Allgemeine Konzeption von Geschlecht und Gender bei Asthma

Die Weltgesundheitsorganisation definiert Gendermedizin als die Untersuchung der Frage, wie („sex-based“) biologische und („gender-based“) sozioökonomische sowie kulturelle Unterschiede die Gesundheit des Einzelnen beeinflussen. Im Gesundheitswesen umfasst Gender die Interaktion der PatientInnen mit ihrer sozialen Umgebung (z. B. Gesundheitspersonal) und physischen Umgebung (wie Umweltreize und Toxine) sowie den Zugang zu und die Nutzung des Gesundheitssystems [37]. Gender beeinflusst Gesundheit und Krankheit auf andere Weise als das biologische Geschlecht und wirkt im Laufe des Lebens durch verschiedene Mechanismen. Aktuelle Bemühungen zielen darauf ab, Gender „messbar“ zu machen, was aber bisher nur eingeschränkt gelingt. Die Komplexität genderbasierter Faktoren in Bezug auf Gesundheit wird zusätzlich durch ihre Wechselwirkungen mit der Epigenetik und Komorbiditäten deutlich. Erste beschriebene Assoziationen von biologischen und genderbasierten Faktoren mit Asthma sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1 Biologische und soziokulturelle Faktoren mit geschlechtsabhängigem Einfluss auf Entstehung oder Verlauf von Asthma bronchiale. (Adaptiert nach [9])
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Alters- und geschlechtsabhängige Prävalenz von Asthma

Repräsentative epidemiologische Daten zur Prävalenz geschlechtsspezifischer Unterschiede bei Asthma sind eingeschränkt vorhanden. Deutliche biologische Geschlechtsunterschiede fand eine bereits 2003 publizierte Arbeit in einer Querschnittsuntersuchung von 1999 von Gesundheitsdaten von 60.694 Asthmatikern in Südkalifornien [39]. Während die Frauen-Männer-Ratio im Alter von 2 bis 13 Jahren 35:65 betrug und ohne Unterschied im Alter von 14 bis 22 Jahren war, zeigte sich eine deutliche Frauendominanz von 23 bis 65 Jahren (65:35). Ursächliche Faktoren wurden hierbei nicht untersucht. Eine internationale Kohorte von 4990 Erwachsenen mit schwerem Asthma (definiert als Therapiestufe GINA IV unkontrolliert oder GINA V) reflektiert zwar im Schnitt eine Frauendominanz (59,3 %), offenbart jedoch in den Einzelauswertungen der Regionen von den Vereinigten Staaten über Europa bis zu asiatisch-pazifischen Ländern eine große Heterogenität in demografischen und klinischen Charakteristika [44]. Für den deutschsprachigen Raum liegen Daten aus dem GAN-Register von 2918 Kindern und Erwachsenen mit schwerem Asthma vor, die eine Dominanz des männlichen Geschlechts bei den 6‑ bis 11-Jährigen (70,1 %) und 12- bis 17-Jährigen (52,7 %) und Frauendominanz bei den ≥ 18-Jährigen (58,8 %) bestätigen (https://germanasthmanet.de/).

Ob all diese Unterschiede durch genetische Faktoren, Geschlechtshormone oder ein komplexes Zusammenspiel von Umweltfaktoren (Ernährung und Luftqualität), Zugang zur Gesundheitsversorgung in Entwicklungsländern und Industrieländern oder kulturelle Unterschiede begründet sind, ist unklar. Letztere Faktoren wären eindeutig soziokulturelle Dimensionen des Geschlechts, die einer weiteren Untersuchung bedürfen.

Sexualhormone in der Pathogenese des Asthma bronchiale

Sexualhormone spielen eine wichtige Rolle bei der Modulation von Entzündungsreaktionen und des Tonus der Atemwege. Hierbei weißt Östrogen eine proinflammatorische Aktivität und Konstriktion der Atemmuskulatur auf, während Testosteron v. a. antiinflammatorische Effekte besitzt und eine Atemwegsrelaxation bewirkt [14, 24, 26, 36]. Diese vereinfacht dargestellte Interaktion von Hormonen mit Immunzellen und Zellen der Atemwege dürfte sich auf die Prävalenz von Asthma in den verschiedenen Lebensphasen von Mann und Frau auswirken (Abb. 1).

Abb. 1
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Zusammenhang zwischen der Fluktuation der Geschlechtshormonspiegel und der geschlechtsabhängigen Asthmaprävalenz. In der Kindheit ist die Prävalenz von Asthma bei Jungen höher als bei Mädchen. Dieses Verhältnis ändert sich bereits während der Pubertät, und bei erwachsenen Frauen wird Asthma häufiger diagnostiziert als bei Männern. Nach der Andropause wird bei Männern eine Zunahme der Asthmahäufigkeit beobachtet, die mit einer verminderten Produktion von endogenem Testosteron zusammenhängen könnte. Bei Frauen, die sich einer empfängnisverhütenden oder Hormonersatztherapie (HRT) unterziehen, ist die Asthmaprävalenz entsprechend geringer bzw. höher. (Erstellt mit Biorender.com. Mod. und adaptiert nach [47])

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Östrogene

Die Östrogenrezeptoren ER‑α, ER‑β und „G protein-coupled receptor“(GPR)-30 werden auf zahlreichen Immunzellen der asthmatischen Entzündungsreaktion, wie z. B. dendritische Zellen (DC), Th2-Lymphozyten, Mastzellen, Plasmazellen, Eosinophilen und Innate-Lymphocytes-Typ 2 (ILC2), exprimiert, und die Aktivierung dieser Rezeptoren fördert die Entstehung einer asthmatischen Entzündungsreaktion. So bewirkt Östrogen z. B. die vermehrte Migration von Antigen-beladenen DC zu den Lymphknoten, eine T‑Zell-Polarisation Richtung Th2-Zellen, Produktion von proasthmatischen Zytokinen, Degranulation von Mastzellen, erhöhte Ig(Immunglobulin)E-Produktion und Aktivierung von Eosinophilen und somit die Förderung eines allergischen Asthma bronchiale (Tab. 2; [3, 43]).

Tab. 2 Zelluläre Effekte von Östrogen und Testosteron (Datenquellen [5, 9, 13, 14, 16, 22, 36])
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Östrogen hat eine „proallergische/proasthmatische“ Wirkung

Aber auch beim nichtallergischen Asthma bronchiale scheint Östrogen über die Aktivierung von ILC2-Zellen involviert zu sein. Diese „proallergische/proasthmatische“ Wirkung von Östrogen wird sich auch in der translationalen Forschung zunutze gemacht, indem typischerweise weibliche Versuchstiere zur Erforschung von allergischer/asthmatischer Entzündung verwendet werden.

Aber nicht nur die endogenen Östrogene, sondern auch exogen zugeführte Fremdöstrogene wie Bisphenol A und Phthalate fördern zumindest im Mausmodel die Entstehung einer allergischen Entzündungsreaktion. Dies könnte auch eine Erklärung für die Zunahme von allergischen Erkrankungen sein [3].

Darüber hinaus scheinen genetische Varianten z. B. im Östrogenrezeptor‑α1-Gen (ESR1) die bronchiale Hyperreagibilität (BHR) bei Frauen zu beeinflussen [11].

Testosteron

Im Gegensatz zu Östrogen haben Testosteron und seine Metabolite über die Aktvierung des Androgenrezeptors immunregulierende und immunsuppressive Effekte [36].

Erhöhte Testosteronspiegel gehen mit reduziertem Asthmarisiko unabhängig vom Geschlecht einher

So gehen erhöhte Testosteronspiegel mit einem reduzierten Asthmarisiko unabhängig vom Geschlecht einher [8]. Die Autoren empfehlen daher, eine Androgentherapie bei Asthma zu untersuchen. Diese Idee wird auch durch Befunde einer hochrangig publizierten, amerikanischen Studie unterstützt, wo Serumandrogenspiegel und Androgenrezeptordichte in den Atemwegsepithelzellen mit einer besseren Lungenfunktion und besseren Asthmakontrolle sowie niedrigeren FeNO(fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid)-Werten bei Asthmatikern korrelieren [46].

Ursächlich hierfür könnten die „antiasthmatische Wirkung“ von Testosteron und seiner Metabolite auf die Immunzellen der asthmatischen Entzündungsreaktion sein. Zudem führt Testosteron zu einer Th1-Differenzierung, Stabilisierung von T‑regulatorischen Zellen, Inhibition von proinflammatorischen Zytokinen (wie z. B. IL[Interleukin]-33, „thymic stromal lymphopoietin“, IL‑4, IL‑5, IL‑9, IL-13, TNF[Tumor-Nekrose-Faktor]-α) und Freisetzung von antiinflammatorischen Mediatoren von T-Lymphozyten, Makrophagen/DC und AEC („alveolar epithelial cells“), Inhibition der Mastzelldegranulation, Reduktion der IgE-Produktion und der Adhäsion/Migration von Bluteosinophilen ([5, 27, 32, 36, 45, 46]; s. Tab. 2).

Auch bei nichtallergischem Asthma scheinen Androgene durch die Hemmung der ILC2 einen protektiven Effekt zu haben [22].

Hormonelle Lebensphasen der Frau

Menstruation und Asthma

Während des Menstruationszyklus kommt es zu Schwankungen im Östrogen- und Progesteronspiegel mit Auswirkungen auf respiratorische Symptome und erhöhter Hyperreagibilität der Atemwege (AHR), die v. a. während der Lutealphase vermehrt beschrieben, aber nicht in allen Studien konsistent gefunden wurden [9]. Interessanterweise werden zyklusabhängige Änderungen in der CO2(Kohlenstoffdioxid)-Ausatemluft in der Gynäkologie bereits zum Monitoring für den Eisprung eingesetzt [18].

Eine Einnahme von Kontrazeptiva scheint bei Frauen das Auftreten von Asthma im Erwachsenenalter allgemein zu reduzieren [29]. Diese beiden Beobachtungen reflektieren allgemein eine mögliche, aber in ihren Mechanismen unzureichend verstandene Wechselwirkung zwischen Geschlechtshormonen und Asthmakontrolle. So zeigten Peakflow-Kontrollen während der Menstruation bereits in einer Studie aus dem Jahr 1984 regelhafte Veränderungen mit Tiefstwerten beginnend mit der Menstruation [17]. Zu diesem Zeitpunkt war auch der Gebrauch an Bedarfsmedikation höher. Allerdings waren die absoluten Veränderungen sehr gering und laut Autoren nicht alleine erklärend für die vermehrte Symptomlast. Farha et al. konnten zeigen, dass die zyklusabhängigen Schwankungen in der Spirometrie bei Patientinnen mit Asthma deutlicher ausgeprägt waren als bei Gesunden und mit geringer Zunahme von FeNO und Eosinophilen im Sputum vergesellschaftet waren [15]. Nach ersten Fallbeschreibungen in The Lancet 1988 wurde der Begriff perimenstruales Asthma (PMA) geprägt, das bei 20–40 % der Frauen beschrieben wurde [2, 9]. Die Arbeitsgruppe von Sally Wenzel, Pittsburgh, konnte in einer Asthmakohorte von 92 Frauen in 17 % das Phänomen PMA zeigen, das signifikant mit mehr Arztvisiten, Kortisonbedarf, Hospitalisierungen und intensivmedizinischer Behandlung einherging [34]. Interessanterweise beschreibt ein Viertel der Frauen mit Aspirin-exazerbierter Atemwegserkrankung (AERD) eine PMA und weist vermehrte Besuche in Notaufnahmen auf, aber ohne Unterschiede bei der Asthmamedikation oder dem FEV1(Einsekundenkapazität)-Basiswert [12]. Es gibt allerdings auch Negativstudien ohne Zusammenhang zwischen Asthma und dem Menstruationszyklus in Bezug auf Spirometrie, Reaktivität der Atemwege, Arztbesuche, Exazerbationen oder FeNO, sodass noch weitere Evidenz zu fordern ist [7, 30].

Besonderheiten in der Schwangerschaft

Die Asthmaprävalenz während der Schwangerschaft liegt zwischen 3 und 6 %. Ein richtiges Management von schwangeren Asthmapatientinnen ist von entscheidender Bedeutung, um negative Schwangerschaftsfolgen wie Präeklampsie, niedriges Geburtsgewicht und Neugeborenensterblichkeit sowie auch Risiken für die mütterliche Gesundheit zu reduzieren [4, 6]. Das Atmungssystem unterliegt während der Schwangerschaft anatomischen und hormonellen Veränderungen, die sich auf die Lungenfunktionsparameter der Mutter auswirken [33]. Dabei bleiben zögerlicher Einsatz von Medikation und eine fehlende Therapieadhärenz der werdenden Mütter wichtige Hindernisse für die Asthmakontrolle während der Schwangerschaft [28].

Falls jemand bezüglich des Verlaufs von Asthma während der Schwangerschaft von einer „Drittelregel“ spricht, dann bezieht sich dies auf prospektive Daten von 330 Schwangerschaften in Amerika [40]. Hierbei zeigte sich auf Grundlage von Tagebüchern und monatlicher Spirometrie bei einem Drittel der Frauen mit Asthma während der Schwangerschaft eine Verschlechterung ihrer Symptome, v. a. zwischen der 29. und 33. Schwangerschaftswoche, ein Drittel zeigte keine Veränderung und ein Drittel sogar eine Verbesserung der Asthmakontrolle. Bei denjenigen, deren Symptome sich verschlechterten, kehrten 73 % der Patientinnen 3 Monate nach der Geburt zu ihrem Ausgangswert der Lungenfunktion vor der Schwangerschaft zurück. Asthmabeschwerden während der Geburt wurden bei 10 % der Teilnehmerinnen beschrieben, konnten aber meist mit Inhalativa beherrscht werden. Diese prospektive Beobachtungsstudie war allerdings noch vor der Ära der klinischen Phänotypisierung von Asthma in mildes, moderates und schweres Asthma. Ein Team um denselben Erstautor der „Drittelregel“ hat 20 Jahre später 1739 Schwangerschaften hinsichtlich des Asthmaschweregrades vor der Schwangerschaft und des Verlaufs während der Schwangerschaft untersucht. Diese Folgestudie zeigte, dass Exazerbationen während der Schwangerschaft bei 12,6 % der ursprünglich als leicht eingestuften Patientinnen auftraten, in 25,7 % der als mittelschwer eingestuften und in 51,9 % der als schwer eingestuften Patientinnen (p < 0,001) [39]. Allerdings konnte die Arbeitsgruppe um Kathleen Belanger in einer Studie differenzierter herausarbeiten, dass der Schweregrad von Asthma während der Schwangerschaft ähnlich verläuft wie im Jahr vor der Schwangerschaft, vorausgesetzt, die Patientinnen nehmen weiterhin die verordneten Medikamente ein. Wenn Frauen ihre Medikamente absetzen, kann sich selbst ein leichtes Asthma deutlich verschlimmern [1]. Es wurde infolge wiederholt gezeigt, dass Schwangere dazu neigen, ihre Asthmamedikation während der Schwangerschaft zu reduzieren, so auch in einer rezenten südkoreanischen Studie. Eine Reduktion der Therapie ging hier ebenfalls mit erhöhter Exazerbationsrate einher [21].

Menopause und Asthma

Die Menopause ist gekennzeichnet durch eine starke Fluktuation der Geschlechtshormone und einen Anstieg von Begleiterkrankungen [20]. Studienergebnisse zu den Auswirkungen der Wechseljahre auf die Asthmaprävalenz und -kontrolle sind ebenfalls nicht konsistent.

Während einerseits von einem neuen Asthmaphänotyp mit Beginn nach der Menopause und einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Asthma nach chirurgischer Menopause berichtet wird [25], fand die Respiratory Healthy Survey I(ECRHS-I)-Studie bei 884 Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) durchführten, keinen Zusammenhang zwischen Asthmaerkrankung und HRT. Allerdings wiesen menopausale Frauen in der ECRHS-II-Studie eine verminderte Lungenfunktion und verstärkte Asthmasymptomatik im Vergleich zu prämenopausalen Patientinnen auf [35]. Auch eine multizentrische Studie mit 1274 Frauen, die über 10 Jahre beobachtet wurden, zeigte bei Frauen im Alter zwischen 45 und 56 Jahren niedrigere FEV1-Werte bei Amenorrhö als bei noch vorhandener Menstruation [35]. Allgemeine Auswirkungen der Menopause auf die Lungenfunktion sind daher von speziellem Interesse und konnten in einer großen, prospektiven, multizentrischen europäischen Studie untermauert werden. Hierbei zeigte eine in 9 europäischen Ländern mit 1428 teilnehmenden Frauen im Alter von 25 bis 48 Jahren durchgeführte Studie in einem longitudinalen Design mit über 20 Jahren an Beobachtungszeit einen Verlust von FEV1 und FVC (forcierte Vitalkapazität) über den erwarteten jährlichen Verlust hinaus [42]. Die Autoren vergleichen in dem renommierten Journal diesen „accelerated lung function decline“ mit dem Lungenfunktionsverlust von Rauchern bis zu 20 „pack years“. Erste Daten zum Benefit einer HRT sind allerdings widersprüchlich. Einerseits ist in einer großen dänischen Case-Control-Study ein Anstieg von Asthma bronchiale und ICS(inhalatives Kortison)-Gebrauch bei Asthma unter HRT beschrieben worden [19], andererseits zeigte eine große englische Kohortenstudie eine Assoziation von HRT mit geringerem Risiko für das Auftreten von postmenopausalem Asthma [41].

Unterschiede bei Therapie

Bezüglich der geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Wirksamkeit der Asthmamedikamente liegen mehrere retrospektive Analysen aus klinischen Studien und Real-life-Registern vor. Entsprechend der oben erwähnten Altersverteilung und Frauendominanz bei den ≥ 18-Jährigen von ca. 60 %, liegt auch bei den Biologikastudien und Registern für schweres Asthma der Frauenanteil bei knapp 60 % [10].

Kleine Studien gaben Hinweise für eine geschlechtsabhängige Wirksamkeit von Asthmamedikamenten bezüglich der untersuchten Parameter, wie z. B. FEV1, Asthmakontrolle und Lebensqualität, allerdings konnten diese Unterschiede in größeren Studien und Real-Life-Registern nicht bestätigt werden. Dies liegt u. a. an den vielen Faktoren, wie z. B. persistierende Allergenexposition, inhalative Noxen wie Rauchen und Luftverschmutzung, Übergewicht, Ernährung, Bewegungsarmut und weiteren Komorbiditäten, die sich negativ auf ein Therapieansprechen auswirken [10, 31, 38]. Bezüglich Genderfaktoren konnte beispielweise im UK-Register eine schlechtere Therapieadhärenz bei Männern festgestellt werden [23]. Prospektive randomisierte Studien, welche die Wirksamkeit der Asthmamedikamente unter Berücksichtigung aller Biasfaktoren bei Frauen und Männer berücksichtigt haben, liegen nicht vor. Insgesamt kann man nach bisherigem Wissensstand festhalten, dass Frauen wie Männer gleichermaßen auf die Asthmamedikamente ansprechen (Tab. 3).

Tab. 3 Geschlechtsspezifische Unterschiede im Therapieansprechen auf Asthmamedikation. (Datenquellen [5, 9, 13, 14, 16, 22, 36])
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Fazit für die Praxis

  • Ab dem 18. Lebensjahr ist Asthma bronchiale prävalent bei Frauen.

  • Geschlechtshormone beeinflussen sowohl Immunzellen als auch glatte Muskelzellen der Atemwege. Östrogene fördern eine proallergische/proasthmatische Konstellation, Testosteron verhält sich gegenteilig.

  • Asthmaprävalenz und Asthmakontrolle sind unterschiedlich in den Hormonphasen der Frau, jedoch ist die Datenlage bis auf die Schwangerschaft unzureichend für klare Empfehlungen hinsichtlich des Managements. In der Schwangerschaft ist eine gute Therapieführung bekannterweise entscheidend für Mutter und Kind.

  • Prospektive, randomisierte Studien zu biologischem Geschlecht und Genderfaktoren könnten künftig zu einem individualisierteren Management von Asthma bronchiale beitragen.