritt fast ausschließlich bei Männern auf. Die Diagnosestellung erfolgt meistens mit Hilfe eines MRTs, wo sich typischerweise eine vergrößerte, kontrastmittelangereicherte Hypophyse zeigt. Ein unauffälliges MRT schließt eine Hypophysitis trotzdem nicht aus. Zur weiteren Diagnosefindung können Labortests hilfreich sein, um eine hypophysäre Dysfunktion nachweisen zu können. Jede Hormonachse kann von einer Hypophysitis betroffen sein, weswegen eine laborchemische Bestimmung der Hypophysenhormone durchgeführt werden soll (Corticotropin (ACTH), Thyreotropin (TSH), Gonadotropine (FSH/LH), Prolaktin und Somatostatin (GH)), wovon eines oder mehrere im Falle einer Entzündung vermindert sein kann. Zusätzlich sollte fortführend eine Hormonbestimmung der nachfolgenden Botenstoffe der jeweiligen Achse durchgeführt werden (Cortisol bzw. ADH, fT4, Testosteron (bei Männern) und Insulin-growth factor-1). Die häufigste klinische Ausprägung einer Hypophysitis nach Immuntherapie ist der hypogonadotrope Hypogonadismus [31].

Die zweithäufigste endokrinologische Nebenwirkung nach Immuntherapie ist eine Schilddrüsenfehlfunktion. Antikörper gegen Thyreoglobulin oder Thyreoperoxidase führen zu einer Hypo- bzw. passageren Hyperthyreose. Einzelne Fälle berichten auch von Antikörper gegen den TSH Rezeptor nach erfolgter Immuntherapie [32] mit Manifestation einer Hyperthyreose. Die Diagnosestellung erfolgt durch pathologische Schilddrüsenfunktionsparameter sowie Nachweis der jeweiligen Schilddrüsenantikörpern.

Immun-mediierte pulmonale Nebenwirkungen

Obwohl die Pneumonitis nur in seltenen Fällen auftritt, kann sie potentiell tödlich verlaufen, wie eine Phase‑I Studie über Nivolumab zeigte [33]. Die Diagnose einer Pneumonitis kann oft schwierig sein, da die Symptome einer Erkältung mit Atemwegsbeteiligung ähneln. Entsprechend sind die Leitsymptome Husten, Kurzatmigkeit, Fieber und/oder Brustschmerzen mit Zeichen einer Hypoxie in der Pulsoxymetrie oder der arteriellen Blutgasanalyse. Bei dem Verdacht auf Vorliegen einer Pneumonitis sollte eine Computertomographie der Lunge durchgeführt werden, infektiologische Ursachen ausgeschlossen, sowie in diesem Kontext eine Bronchoskopie zur näheren Abklärung angedacht werden.

Hepatische Toxizität

Eine Erhöhung der Leberenzyme ASAT und ALAT wird oft als Zufallsbefund bei stattgehabter Immuntherapie festgestellt, da die Immuntherapie-assoziierte Hepatitis meistens ohne klinisches Korrelat einhergeht [34]. Wiederum spielt der Ausschluss eines Fortschreitens der Grunderkrankung eine wichtige Rolle, weswegen weitere bildgebende Untersuchung, wie Ultraschall oder Computertomographie, erwägt werden soll. Die Anamnese sollte sich zudem auf die Einnahme anderer potentiell lebertoxischer Medikamente fokussieren. Eine Hepatitisserologie sollte zum Ausschluss einer infektiologischen Ursache durchgeführt werden [28].

Neurologische Nebenwirkungen

Während das Auftreten neurologischer Symptome nach Checkpoint-Inhibitor Therapie sehr selten ist und daher eine untergeordnete Rolle spielt, sollten Patienten nach CAR-T-Cell Therapie oder bi-specific T‑Cell Engagern unbedingt regelhaft neurologisch evaluiert werden. Die klinischen Symptome reichen hierbei von Verwirrtheit, Delir, fokale Ausfälle, Krampfgeschehen über die eines zerebralen Ödems, manifest durch Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel. Neben einem ausführlichen neurologischen Status ist eine zerebrale Bildgebung (Computertomographie oder Magnetresonanztomographie) zum Ausschluss anderer Ursachen in den meisten Fällen notwendig. Die Diagnosestellung einer Immuntherapie-assoziierten neurologischen Nebenwirkung bleibt letztendlich eine Ausschlussdiagnose [22].

Andere Organmanifestationen

Wie bereits am Anfang dieses Educationals erwähnt, können immun-mediierte Nebenwirkungen in jedem Organsystem auftreten – aufgrund der Seltenheit der Manifestationen spielen sie im klinischen Alltag allerdings eine untergeordnete Rolle. Der Vollständigkeit halber sollte erwähnt werden, dass auch Fälle von Uveitis [35], interstitieller Nephritis und Pankreatitis mit der Verabreichung von Checkpoint Inhibitoren in Verbindung gebracht wurden [36, 37].

Therapie und Entscheidungsfindung

Wird bei einem Patienten eine immun-mediierte Nebenwirkung bei Immuntherapie vermutet, sollten 4 Entscheidungen getroffen werden bezüglich (I) Beendigung der Immuntherapie (II) Beginn einer kausalen Therapie zur Behandlung der Nebenwirkung (III) Notwendigkeit supportiver Maßnahmen und (IV) ambulanter oder stationärer Weiterführung der Betreuung.

Wann ist eine Beendigung der Immuntherapie notwendig?

Die Entscheidung bezüglich einer Unterbrechung oder Beendigung der Immuntherapie betrifft vor allem Checkpoint Inhibitoren, da diese über einen längeren Zeitraum verabreicht werden. Zusammenfassend sollte bei jeglichen immun-mediierten Nebenwirkungen ab Grad II die Einnahme der Immuntherapie pausiert werden. Als Ausnahme sollte – bei den sehr häufig auftretenden – Hautveränderungen erst ab Grad III die Immuntherapie unterbrochen werden. Bei endokrinologischen Nebenwirkungen sollte sie pausiert werden sobald die Diagnose mittels MRT und/oder laborchemischen Analysen gestellt wurde.

Konkret sollte also die Therapie bei Auftreten der folgenden Symptomen unterbrochen werden: Dermatologisch: >30 % der Körperoberfläche betroffen; Gastrointestinal: >4–6 Stuhlgänge pro Tag bzw. Bauchschmerzen mit Blut/Mukus im Stuhl; Pulmonal: subjektive Dyspnoe vorhanden; Endokrinologisch: Diagnosestellung anhand von MRT (Hypophysitis) und/oder laborchemische Diagnose (Hypophysitis/Schilddrüsenfehlfunktion); Hepatologisch: Leberfunktionsparameter (ASAT, ALAT) >2.5-fach der oberen Grenze des Referenzwerts und/oder Gesamtbilirubin >1.5-fach der oberen Grenze des Referenzwerts.

Kausale Therapieoptionen bei immun-mediierten Nebenwirkungen

Die Therapieoptionen zur Behandlung von immun-mediierten Nebenwirkungen durch Checkpointinhibitoren und BiTEs stützen sich auf die Verabreichung von immunsuppressiven Medikamenten, während nach CAR‑T Cell Therapie antiinflammatorische Medikamente zum Einsatz kommen.

Der Therapieeffekt der Checkpoint Inhibitoren bleibt trotz Immunsuppression weiter bestehen [38]. Als primäre Therapie kommen Glukokortikoide zum Einsatz, die je nach Schweregrad der Nebenwirkung topisch, oral oder intravenös verabreicht werden. Sollte unter dieser Therapie keine Besserung der Beschwerden eintreten, können weitere immunsuppressive Medikamente wie Infliximab, Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil eingesetzt werden.

Bei CAR-T-Cell Therapie und Auftreten eines fortgeschrittenen Cytokine Release Syndroms wird der IL-6-Rezeptor Antikörper Tocilizumab angewendet, der selektiv IL‑6 hemmt und damit den Signalweg zur Entstehung und Manifestation des Cytokine Release Syndroms unterbricht. Bis dato werden nur bei schweren Nebenwirkungen und fehlendem Ansprechen auf Tocilizumab Glukokortikoide empfohlen.

Für dermatologische Nebenwirkungen kommen bei mildem Exanthem zunächst topische Kortikosteroide (z. B. Dexamethasone 0,1 %) zum Einsatz. Sollte keine Besserung nach 1–2 Wochen eintreten oder >10 % der Körperoberfläche betroffen sein, werden orale Glukokortikoide (Prednisolon 1 mg/kg/Tag) zur Therapie empfohlen. Bei Auftreten einer weiteren Verschlechterung innerhalb von 48 h und Ausbreitung auf mehr als 30 % der Körperoberfläche, wird die Verabreichung von Infliximab, Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil empfohlen. Sobald die Symptome weniger als 10 % der Körperoberfläche betreffen sollten die Glukokortikoide über 1 Monat getapert werden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen sollten bereits früh behandelt werden, da schwerwiegende Colitis-assoziierte Nebenwirkungen wie eine Perforation potentiell lebensbedrohlich verlaufen können [39]. Bei Durchfällen, die länger als 3 Tage bestehen, wird die Verabreichung von oralen Glukokortikoiden (1 mg/kg/Tag) empfohlen. Bei fehlender Besserung über wenige Tage oder schwerer Ausprägung der Symptome (peritoneale Symptomatik bei Colitis bzw. >7 Stuhlgänge/Tag) sollte eine intravenöse Therapie mit Glukokortikoiden (z. B. Methylprednisolon 1–2 mg/kg/Tag) gestartet werden und der zusätzliche Einsatz von anti-TNFα Antikörpern (Infliximab 5 mg/kg) früh diskutiert werden [40].

Bei Diagnose einer immun-mediierten Hypophysitis sollte initial die Verabreichung von intravenösen Glukokortikoiden (Methylprednisolon 1–2 mg/kg/Tag) erfolgen, welche nach wenigen Tagen oralisiert (z. B. Prednisolon 1–2 mg/kg) und über 4 Wochen getapert wird. Die Behandlung einer Thyreoiditis richtet sich nach der Manifestation als Hypo-, bzw. Hyperthyreose, welche ausschließlich symptomatisch im Sinne von Hormonsubstitution bei Hypothyreose (z. B. Levothyroxin-Natrium (T4) 25–50 μg/Tag) bzw. Thyreostatika (z. B. Thiamazol 10–30 mg/Tag) und nicht selektive Betablocker (z. B. Propanolol 40 mg/3–4× täglich) bei Hyperthyreose behandelt wird [31].

Immun-mediierte pulmonale Nebenwirkungen sollten, sobald unter Belastung Sauerstoff benötigt wird (Grad II), mit oralen Glukokortikoiden (1 mg/kg/Tag) behandelt werden. Sollte innerhalb von 3 Tagen keine Besserung eintreten, oder supplementärer Sauerstoff auch in Ruhe benötigt werden, wird die intravenöse Verabreichung von höher dosierten Glukokortikoiden (z. B. Methylprednisolon 2–4 mg/kg/Tag) empfohlen. Bei einer weiteren Verschlechterung innerhalb von 24 h sollte die Erweitrung der immunsuppressive Therapie um Infliximab, Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil erwogen werden [28].

Hepatische Toxizität wird analog zur pulmonalen Toxizität mit zunächst oralen Glukokortikoiden (1 mg/kg/Tag) bei Nebenwirkungen von Grad II behandelt. Bei fehlender Besserung oder erhöhten Leberparametern >5× der Obergrenze der Normalwerte sollte eine Therapie mit intravenösen Glukokortikoiden (Methylprednisolon 2–4 mg/kg/Tag) begonnen werden. Bei ausbleibender Besserung innerhalb von 3 Tagen ist eine Erweiterung um Mycophenolat Mofetil bzw. Antithymozyten-Globulin zu erwägen [41].

Mit dem Auftreten neurologischer Toxizität ist vor allem nach CAR‑T Cell Therapie oder nach Verabreichung von Blinatumumab zu rechnen. Eine kausale Behandlung mit intravenösem Dexamethason (10 mg i.v. 4×/Tag) wird bei Auftreten eines generalisierten Krampfgeschehens oder einer Vigilanzstörung, die eine Intubation aufgrund von fehlenden Schutzreflexen erfordert, empfohlen. Tocilizumab hat als Therapie bei neurologischen Nebenwirkungen keinen Stellenwert, da es als monoklonaler Antikörper die Blut-Hirn Schranke nicht überwinden kann [42].

Supportive Therapie bei Nebenwirkungen

Die Notwendigkeit von supportiven, organunterstützenden Therapien richtet sich nach dem Schweregrad des Organversagens. Eine symptomatische Therapie der Symptome sollte immer begleitend begonnen werden.

Da Patienten mit maligner Grunderkankung per se immunsupprimiert sind, ist eine wichtige begleitende Maßnahme bei jeglichen immun-mediierten Nebenwirkungen die frühzeitige Evaluation zur Gabe prophylaktischer Antibiotika, da eine erhöhte Infektneigung (inklusive opportunistischer Erreger) besteht, und durch die Gabe von systemischen Glukokortikoiden aggraviert ist. Besonders gefährdet sind hierbei Patienten mit schweren dermatologischen Nebenwirkungen sowie mit pulmonaler oder gastrointestinaler Manifestation [27].

Zusammenfassend gibt Tab. 4 einen Überblick über organspezifische kausale und supportive Therapieoptionen.

Tab. 4 Therapiemöglichkeiten bei Immuntherapie-assoziierten Nebenwirkungen
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Stationäre oder Ambulante Betreuung

Aufgrund der möglichen Latenz des Auftretens einer Immuntherapie assoziierten Nebenwirkung werden diese oft im Rahmen von ambulanten Besuchen diagnostiziert. Während einige unerwünschte Wirkungen oft ein spezifisches Leitsymptom des Patienten darstellen – wie Hautausschlag oder gastrointestinale Nebenwirkungen – ist die Manifestation anderer oft unspezifisch – wie Müdigkeit im Rahmen einer endokrinologischen Nebenwirkung. Einige Nebenwirkungen können auch als Zufallsbefund ohne klinischer Manifestation bei einer Routinekontrolle entdeckt werden – beispielsweise gering erhöhte Leberfunktionsparameter als leberspezifische Nebenwirkung.

Bei jedem Verdacht einer immunassoziierten Nebenwirkung muss neben dem Entscheid zur etwaigen Beendigung der Immuntherapie sowie kausalen und supportiven Therapiemöglichkeiten festgelegt werden, ob die weitere Betreuung im ambulanten oder stationären Setting durchgeführt werden soll. Letztere Entscheidung sollte in Anbetracht des Schweregrads der Nebenwirkung und des subjektiven (und objektiven) Allgemeinzustands des Patienten gefällt werden.

Jegliche Nebenwirkung, bei der eine intravenöse Therapie oder supplementäre Sauerstoffinsufflation indiziert ist, sollte stationär behandelt werden. Dies trifft im Wesentlichen auf alle Nebenwirkungen ab Grad III zu, mit Ausnahme von endokrinologischen Nebenwirkungen, bei denen bei jeglicher Manifestation eine intravenöse Gabe von Glukokortikoiden durchgeführt werden sollte. Bei schweren Nebenwirkungen sollte ein Transfer in eine spezialisierte Klinik mit Kapazitäten für etwaige intensivmedizinische Behandlung diskutiert werden.

Bei leichteren Nebenwirkungen (Grad I oder II) sollte das weitere Prozedere nach gemeinsamer Entscheidungsfindung mit dem Patienten erfolgen. Wird eine ambulante Betreuung vom Patienten bevorzugt und ist diese im Ermessen des konsultierten Arztes vertretbar, ist eine engmaschige Kontrolle notwendig. Bei Folgebesuchen sollte große Aufmerksamkeit auf den Therapieerfolg, sofern eine kausale oder supportive Therapie begonnen wurde, gelegt werden, da bei Ausbleiben einer Besserung nach wenigen Tagen eine Therapieeskalation angedacht werden sollte.