Die Coronaviruserkrankung COVID-19 („coronavirus disease 2019“) beginnt mit der Infektion des oberen Respirationstrakts mit SARS-CoV‑2 („severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“; [1, 2]). Auch wenn die Lunge Hauptangriffspunkt des Virus ist, so werden die Schwere des Verlaufs und die Letalität insbesondere vom Multiorganbefall geprägt. Das Virus kann verschiedene Zelltypen in vielen Organen, insbesondere den Nieren, angreifen und sich dort replizieren. In der Niere spielen mutmaßlich Epithelzellen (Podozyten, Tubulus) eine führende Rolle, aber auch die Endothelitis der kleinen Gefäße in den Glomeruli, Mikrothromben und die systemische Freisetzung von Chemokinen [3,4,5,6,7,8,9]. Während die meisten Patienten einen milden bis moderaten Verlauf haben und ambulant betreut werden können, wird bei einer Untergruppe die Krankenhausaufnahme erforderlich. Von den stationären Patienten wiederum verschlechtern sich einige schnell in Richtung Multiorganversagen, invasiver Beatmung, ECMO(„extracorporeal membrane oxygenation“)-Therapie und Dialysepflicht sowie einer daraus resultierenden hohen Letalität [10,11,12,13,14,15,16,17]. Im Frühjahr 2020, während der ersten Erkrankungswelle, suchten die COVID-19-Krisenteams in Deutschland – wie alle anderen Länder – daher nach Mitteln und Wegen, die schweren Krankheitsverläufe früher zu erkennen, um präventive Maßnahmen ergreifen zu können. Der oben beschriebene Zugang zu den „Hauptangriffspunkten“ von SARS-CoV‑2, auch und gerade an der Niere, hat das Potenzial, sich besser gegen das Virus verteidigen und früher präventive Maßnahmen ergreifen zu können. Bis vor Kurzem war das Virus gänzlich unbekannt, seine Virulenz ist beängstigend. Daher schaffen wissenschaftliche Erkenntnisse über bekannte Pathomechanismen Vertrauen und Zuversicht in unsere medizinischen Abwehrmöglichkeiten. Kurz gesagt, die COVID-19 Forschung weltweit macht Mut, auch wenn insbesondere die Qualität der klinischen Forschung unter dem Zeitdruck und einem gewaltigen Bias an verschiedenen medizinischen Systemen leidet. Die Datenqualität aus Deutschland erscheint potenziell höher als in manch anderen Ländern, gerade weil uns mit einer gesamtgesellschaftlichen Kraftanstrengung die Kontrolle über das Krankheitsgeschehen bisher nicht entglitten ist. Auch deshalb prägt derzeit Deutschland die weltweite grundlagenwissenschaftliche, internistische und intensivmedizinische COVID-19-Forschung ganz wesentlich mit. Diese internationale Sichtbarkeit bei COVID-19 durch Spitzenforschung aus Deutschland gilt insbesondere auch für die Nephrologie. Deren Nutzen und Bedeutung soll im Nachfolgenden dargestellt werden.

Das klinische Problem: Spitzenmedizin bei limitierten Personalressourcen?

Machen wir eine kurze Zeitreise zurück in den März 2020. Die Situation in Italien machte deutlich, dass das erfahrene medizinische Personal und die Arbeitsmoral die knappsten Ressourcen darstellen [18]. Da Krankenhäuser selbst schnell Hotspots werden können, bildeten in Deutschland unsere Hausärzte (und Gesundheitsämter) an vorderster Front einen weltweit herausragenden Schutzwall für unsere Krankenhäuser. Dennoch ist es auch in Deutschland eine Utopie zu glauben, in den Krankenhäusern hätten v. a. Internisten und Anästhesisten mit entsprechend internistisch geprägtem Pflegepersonal mit Begeisterung die Versorgung von COVID-19-Patienten übernommen. Ein buntes Volk von „Freiwilligen“ meldete sich, zumeist jüngere Ärzte, vom Unfallchirurgen bis zum Augenarzt, und Pflegepersonal aus allen Bereichen. Wirkliche Spezialisten standen zumeist eher in der zweiten Reihe als Konsiliarius oder für Notfallsituationen zur Verfügung. Entsprechend wichtig war und ist die interdisziplinäre, vertrauensvolle Zusammenarbeit aller Fachbereiche, um Kollateralschäden durch menschliches Versagen, Überforderung oder Personalmangel zu vermeiden. Aus der Not geboren, aber eigentlich eine ernüchternde, ganz wertvolle Erkenntnis: Ein gemeinsames Miteinander im Gesundheitssystem mit allen Fachdisziplinen macht viel mehr Spaß und funktioniert viel besser. Meiner Meinung haben in Deutschland dieses Zusammenrücken und Wir-Gefühl die Morbidität und Letalität ganz deutlich gesenkt.

In Sitzungen von Krisenteams wurde schnell klar, welche Fachrichtung in welchem Bereich von COVID-19 seine jeweiligen Stärken hat. Dies zählt aber „an der Front“ der eigentlichen Krankenversorgung wenig: Den Sieg, also die Genesung des kritisch kranken COVID-19-Patienten, erlangt man mit einer Teamleistung, die nur so stark sein kann wie die Schwächsten im Team. Entsprechend muss jeder im Team seine Stärken nutzen, um die Schwächen anderer mit einfachen Handlungspfaden zu verbessern.

Genesung erlangt man mit einer Teamleistung, die nur so stark sein kann wie die Schwächsten im Team

Wie eingangs beschrieben, prägt die Nephrologie die weltweite COVID-19-Forschung ganz wesentlich mit. Damit fällt Ihnen eine sehr schöne Aufgabe zu: Sie können mit Ihrer Beratung und mit einfachen Empfehlungen die Bedeutung Nephrologie bei der Versorgung von COVID-19-Patienten verdeutlichen und so die Teamleistung Ihres Krankenhauses entscheidend verbessern:

Patienten-Surveillance: die Niere als Seismograph des Multiorganbefalls

Gehen wir in der Zeit wieder zurück in den März 2020. Sie fühlen sich nun durch das bisher Gelesene nephrologisch gewappnet für den ersten COVID-19-Patienten? Nun, leider nein, denn bereits der erste schwere COVID-19-Patient in Göttingen verwies uns durch seine Komplexität medizinisch und wissenschaftlich deutlich in die Schranken. Wieso konnte ein sportlicher Mann mittleren Alters so rasch in ein Multiorganversagen gelangen? Die Vielzahl unerklärlicher Befunde führte aber auch zu offenen multidisziplinären Diskussionen und Hypothesenentstehung: Das Muster der Proteinurie wies auf glomeruläre (und tubuläre) Schäden hin. Das niedrige Serumalbumin von weniger als 2,0 g/dl und eine Antithrombin(AT)-III-Aktivität von weniger als 70 % werteten wir als weitere Zeichen für eine Nierenbeteiligung bei COVID-19. Unsere Kollegen in Köln-Merheim konnten diese Hypothese mittels Urinmikroelektrophorese untermauern. Dies führte noch im März 2020 zu wichtigen Konsequenzen:

  1. 1.

    Bei Neuaufnahmen in der Universitätsmedizin Göttingen wurde schon bei Aufnahme des Patienten ein Handlungspfad zur Früherkennung von Multiorganbeteiligung und drohenden Komplikationen mittels Urinstatus etabliert (Abb. 1). Sehr hilfreich war hier die Leiterin der Notaufnahme der Universitätsmedizin Göttingen, Frau Prof. S. Blaschke, die als Nephrologin leicht vom Wert einer Urinanalyse zu überzeugen war.

  2. 2.

    Zur Validierung unserer Hypothese starteten wir eine multizentrische Kohortenstudie in Kooperation mit Aachen, Köln-Merheim und Hamburg. Im Sinne der ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)-GCP(Good Clinical Practice)-Qualität einer klinischen Studie in Zeiten einer Pandemie wurde das Studienprotokoll bei clinicaltrials.gov (No. NCT04347824) als weltweit erste nierenassoziierte COVID-19-Studie angemeldet, durch die Ethikkommission geprüft und der statistische Analyseplan erstellt.

  3. 3.

    Unsere „Nierenhypothese“ wurde von uns als Algorithmus in einer Pilotstudie in The Lancet publiziert [19].

  4. 4.

    Unsere Göttinger Hypothese wurde durch das Hamburger Team um Prof. T. B. Huber in herausragender Form grundlagenwissenschaftlich untermauert [3, 20].

Abb. 1
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Algorithmus und Handlungspfad des COVID-19(„coronavirus disease 2019“)-Krisenteams „Klinik“ der Universitätsmedizin Göttingen im März 2020 (in abgewandelter Form publiziert in [19]): Durch frühzeitige Implementierung des Urinstatus schon bei Aufnahme kann eine COVID-19-assoziierte Nierenschädigung frühzeitig erkannt werden. Durch die in der Notfallmedizin etablierte Risikoeinstufung in „grün“, „gelb“ und „rot“ werden präventive Maßnahmen gegen drohendes Multiorganversagen oder Komplikationen ggf. früher eingeleitet (AT-III Antithrombin-III Aktivität)

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Die beiden Arbeiten aus Hamburg mit den Titeln „Multiorgan and renal tropism of SARS-CoV-2“ und „SARS-CoV‑2 renal tropism associates with acute kidney injury“ sind nephrologische Spitzenforschung, die man im (kurzen) Original gelesen haben sollte [3, 20]. An der Post-mortem-Kohorte konnte erstmals belegt werden, dass SARS-CoV‑2 die Niere befällt. Der Nierenbefall bei SARS-CoV‑2 ist zudem – auch wenn es sich um Post-mortem-Untersuchungen handelt – mit Nierenschaden, Erkrankungsschwere und Letalität assoziiert. Für den „bodenständigen“ Nephrologen sind die Befunde aus Hamburg wissenschaftlich begeisternd, aber angesichts der Aussagekraft einer Urinproteinanalyse mit glomerulären und tubulären Schaden keine Überraschung. Überraschend ist für mich der Gegenwind einiger Publikationen (aus dem Journal of the American Society of Nephrology), die die Nierenschäden allein durch schwere Sepsis bei COVID-19-Patienten zu erklären versuchen. Natürlich liegt die Wahrheit in der Mitte: Je nach individuellem Patienten, seinen Komorbiditäten und seinem Krankheitsverlauf wird die Nierenschädigung mehr durch den SARS-CoV-2-Befall der Niere bedingt oder mehr durch das Kreislaufversagen und die Sepsis. Die Nephrologie tut sich mit einem rein akademischen Wettstreit „Nierenbefall durch COVID-19 versus sekundärer Nierenschaden“ keinen Gefallen. Die pragmatische Lösung im Sinne der besseren Versorgung der Patienten ist, dass natürlich beide Möglichkeiten für den Nierenschaden verantwortlich sind – wie es uns im Übrigen ja schon die banale Urinanalyse lehrt.

Wie lassen sich die Veränderungen im Urin, Serumalbumin und AT-III, erklären?

Mögliche Zeichen eines direkten virusbedingten inflammatorischen tubulären, glomerulären, endothelialen oder interstitiellen Schadens der Niere spiegeln sich im Urinstatus in Form von niedriger Urinosmolarität, Albuminurie, Hämaturie und Leukozyturie wider. Zudem weist der Urinstatus bei einem Kreislauf- und Multiorganversagen einer schweren systemischen COVID-19 auf das akute Nierenversagen hin [21]. Aus rein pragmatischen Gründen fasst unser Algorithmus diese beiden Schädigungsmechanismen (direkter Virusbefall der Nieren und sekundäre Nierenschädigung durch Multiorganversagen) als „COVID-19-assoziierter Nierenschaden“ zusammen. Entsprechend können die Veränderungen im Urin, insbesondere die Proteinurie, nicht nur als Indikator der Schwere der Erkrankung dienen, sondern selbst wesentlich die Erkrankungsschwere beeinflussen.

Urinveränderungen können als Indikator für die Erkrankungsschwere dienen, diese aber auch stark beeinflussen

Die Rationale der beiden zusätzlichen Parameter „Serumalbumin“ und „AT-III“ ergibt sich aus dem deutlich gestiegenen Verbrauch an Humanalbumin und AT-III in Krankenhäusern während der ersten COVID-19-Welle und aus unserer Pilotstudie, bei der unsere kränksten Patienten die niedrigsten Werte aufwiesen [19]. Serumalbumin und AT-III sind wegen ihrer Rolle in der Pathogenese der Sepsis Routineparameter in der Notfall- und Intensivmedizin [22], aber natürlich auch tägliche Routine in der Nephrologie bei nephrotischen Patienten mit renalem Verlust dieser Substanzen durch einen geschädigten glomerulären Filter [23]. Mir sind keine Daten bekannt, dass COVID-19 zu einem schweren renalen Verlust von Serumalbumin und AT-III führt. Die niedrigen Werte im Blut scheinen eine Kombination aus „Kapillarleck“, gesteigertem renalen Verlust, gesteigertem Verbrauch und verminderter hepatischer Produktion zu sein, dies ist allerdings nur eine Hypothese. Keine Hypothese sind die (durch niedrige AT-III-Aktivität bedingte) scheinbare „Heparinresistenz“ zahlreicher stationärer Patienten und die durch Obduktionen belegten plötzlichen Todesfälle durch Lungenembolien im ambulanten Bereich bei zuvor oligosymptomatischen Patienten, die vielleicht durch eine bessere Surveillance und Prävention thrombembolischer Ereignisse hätten verhindert werden können [24,25,26,27].

Präventive Maßnahmen: nephrologische Expertise als Schlüssel zur Verhinderung schwerer Krankheitsverläufe

Das niedrige Serumalbumin erhöht das Risiko für Volumenüberladung, Lungenödem mit erhöhtem extravaskulären Lungenwasser und Kreislaufversagen deutlich, alle diese Komplikationen sind beim COVID-19-bedingten Multiorganversagen als wesentliche Todesursachen beschrieben [3,4,5,6,7,8,9]. Die niedrige AT-III-Aktivität triggert nicht nur thrombembolische Ereignisse, sondern hebelt die antithrombotische Wirkung von Heparin aus. Hypoalbuminämie und niedrige AT-III-Aktivität sind nephrologisches Basiswissen, das im Szenario eines neu zusammengewürfelten COVID-19-Teams sehr wertvoll wird. Daher haben wir zu unserer Handlungsanweisung einen „Faktencheck“ (Infobox 1) mit kurzen, prägnanten Erklärungen beigefügt. Durch die geänderte Plasmaeiweißbindung wurden bei den wichtigsten Medikamenten die Wirkspiegel überprüft, die Dialyse zum Wasserentzug zum Verhindern des Lungenversagens rationaler und früher eingesetzt, Patienten früher und aggressiver antikoaguliert sowie PTT(partielle Thromboplastinzeit)-Zielwerte schneller erreicht. Gerne erinnere mich an die (fast nephrologisch anmutende) Freude eines jungen Chirurgen, dass er selbst nun doch bei seinem Patienten die Minusbilanz mit einer höheren Furosemiddosis erzielt hatte, und an den Eifer einer Augenärztin, nun mit einer deutlich erhöhten Heparindosis doch in den PTT-Zielbereich zu kommen (oder ggf. auf andere Antikoagulantien umzusteigen). Mittlerweile ist der Chirurg nun wieder Chirurg und die Augenärztin wieder Augenärztin, aber die Teamarbeit und der Exkurs in die Innere Medizin und die Nephrologie haben allen Spaß gemacht, die Patientenversorgung wesentlich verbessert und uns besser auf die zweite Welle vorbereitet.

Ausblick

Die Validierung unseres Algorithmus im Rahmen der Kohortenstudie wurde vor wenigen Wochen als Abstract auf dem diesjährigen Nephrologenkongress vorgestellt und befindet sich zurzeit im sehr kompetitiven Review-Verfahren. An dieser Stelle können wir der Veröffentlichung unserer Studie nicht vorgreifen: Das Prädiktionsmodell soll es ermöglichen, das Multiorganversagen früher zu erkennen und die präventiven Maßnahmen bereits bei Krankenhausaufnahme zu optimieren. Der strategische Vorteil des Prädiktionsmodells wird überdeutlich, wenn es gelingt, drohende Komplikationen wie Thrombembolien und Volumenüberladung zu verhindern oder Therapien zielgerichteter einzusetzen [28,29,30,31,32,33,34,35]. Konkrete Studien zur Surveillance von COVID-19-Patienten und Pflegepersonal mittels Urinstatus bei Ausbrüchen in Altenheimen sind in der fortgeschrittenen Planungsphase.

Infobox 1 „Faktencheck“ der Universitätsmedizin Göttingen für die „Nichtnephrologen“ der COVID-19-Behandlungsteams von März 2020

Die Handlungsanweisungen und präventiven Maßnahmen werden kurz erklärt, um die Anwendbarkeit für Nichtnephrologen zu erleichtern und die Zielparameter wie „Vollheparinisierung“ oder „Volumenentzug“ früher zu erreichen.

Wichtigste Fakten zum „capillary leak“/nephrotischen Syndrom, verursacht durch COVID-19: „capillary leak“ und Nierenbeteiligung

  • bei schwerem AT-III-Mangel: Patient vollheparinisieren (oder auf andere Antikoagulanzien ausweichen; Achtung: höhere Heparindosis erforderlich)

Wieso? Heparin wirkt über AT-III; AT-III-Mangel verursacht Thromben, und Heparin wirkt nicht richtig!

  • zunehmende Dyspnoe/Ödeme/extravaskuläres Lungenwasser: Minusbilanz anstreben

20–40 mg Furosemid i.v., bis 1000 mg/Tag (hohe Dosen nötig; z. B. 250 mg Furosemid im Perfusor über 6–8 h mit 5 % Humanalbumin aufziehen); erwäge frühzeitige Dialyse zum Wasserentzug

Wieso? Albuminverlust erniedrigt onkotischen Druck, führt zu schweren interstitiellen Ödemen; Lasix® bindet an Albumin, wirkt von luminaler Seite bei Hypalbuminämie nicht richtig (braucht höhere Dosen)

  • frühe antibiotische Therapie

Wieso? Schwere Immuninkompetenz durch (renalen) Immunglobulinverlust

  • Medikamentenspiegel bestimmen bei kritischen Medikamenten

Wieso? Gestörte Plasmaeiweißbindung der Medikamente führt zu anderen Spiegeln und verkürzt die Wirkdauer

Fazit für die Praxis

  • In der aktuellen S2k-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit Covid-19“ vom 23.11.2020 heißt es in EMPFEHLUNG 6: Bei nachgewiesener Covid-19-Infektion und Notwendigkeit einer Hospitalisierung sollte eine Urinuntersuchung (ggf. wiederholt) mit Bestimmung von Albuminurie, Hämaturie und Leukozyturie erfolgen.

  • Neben der Lunge, kann SARS-CoV‑2 („severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“) auch multiple Zelltypen in anderen Organen wie den Nieren befallen und sich dort replizieren.

  • COVID-19 („coronavirus disease 2019“) ist eine intensivmedizinische, aber auch eine internistische Systemerkrankung, bei der alle internistischen Disziplinen gefordert sind, auch und insbesondere die Nephrologie.

  • Der Nierenbefall bei SARS-CoV‑2 ist in Post-mortem-Untersuchungen mit Nierenschäden, Erkrankungsschwere und Letalität assoziiert.

  • In einer hypothesengenerierenden Pilotstudie der Universitätsmedizin Göttingen wurde schon bei Krankenhausaufnahme von COVID-19-Patienten ein Handlungspfad zur Früherkennung von Multiorganbeteiligung und drohenden Komplikationen mittels Urinstatus, Serumalbumin und Antithrombin(AT)-III-Aktivität etabliert.

  • Nutzen Sie die Niere als Seismograph für schwere Verläufe bei COVID-19, und bringen Sie Ihr nephrologisches Wissen für die Optimierung der intensivmedizinischen Versorgung ein. Beides hat das Potenzial, die Morbidität und die Letalität erheblich weiter zu senken.