Erkrankungen der Atemwege gehören zu den am häufigsten auftretenden Krankheiten im Kindesalter [12]. Für die Therapie von Atemwegserkrankungen stehen mehrere Applikationsarten zur Verfügung. Um Nebenwirkungen zu vermindern und einen schnellen Wirkeintritt zu erzielen, wird eine lokale, also inhalative Therapie bevorzugt [3].

Je nach Erkrankung, Alter, Vorlieben, Konstitution und Symptomen des Patienten wird ein geeignetes Inhalationssystem ausgewählt [16]. Mögliche Applikationssysteme sind Dosieraerosole („pressurised metered dose inhaler“ [pMDI]), „soft mist inhalers“ [SMI] wie der Respimat (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Deutschland) und Pulverinhalatoren („dry powder inhaler“ [DPI]) [13]. Bei diesen Systemen sind wirkstoffhaltige Formulierung und Inhalationssystem bereits herstellerseitig miteinander kombiniert. Ein weiteres Inhalationssystem sind Vernebler. Hier kann das Inhalationssystem mit verschiedenen wirkstoffhaltigen oder wirkstofffreien Präparaten verwendet werden. Die Feuchtinhalation mit Verneblern bietet mehrere Vorteile: Durch die aktive Erzeugung des Aerosols eignet sich diese Art der Inhalation auch für Säuglinge, kleine Kinder, Senioren oder schwerkranke beatmete Patienten. Dies ist möglich, da der Einatmenstrom der Ruheatmung ausreicht, um das Aerosol in die unteren Atemwege zu bringen, eine Inhalation auch über eine Mund-Nasen-Maske oder ähnliche Systeme möglich ist und das Inhalationssystem während der Ausatmung nicht abgesetzt werden muss [16]. Zudem werden die Schleimhäute durch die vernebelte Flüssigkeit zusätzlich befeuchtet. Dehydratisierte Schleimhäute begünstigen Infektionen [9], dieses Risiko kann durch die Feuchtinhalation gesenkt werden.

Gerade Atemwegserkrankungen bei Kindern bedürfen einer effektiven Therapie, um den Gesundheitszustand des Kindes rasch und nachhaltig zu verbessern und somit Entwicklungsprozesse nicht zu einzuschränken. Für eine erfolgreiche Inhalationstherapie müssen Wirkstoffe tief in die Lunge gelangen. Damit das Aerosol in die unteren Atemwege gelangen kann, muss zum einen auf die richtige Inhalationstechnik geachtet werden. Sobald es möglich ist, ist eine aufrechte Sitzhaltung zu wählen. Bei Kleinkindern unter 3 Jahren wird für die Inhalation meistens eine Mund-Nasen-Maske verwendet. Diese muss gut an die Gesichtsform angepasst sein und gut abdichten, um eine effektive Therapie zu gewährleisten. Sobald es möglich ist (ab etwa 3 Jahren), sollte direkt mit einem Mundstück inhaliert werden [2].

Zum anderen müssen die einzelnen Tröpfchen oder Partikel ausreichend klein sein, um überhaupt in die Lunge zu gelangen. Tröpfchen mit einem aerodynamischen Durchmesser kleiner 5 µm gelangen in die Lunge [13]. Dabei werden Partikel größer 3 µm durch Impaktion in den Atemwegen abgeschieden [4], kleinere Partikel (1–3 µm) können tiefer in die Lunge gelangen [4]. Für Kinder unter 5 Jahren sollte der angestrebte aerodynamische Durchmesser um ca. 30 % reduziert werden [4]. Insgesamt sollten für Kinder möglichst viele Teilchen einen aerodynamischen Durchmesser unter 3 µm haben [1], da ihre Bronchien deutlich enger als die von Erwachsenen sind.

Des Weiteren ist bei der Inhalation von Kindern zu beachten, dass sie auch bei angepasster Partikelgröße mit zunehmendem Alter prozentual mehr Wirkstoff erfolgreich inhalieren können. Das bedeutet, dass ein Kleinkind, bezogen auf sein Körpergewicht, eine höhere Dosis verordnet bekommen muss als Jugendliche und Erwachsene [17].

Da der Erfolg einer inhalativen Therapie davon abhängt, wie gut Aerosolpartikel mit dem Luftstrom in die Lunge gelangen und wo sie dort abgeschieden werden, ist der aerodynamische Durchmesser der Aerosolpartikel eine wichtige Kenngröße. Der aerodynamische Durchmesser entspricht dem Durchmesser einer Kugel mit einer Dichte von 1 g/cm3, die die gleiche Sedimentationsgeschwindigkeit in Luft aufweist wie das entsprechende Partikel (Äquivalenzdurchmesser) [4]. Im Gegensatz zum geometrischen Durchmesser wird der aerodynamische Durchmesser durch die Dichte und Form des Partikels beeinflusst. Beispielsweise kann ein Partikel mit poröser Struktur und daher geringer Dichte einen großen geometrischen Durchmesser besitzen, da er sich in Luft jedoch wie eine kleinere Kugel mit der Dichte 1 g/cm3 verhält, ist der aerodynamische Durchmesser kleiner als der geometrische Durchmesser. Für den Transport eines Aerosolpartikels in die Lunge ist der aerodynamische Durchmesser ausschlaggebend. Der aerodynamische Durchmesser lässt sich mithilfe von Impaktionsuntersuchungen bestimmen (s. Methoden) [6].

Da Aerosole meist aus verschieden großen Teilchen bestehen, werden aus den Ergebnissen der Impaktionsuntersuchung der massenbezogene mittlere aerodynamische Durchmesser („mass median aerodynamic diameter“ [MMAD]) und die geometrische Standardabweichung („geometric standard deviation“ [GSD]) bestimmt, um unterschiedliche Aerosole miteinander vergleichen zu können; 50 % der gemessenen Partikel sind hierbei kleiner als der MMAD-Wert, und 50 % sind größer. Die geometrische Standardabweichung sagt etwas über die Streuung der Partikelgrößen und damit über die Partikelgrößenverteilung aus. Bei einer kleinen GSD streuen die Partikelgrößen weniger weit um den MMAD als bei einer großen GSD.

Im Gegensatz zur aerodynamischen Charakterisierung berücksichtigen andere Verfahren zur Partikelgrößenbestimmung wie die Laserdiffraktometrie (LD) nicht die Dichte des Partikels oder das Verhalten des Partikels im Luftstrom. Stattdessen wird bei der LD eine volumenbasierte Partikelgrößenverteilung bestimmt [2]. Diese kann mit dem aerodynamischen Durchmesser vergleichbar sein, wenn ideal runde Partikel mit einer Dichte von 1 g/cm3 bestimmt werden. Der Wirkstoffgehalt in einzelnen Partikeln oder Tröpfchen wird bei diesem Verfahren nicht bestimmt. Bei einer inhomogenen Verteilung des Wirkstoffes in den Partikeln (beispielsweise bei Suspensionen) lässt die Bestimmung der Größe keine Aussage über eine mögliche Wirkstoffverteilung zu. Wenn eine Aussage über das Potenzial eines Partikels, die Lunge zu erreichen, getroffen werden soll, kann die LD nur für Vorversuche oder Näherungen herangezogen werden und muss mit Impaktionsmessungen korreliert werden [15].

Um die Eignung eines Verneblers, der für unterschiedliche Wirkstoffpräparate eingesetzt werden kann, beurteilen zu können, ist laut der amerikanischen Behörde (FDA [Food and Drug Administration]) die Untersuchung mit verschiedenen Wirkstoffen inklusive eines Bronchodilatators gefordert [8]. Zudem muss eine von 2 Partikelgrößenbestimmungen per Impaktion durchgeführt werden.

Die Untersuchung mit wirkstoffhaltigen Präparaten ist sinnvoll, um die inhalierbare Wirkstoffdosis abzuschätzen. Die Anwesenheit von Wirkstoff kann das aerodynamische Verhalten im Vergleich zu einer wirkstofffreien Lösung (beispielsweise einer Kochsalzlösung) unterscheiden, da Viskosität, Verdunstungsverhalten und Oberflächenaktivität verändert sein können.

Der in dieser Studie exemplarisch untersuchte Vernebler, der MicroDrop® Calimero 2 von MPV Medical, ist ein speziell für Kinder entwickelter Druckluftvernebler. Er besitzt einen Geschwindigkeitsregler mit Ventilsystem [11], mit dem die Zuluftmenge eingestellt werden kann. Bei maximaler Zuluft wird die wirkstoffhaltige Flüssigkeit mit einer höheren Geschwindigkeit vernebelt, wodurch insgesamt mehr Wirkstoff in der gleichen Zeit in die Lunge gelangen kann. Ob die Einstellung des Reglers einen Einfluss auf die Partikelgrößenverteilung hat, wird in dieser Studie untersucht.

Material und Methoden

Zum Vernebeln der Inhalationslösung wurde der MicroDrop® Calimero 2-Vernebler mit dem MicroDrop® Calimero 2-Kompressor (beide von MPV Medical, Deutschland) verwendet; 1 ml SalbuHEXAL® 5 mg/ml (Wirkstoff Salbutamol, Hexal, Deutschland) wurde vor der Verwendung mit 1,5 ml isotoner Kochsalzlösung (0,9 % NaCl, B. Braun Melsungen AG, Deutschland) verdünnt.

Aerodynamische Charakterisierung

Die aerodynamische Charakterisierung wurde mit einem NGI (Next Generation Pharmaceutical Impactor; Gerät E, Copley Scientific, Vereinigtes Königreich) nach der Methode 2.9.44 „Zubereitungen zur Verneblung: Charakterisierung“ [7] des Europäischen Arzneibuchs 10.0 durchgeführt (Abb. 1). Ein NGI besteht aus mehreren Düsen und Prallplatten sowie einem Mikroöffnungskollektor („micro-orifice collector“ [MOC]), welche alle horizontal nebeneinander angeordnet sind. Die einzelnen Düsen haben eine oder mehrere Öffnungen, dabei wird von Düse 1 bis Düse 7 die Gesamtfläche der Öffnungen immer kleiner, der Luftstrom der durch eine angeschlossene Vakuumpumpe generiert wird, daher schneller. Die Prallplatten liegen mit aufsteigender Düsennummer (Stufe) dichter hinter der Öffnung. Da große Partikel träger sind als kleine, impaktieren diese bei geringerer Stufe. So ist eine Klassierung der Partikel nach ihrem Verhalten im Luftstrom möglich. Die Charakterisierung fand in einer kontrollierten Umgebung mit 45 % relativer Feuchte (rF) bei einer Temperatur von 21 °C statt.

Abb. 1
figure 1

Versuchsaufbau mit Vakuumpumpe (links im Hintergrund), Trigger-Box (rechts im Hintergrund), NGI (Next Generation Pharmaceutical Impactor) mit Filter und Rachen (Vordergrund), Vernebler und Kompressor (links im Bild)

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Vor der Messung wurde der NGI für mindestens 90 min in einem Kühlschrank bei 2–8 °C gekühlt, um eine rasche Verdunstung der vernebelten Tröpfchen während der Messung zu verhindern. Nach Verneblung evaporieren die Tröpfchen, wenn sie sich nicht in einer Umgebung hoher Feuchte wie im Respirationstrakt befinden, und ihr Durchmesser verringert sich. Wird ein gekühlter NGI für die Messung verwendet, gelangen die Tröpfchen in eine kältere Umgebung. Kalte Luft kann weniger Feuchtigkeit aufnehmen als warme, daher wird die Verdunstung minimiert. In einem 90 min bei 5 °C gekühlten NGI gemessene Tröpfchengrößen sind signifikant größer als die durch eine Charakterisierung bei Raumtemperatur ermittelten Partikelgrößen. Auch eine Messung bei Raumtemperatur und einer Luftfeuchte von > 90 % minimiert Verdunstungsprozesse und führt zu konstanteren Messergebnissen [5, 14].

Der NGI wurde mit einer Trigger-Box und einer Vakuumpumpe ausgestattet (Abb. 1). Mit der Vakuumpumpe HCP 5 (Copley Scientific, Vereinigtes Königreich) wurde eine Flussrate von 15 l/min (±5 %) erzeugt. Dieser Luftfluss entspricht dem europäischen Standard sowie der Monographie 2.9.44 des Europäischen Arzneibuchs und wurde mit einem DFM 2000-Durchflussmessgerät (Copley Scientific, Vereinigtes Königreich) eingestellt und überprüft.

Die Cut-off-Durchmesser (der Durchmesser des kleinsten Partikels, der auf der jeweiligen Stufe abgeschieden wird) sind in Tab. 1 aufgeführt.

Tab. 1 Cut-off-Durchmesser der NGI(Next Generation Pharmaceutical Impactor)-Stufen bei einer Flussrate von 15 l/min
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Das Inhalat wurde bis unterhalb der Markierung der maximalen Füllmenge in das Vorratsgefäß des Verneblers gegeben und die Bestimmung mit dem Zuluftregler in der „Minimum“- und „Maximum“-Position durchgeführt. Der Vernebler wurde für die Verneblung vorbereitet und mithilfe eines Mundstückes an den NGI angeschlossen. Die Gesamtdurchflusszeit betrug 3 min je Messung. Während dieser Zeit wurden die Proben im NGI gesammelt, anschließend mit der in Tab. 2 aufgeführten Menge Aqua bidest. aufgenommen, und ohne weitere Probenpräparation mittels HPLC („high performance liquid chromatography“) wurde über eine externe Kalibrierung der Wirkstoffgehalt der Proben bestimmt sowie das Depositionsprofil in µg und % der gesamt vernebelten Menge erstellt. Zur weiteren Auswertung, insbesondere zur Berechnung des MMADs und GSDs, wurde die Copley Inhaler Testing Data Analysis-Software, CITDAS 3.0 (Copley Scientific, Vereinigtes Königreich) verwendet. Jede Zuluftreglerposition wurde 3‑mal untersucht, die dargestellten Ergebnisse sind der Mittelwert der Untersuchungen.

Tab. 2 Hinzugegebenes Lösungsmittelvolumen je NGI(Next Generation Pharmaceutical Impactor)-Kompartiment zur Probenaufbereitung
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Wirkstoffquantifizierung per HPLC

Die zur Wirkstoffquantifizierung genutzte HPLC besteht aus einem Waters™ e2695-Separationsmodul und einem Waters™ 2489 UV/Vis-Detektor (Waters GmbH, Deutschland). Alle Proben wurden 2‑mal injiziert, und die Peak-Fläche wurde mittels Empower 3-Software (Waters GmbH, Deutschland) bestimmt. Nach manueller Kontrolle der automatisch integrierten Peaks wurde die mittlere Peakfläche berechnet. Zur Quantifizierung wurde ein externer Standard verwendet. Die genauen Parameter sind in Tab. 3 beschrieben.

Tab. 3 Parameter der Wirkstoffquantifizierung
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Ergebnisse und Diskussion

Die Salbutamolsulfat-Lösung (SBS, SalbuHEXAL) in Kochsalzlösung ließ sich problemlos mithilfe des MicroDrop® Calimero 2 vernebeln, und der resultierende aerodynamische Durchmesser (MMAD) lag in den betrachteten Fällen deutlich unter 5 µm (Abb. 2). Die Verteilungsbreite (geometrische Standardabweichung [GSD]) lag innerhalb des üblichen Rahmens von 1,5 bis 2,5 [10]. Für das Präparat unterschieden sich die MMADs bei minimaler (3,35 µm) und maximaler (2,97 µm) Zulufteinstellung nicht signifikant (p = 0,108). Die Verteilungsbreite war mit 2,38 für die Minimumeinstellung signifikant größer als 2,17 für die Maximumeinstellung (p = 0,004).

Abb. 2
figure 2

MMAD („mass median aerodynamic diameter“) und GSD („geometric standard deviation“) von Salbutamolsulfat (SBS; SalbuHEXAL); n = 3, Fehlerindikatoren = Standardabweichung (SD)

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Mithilfe der Arzneibuch-Methode konnte gezeigt werden, dass der untersuchte Vernebler in der Lage ist, lungengängige Aerosole aus wirkstoffhaltigen Lösungen zu erzeugen.

Die Feinpartikelfraktion (FPF, Anteil an Tröpfchen unter 3 µm bezogen auf die gesamt abgegebene Menge) von Salbutamolsulfat bei minimaler Zuluft unterscheidet sich mit 44,15 % ± 3,44 % nicht signifikant von der FPF bei maximaler Zuluft (p = 0,066). In der maximalen Einstellung resultiert die etwas kleinere mittlere Tröpfchengröße (MMAD) in Kombination mit der engeren Verteilung und größeren vernebelten Menge in einer Feinpartikelfraktion von 49,67 % ± 2,58 %.

Das Massendepositionsprofil (Abb. 3) von SBS zeigte einen signifikanten Unterschied der gesamten über 3 min vernebelten und im NGI gesammelten Wirkstoffmenge zwischen der „Minimum“- und „Maximum“-Einstellung des Zuluftreglers. In der „Maximum“-Einstellung wurde mit insgesamt 1732,86 µg deutlich mehr Wirkstoff abgegeben als in der „Minimum“-Einstellung mit 1316,41 µg (p = 0,002). Dabei blieb die relative Verteilung auf den Stufen des Impaktors im Prinzip unverändert (Abb. 4). Dieses Ergebnis ließ sich auch für ein Ipratropium-Fertiginhalat (Atrovent 250 µg/2 ml, Boehringer Ingelheim, Deutschland) reproduzieren (Daten nicht gezeigt).

Abb. 3
figure 3

Massendepositionsprofil Salbutamolsulfat; n = 3, Fehlerindikatoren = SD (Standardabweichung). MOC „micro-orifice collector“

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Abb. 4
figure 4

Prozentuales Depositionsprofil Salbutamolsulfat; n = 3, Fehlerindikatoren = SD (Standardabweichung). MOC „micro-orifice collector“

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Fazit für die Praxis

  • Mit dem MicroDrop® Calimero 2 von MPV Medical (Parsdorf, Deutschland) lassen sich verschiedene wirkstoffhaltige Präparate erfolgreich mit einer für die Inhalation in die Lunge gut geeigneten Tröpfchengröße vernebeln, sodass eine hohe lungengängige Fraktion erreicht wird, die den Wirkstoff effektiv und reproduzierbar in die Lunge bringt.

  • Der MicroDrop® Calimero 2 vernebelt den Wirkstoff Salbutamol mit einem durchschnittlichen MMAD („mass median aerodynamic diameter“) von 2,9 µm, der optimal für die Therapie der unteren Atemwege bei (Klein‑)Kindern ist.

  • Durch die Veränderung des Zuflussreglers auf minimale/maximale Einstellung wird der Aerosoloutput variiert, die resultierende Tröpfchengröße aber nicht maßgeblich beeinflusst. So kann in der „Maximum“-Einstellung die Verneblungsgeschwindigkeit bei gleichbleibend idealem Teilchenspektrum erhöht und somit die Therapiezeit verkürzt werden. Besonders in der pädiatrischen Anwendung ist dies von Vorteil.