Zusammenfassung
Patienten mit Lebererkrankungen entwickeln häufig Patholgien der pulmonalen Zirkulation. Zum einen kann eine portopulmonale Hypertonie (POPH) auftreten, die durch einen proliferativen Umbau der pulmonalen Arteriolen gekennzeichnet ist und zu einer Rechtherzbelastung führt, zum anderen ein hepatopulmonales Syndrom (HPS) mit Gefäßerweiterung und arteriovenösen Malformationen und daraus resultierendem Ventilations-Perfusions-Mismatch. Beide Störungen gehen mit einer erhöhten Mortalität und einer verminderten Lebensqualität einher. Die Diagnose der POPH erfolgt durch Echokardiographie und Rechtsherzkatheter, und es stehen pulmonal vasoaktive Medikamente für ihre Therapie zur Verfügung. Das HPS wird mittels Kontrastechokardiographie sowie Blutgasanalyse diagnostiziert. Medikamentöse Therapien gibt es derzeit noch keine. Im Falle einer geplanten Lebertransplantation ist auf die jeweiligen Besonderheiten im Management beider Störungen und mögliche Kontraindikationen zu achten.
Abstract
Liver disease may be complicated by pulmonary vascular diseases. Portopulmonary hypertension (POPH) is caused by a proliferative vasculopathy affecting small pulmonary arteries, causing an increase in pulmonary vascular resistance and right heart strain. In contrast, hepatopulmonary syndrome (HPS) is caused by pulmonary vascular dilatation and arterio-venous malformations leading to a ventilation/perfusion mismatch. Both conditions are associated with increased mortality and poor quality of life. POPH is diagnosed using echocardiography and right heart catheterization and can be treated with pulmonary vasoactive drugs. HPS is diagnosed by means of contrast enhanced echocardiography and blood gas analysis. Currently, there is no approved drugs for HPS. In case of liver transplantation, care must be taken to optimize management of patients with coexisting pulmonary vascular disease.
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Lernziele
Nach der Lektüre dieses Beitrages …
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kennen Sie die wichtigsten pulmonalvaskulären Komplikationen bei Lebererkrankungen,
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sind Sie in der Lage, diese Krankheitsbilder zu definieren,
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wissen Sie, welche Untersuchungen den Verdacht auf eine portopulmonale Hypertonie oder ein hepatopulmonales Syndrom bestätigen können,
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kennen Sie die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen bei Vorliegen eines hepatopulmonalen Syndroms oder einer portopulmonalen Hypertonie.
Einleitung
Pulmonale Komplikationen bei Leberzirrhose sind in der medizinischen Literatur seit über einem Jahrhundert beschrieben. Vor allem Beobachtungen hinsichtlich struktureller Veränderungen der Lungenstrombahn führten in den Fachkreisen des ausgehenden 19. Jahrhunderts zu Spekulationen über mögliche Interaktionen zwischen Leber und Lunge. In Ermangelung adäquater Therapien wurde diesen sog. Begleiterscheinungen von Lebererkrankungen lange Zeit jedoch keine besondere Aufmerksamkeit zuteil. Mit Aufkommen der Lebertransplantation in den 60er-Jahren des letzten Jahrhunderts, heute ein wesentlicher Bestandteil im therapeutischen Repertoire eines jeden größeren hepatologischen Zentrums, änderte sich dies jedoch schlagartig. So konnte der klinische Verlauf von Patienten durch das Vorliegen einer solchen Komplikation dramatisch verschlechtert werden. Im Folgenden soll auf die häufigsten Formen pulmonalvaskulärer Komplikationen bei Lebererkrankungen, ihre Definition, Diagnostik und Therapie eingegangen werden.
Lungenhochdruck bei Leberzirrhose – die portopulmonale Hypertonie (POPH)
Bei der portopulmonalen Hypertonie (POPH) handelt es sich um eine Form der präkapillaren pulmonalen Hypertonie, welche üblicherweise bei Menschen mit Leberzirrhose und portalem Hypertonus beobachtet werden kann. Entsprechend den jüngst publizierten ERS/ESC Leitlinien (ERS: European Respiratory Society, ESC: European Society of Cardiology) aus dem Jahr 2022 sowie den Proceedings des letzten World Symposium on Pulmonary Hypertension aus dem Jahr 2018 wird die POPH zu den assoziierten Formen der pulmonalarteriellen Hypertonie gezählt (APAH, [1, 2]). Histopathologische Aufarbeitungen von Gewebeproben von Patienten mit POPH zeigen ein Bild vergleichbar mit dem der idiopathischen pulmonalarteriellen Hypertonie (IPAH). Histologische Merkmale der POPH sind u. a.
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eine Intimafibrose und -hypertrophie,
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plexiforme Läsionen der Gefäßwände,
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Hypertrophie der Muskelzellen der Media sowie
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In-situ-Thrombosen.
Die zugrunde liegenden Ursachen dieses Gefäßumbaus sind noch nicht vollständig verstanden. Erschwert wird die Erforschung der POPH durch das Fehlen eines etablierten experimentellen Modells. Vermutet wurden u. a. eine im Zuge des Leberschadens überschießende Expression vasoaktiver und vasoproliferativer Mediatoren und eine vermehrte Reizung des pulmonalarteriellen Gefäßsystems durch Scherkräfte im Zuge der, bei portaler Hypertonie häufig beobachteten, hyperdynamen Zirkulation. Des Weiteren wurden autoimmunologische Prozesse oder direkte Schädigungen des pulmonalen Gefäßsystems durch Viren (Hepatitis C) diskutiert [3]. Frauen mit POPH scheinen zudem häufiger an Autoimmunhepatitiden zu leiden [4]. Interessanterweise wird die portopulmonale Hypertonie auch bei Krankheitsbildern mit erhaltener Leberfunktion und ohne das Vorliegen einer portalen Hypertonie beobachtet, so u. a. bei seltenen angeborenen portosystemischen Shunts (Abernathy-Malformationen, [5]). Möglicherweise, so die Vermutung, könnten daher auch Endotoxine aus dem Gastrointestinaltrakt für eine Schädigung des Lungenarterienendothels und eine daraus resultierende pulmonalarterielle Hypertonie verantwortlich sein. Umgekehrt gibt es auch Fälle mit portaler Hypertonie ohne Parenchymschaden, die zur PAH (pulmonalarterielle Hypertonie) führen, beispielsweise im Rahmen einer perinatalen Portalvenenthrombose.
Epidemiologie
Eine erste bedeutende epidemiologische Studie zur Häufigkeit der portopulmonalen Hypertonie wurde 1991 publiziert. Bei der retrospektiven Analyse von Lungengewebeproben von 2459 verstorbenen Leberzirrhosepatienten wiesen Hadengue et al. [6] bei 0,73 % Veränderungen wie bei PAH nach. Demgegenüber zeigten nur 0,13 % der Untersuchten ohne Zirrhose derartige Lungengefäßveränderungen. Die Vermutung lag somit nahe, dass Leberzirrhose ein Risikofaktor für die Entstehung einer PAH ist. In den folgenden Jahrzenten wurde dieser Verdacht in unterschiedlichen Kollektiven, vorwiegend aus Transplantationszentren, weiter bestätigt. Laut momentanen Schätzungen aus Transplantationskollektiven ist von einer Prävalenz der POPH bei Leberzirrhose zwischen 2 und 6 % auszugehen. Laut einer rezenten Studie dürfte die allgemeine Prävalenz bei Leberzirrhotikern um die 2 % liegen [7].
Diagnostik bei Verdacht auf portopulmonale Hypertonie
Die Diagnostik der portopulmonalen Hypertonie basiert im Wesentlichen auf den derzeit gültigen Leitlinien zur pulmonalen Hypertonie und hat sich seit der letzten Weltkonferenz nur geringfügig verändert [1, 8]. Es liegt eine unspezifische Klinik vor. Wie bei anderen chronischen Lungenerkrankungen stehen je nach Schweregrad eine Belastungsdyspnoe und eine Leistungsminderung im Vordergrund. In einem ersten Schritt sollten daher häufige kardiopulmonale Erkrankungen, wie Asthma, COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung [„chronic obstructive lung disease“]), Linksherzschwäche sowie ein hepatischer Hydrothorax als Ursache ausgeschlossen werden. Im Setting einer vorbestehenden Leberzirrhose kommt erschwerend hinzu, dass ansonsten wegweisende Krankheitszeichen wie Ödeme häufig als Folgen der Lebererkrankung angesehen werden und selten an das Vorliegen einer pulmonalvaskulären Komplikation gedacht wird.
Bildgebung und Basisdiagnostik
Erste Hinweise auf eine POPH als Ursache für eine persistierende Dyspnoe finden sich häufig in der Röntgenuntersuchung des Thorax. Wegweisend in Richtung pulmonale Hypertonie sind hier v. a. prominente und dilatierte Pulmonalarterien, eine Rechtsherzverbreiterung oder ein aufgebrauchter retrosternaler Raum. Andererseits können auch einige der zuvor genannten Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden. Hierzu zählen: schwere obstruktive emphysematöse oder interstitielle Lungenerkrankungen, eine Linksherzschwäche mit chronischer pulmonalvenöser Stauung oder Pleuraergüsse.
Auch mittels Lungenfunktionsprüfung sollten relevante obstruktive oder restriktive Störungen ausgeschlossen werden. Lungenfunktionsveränderung im Zuge einer Leberzirrhose sind keine Seltenheit. Insbesondere eine eingeschränkte Atemmechanik und reduzierte Lungenvolumina in Folge eines Aszites, einer Hepato- und Splenomegalie oder eines hepatischen Hydrothorax werden häufig beobachtet. Zudem wurden reduzierte DLCO-Werte (DLCO: Kohlenmonoxiddiffusionskapazität [„diffusing capacity of the lung for carbon monoxide“]) bei fortgeschrittener Leberzirrhose beschrieben [9].
Im Ruhe-EKG (EKG: Elektrokardiogramm) können sich Zeichen einer chronischen Rechtsherzbelastung abbilden. Hierzu zählen ein Rechtstyp, ein Rechtsschenkelblock, ST-Negativierungen und ein verspäteter R/S-Umschlag. Ebenso kann ein erhöhtes BNP (B-Typ natriuretisches Peptid [„brain natriuretic peptide“]) oder NT-proBNP (biologisch inaktives BNP) Anhalt für eine kardiale Genese der Dyspnoe bei Lebererkrankung darstellen.
Stellenwert der Echokardiographie
Als entscheidende Untersuchung beim Verdacht auf eine portopulmonale Hypertonie gilt die Echokardiographie. Daher sollte bei allen Patienten mit Leberzirrhose und unklarer Atemnot sowie routinemäßig bei allen Menschen vor Lebertransplantation ein echokardiographischer Suchtest durchgeführt werden. Entsprechend der aktuellen Leitlinien zur Diagnose der pulmonalen Hypertonie sind zur Abschätzung des Risikos für das Vorliegen einer solchen zumindest ein Marker der rechtsventrikulären Nachlast (systolischer pulmonalarterieller Druck [sPAP] oder trikuspidale Regurgitationsgeschwindigkeit [TRV]) in Kombination mit dem Vorliegen additiver Rechtsherzbelastungszeichen,
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a)
morphologische Veränderungen des rechten Ventrikels,
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b)
funktionelle oder morphologische Veränderungen im Bereich der Pulmonalarterie und
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c)
Anzeichen für eine zentralvenöse Stauung,
heranzuziehen (Tab. 1 und Abb. 1). Basierend auf diesen Messungen kann die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer POPH abgeschätzt werden [1, 8]. Eine portopulmonale Hypertonie gilt als sehr wahrscheinlich bei einer TRV > 3,4 m/s (sPAP > 50 mm Hg) oder einer TRV = 2,9–3,4 m/s (sPAP = 37–50 mm Hg) sowie dem Vorliegen zusätzlicher Rechtsherzbelastungszeichen. In diesem Fall ist eine weiterführende Abklärung mithilfe einer Rechtsherzkatheteruntersuchung angebracht. Bei intermediärem Risiko (TRV ≤ 2,8 m/s mit additiven Rechtsherzbelastungszeichen oder TRV = 2,9–3,4 m/s ohne deren Existenz) sollte ebenfalls, insbesondere beim Vorhandensein von mit einer PAH assoziierten Faktoren, eine invasive Abklärung erwogen oder der Patient zumindest echokardiographisch im Verlauf kontrolliert werden. Eine POPH gilt bei einer TRV < 2,8 m/s ohne zusätzliche Rechtsherzbelastungszeichen faktisch als ausgeschlossen. Am Rande ist zu erwähnen, dass sich trotz der jüngsten Änderung der Definition der pulmonalen Hypertonie (zuvor definiert durch einen mittleren pulmonalarteriellen Druck [mPAP] ≥ 25 mm Hg; nun definiert als mPAP > 20 mm Hg), die Cut-off-Werte zur Abschätzung der TRV oder des sPAP mittels Echokardiographie für die Vorhersage einer PH nicht verschoben haben. Neben dem Nachweis einer Rechtherzbelastung (Abb. 2) ist zudem im Zuge der Echokardiographie auf mögliche linksherzbedingte Ursachen für eine pulmonale Hypertonie, wie relevante Klappenvitien, eine reduzierte Ejektionsfraktion (EF) oder eine relevante linksventrikuläre diastolische Dysfunktion zu achten.
Merke
Bei V. a. POPH sollte eine Echokardiographie erfolgen.
Diagnosestellung der portopulmonalen Hypertonie
Bei begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer POPH wird in weiterer Folge eine invasive Messung der pulmonalen Hämodynamik über Rechtsherzkatheter (RHK) empfohlen [1]. Hierfür wird über eine venöse Schleuse ein Swan-Ganz-Katheter über das rechte Herz in einer Pulmonalarterie platziert. Neben der Erfassung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) sollten mithilfe der Fick-Methode oder Thermodilution das Herzminutenvolumen (HMV) sowie der pulmonalarterielle Verschlussdruck (PAWP) bestimmt werden. Anhand dieser 3 Messwerte kann zudem der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR = [mPAP − PAWP] /CO) errechnet werden. Schließlich können bei Leberzirrhose über den RHK drei unterschiedliche hämodynamische Muster (Tab. 2) erfasst und differenziert werden. Typisch und häufig für Patienten mit portaler Hypertension ist eine hyperdyname Zirkulation mit normalem oder leichtgradig erhöhtem mPAP (Tab. 2: Muster 1). Als wichtige Differenzialdiagnose kann zudem mittels PAWP eine pulmonalvenöse Stauung, wie bei Linksherzschwäche, als Ursache für die pulmonale Hypertonie ausgeschlossen werden (Tab. 2: Muster 2). Die POPH selbst ist, wie eingangs erwähnt, als präkapillare pulmonale Hypertonie definiert (Tab. 2: Muster 3). In den kürzlich veröffentlichen Leitlinien der ERS und ESC aus dem Jahr 2022 wird die POPH durch einen mPAP ≥ 20 mm Hg bei erhöhtem PVR > 2 WU und normalem PAWP < 15 mm Hg definiert. In den Vorgängerleitlinien aus dem Jahr 2015 war sie noch durch einen mPAP von 25 mm Hg und ein PVR von 3 WU charakterisiert [10]. Grund für die Definitionsänderung waren Studien, laut welchen eine milde PH im Bereich von 21–24 mm Hg mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist [11]. Inwiefern dies auch auf Patienten mit POPH zutrifft, ist allerdings noch nicht geklärt. In Zusammenschau mit der häufig vorliegenden hyperdynamen Zirkulation und einer damit verbundenen leichtgradigen Erhöhung des mPAP dürfte in Zukunft insbesondere die Beurteilung des PVR eine Rolle spielen, da dieser als wesentlicher Parameter für den Nachweis einer pulmonalvaskulären Komponente von diagnostischer Bedeutung ist. Laut einem neuen Abstract aus dem Vorjahr dürfte er bei 2 % der Lebertransplantationskandidaten mit einem mPAP von 21–24 mm Hg tatsächlich über 3 WU betragen und somit eine solche präkapillare pulmonalvaskuläre Komponente vorliegen [12]. Im Anschluss an die RHK-Untersuchung sollte zum Ausschluss einer chronisch thrombembolischen Lungengefäßerkrankung eine Ventilations‑/Perfusionsszintigraphie erfolgen. Das ist insbesondere deshalb von Bedeutung, da Patienten mit Leberzirrhose , trotz der bei ihnen eingeschränkten Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber, scheinbar ein erhöhtes Risiko für venöse Thrombembolien (VTE) aufweisen [13, 14]. Ob diese Häufung von akuten VTE auch mit einer erhöhten Anzahl chronischer thrombembolischer Gefäßerkrankungen bei Leberzirrhose einhergeht, ist allerdings noch nicht geklärt.
Therapie
Aus therapeutischer Sicht wurden innerhalb des letzten Jahrzehntes deutliche Fortschritte erzielt. War man bisher auf kleine Fallserien und Daten von IPAH-Patienten angewiesen, wurden zuletzt erste größere Studien zur gezielten vasoaktiven Therapie bei POPH abgeschlossen und publiziert. Ähnlich wie bei den anderen Formen der PAH wird abhängig vom Risikoprofil eine initiale Mono- oder Kombinationstherapie empfohlen [1]. Ziel der medikamentösen Therapie ist eine Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik und somit auch der Klinik und Prognose. Substanzklassen, die uns zur Verfügung stehen sind:
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Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE5i),
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lösliche Guanylatzyklasestimulatoren (sGC-Stimulatoren),
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Endothelinrezeptorantagonisten (ERA),
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Prostanoide und
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nichtprostanoidische Prostanoidrezeptoragonisten (IP-Agonisten).
Sowohl PDE5i als auch Prostanoide und ERA scheinen im Fall der POPH zu einer Besserung der hämodynamischen Parameter zu führen. Zu erwähnen ist, dass sämtliche Medikamente trotz der jüngsten Änderung in der Definition der PAH nur für Patienten mit einem mPAP ≥ 25 mm Hg und einem PVR > 3 WU erprobt sind [1].
Merke
Pulmonalvasoaktive Medikamente sind bei POPH erst ab einem mPAP von 25 mm Hg erprobt und zugelassen.
In einer ersten randomisierten Studie bei Menschen mit POPH wurde der Endothelinrezeptorantagonist Macitentan gegen Placebo getestet und zeigte eine signifikante Verbesserung der PVR, ohne jedoch eine Besserung in funktionellen Parametern wie dem Schweregrad der Dyspnoe oder der 6‑min-Gehstrecke zu bewirken [15]. Ein weiterer Endothelinrezeptorantagonist, Ambrisentan, wies in einer „open-label“ Multizentrumsstudie ebenfalls positive Effekte hinsichtlich der pulmonalen Hämodynamik auf. Zudem besserte sich die funktionelle Klasse laut WHO (Weltgesundheitsorganisation; WHO-FC), jedoch ohne eine Verlängerung der Gehstrecke [16]. Laut dem französischen PH-Register (PH: pulmonale Hypertonie) kommen im Schnitt bei 74 % der Patienten initial Monotherapien und bei 15 % und 1 % duale oder Triple-Kombinationstherapien zum Einsatz. In diesen Registerdaten zeigte sich zudem im Gesamtkollektiv eine signifikante Besserung der Hämodynamik sowie der WHO-FC und der Gehstrecke [17]. Als supportive Maßnahme kann bei einem paO2 < 60 mm Hg (paO2 : arterieller Sauerstoffpartialdruck) eine Langzeitsauerstofftherapie (LTOT) erwogen werden.
Prognose der portopulmonalen Hypertension
Die POPH zählt zu den Formen der PAH mit der schlechtesten Prognose. Das Überleben hängt wesentlich von der Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung ab. Laut Analysen des französischen PH-Registers liegen die 1‑, 3‑ und 5‑Jahres Überlebensraten bei 84 %, 69 % und 51 %. Das beste Überleben wiesen jene Patienten auf, welche noch für eine Lebertransplantation gelistet und schließlich auch transplantiert werden konnten [17]. In diesem Kollektiv wurden 1‑, 3‑ und 5‑Jahres-Überlebensraten von 92 %, 83 % und 81 % berichtet. Allerdings stellt eine schwere POPH, ab einem mPAP > 35 mm Hg, eine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar. Der Grund hierfür liegt in der deutlich erhöhten perioperativen Mortalität, welche bei diesen Patienten um 35 % beträgt [18]. Ebenso ist der PVR ein unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität von Leberzirrhosepatienten auf der Transplantationswarteliste [19]. Ziel ist es daher, vor einer Transplantation den pulmonalarteriellen Mitteldruck durch vasoaktive Therapie auf unter 35 mm Hg bzw. den PVR unter 3 WU zu senken. Mittels Mono- oder Kombinationstherapien können bei immerhin 70 % der POPH-Patienten, bei welchen eine Lebertransplantation indiziert wäre, diese Kriterien erreicht werden. In den meisten Fällen der POPH kommt es nach der Transplantation zu keiner Resolution der pulmonalen Gefäßerkrankung. Dennoch weisen Patienten mit POPH nach erfolgreicher Lebertransplantation unter Fortführung der vasoaktiven Therapie ein deutlich besseres Überleben als jene ohne Transplantation auf, und sie sollte diesen Menschen daher nicht vorenthalten werden.
Cave
Eine Lebertransplantation ist bei einer POPH mit einem mPAP > 35 mm Hg kontraindiziert.
Hepatopulmonales Syndrom
Neben vasoproliferativen Veränderungen der Lungenstrombahn, mit daraus resultierendem Lungenhochdruck, beobachtet man bei Patienten mit Leberzirrhose ein weiteres Syndrom, welches die Lungenstrombahn umgekehrt beeinflusst. Interessanterweise geht das sog. hepatopulmonale Syndrom (HPS) mit der Ausbildung einer Vasodilatation im Bereich der Kapillarstrombahn (HPS Typ I) und in manchen Fällen sogar mit Gefäßneubildungen ähnlich einem M. Osler der Lunge mit arteriovenösen Malformationen (HPS TYP II) einher. Im Falle des HPS Typ I kommt es zu einer Verlängerung der Diffusionsstrecke und, im Zuge der Hyperdynamie des Lungenkreislaufs, zu einer verminderten Kontaktzeit des Hämoglobins mit der Gasaustauschfläche (funktioneller Rechts-links-Shunt). Beim HPS Typ II entstehen schließlich anatomische Rechts-links-Shunts. In beiden Fällen ist ein Ventilations-Perfusions-Mismatch (V/Q-Mismatch) mit Anstieg des alveoloarteriellen Sauerstoffpartialdruckgradienten (AaDO2) und schließlich einem Abfall des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks (paO2) die Konsequenz.
Aus pathophysiologischer Sicht können wir beim HPS auf etablierte Tiermodelle wie das der gallengangligierten Ratte zurückgreifen. Beobachtet wurden hier u. a. eine vermehrte Expression von Endothelin 1 (ET-1) und die Absonderung des Tumor-Nekrose-Faktors alpha (TNFα) aus geschädigten Hepatozyten, was wiederum zu einer vermehrten Expression von induzierbarer und endothelialer NO-Synthase (iNOS und eNOS) führt. In einem weiteren Ansatz wird eine Translokation von Makrophagen in die Strombahn der Lunge diskutiert, welche dort einer vermehrten Exposition des Gefäßsystems gegenüber bakteriellen Produkten und Zytokinen aus dem Gastrointestinaltrakt entgegenwirken und mit einer Gefäßneubildung assoziiert sein könnten [20]. Depletion dieser Makrophagen oder der intestinalen Darmflora führten in diesen Tiermodellen zu einer Besserung des Gasaustausches. Neben einer Vasodilatation sind im Tiermodell vermehrte proangiogenetische Faktoren sowie zirkulierende proangiogenetische hämatopoetische Stammzellen nachweisbar [21, 22]. Mithilfe von Tyrosinkinaseinhibitoren, z. B. Sorafenib, konnten die HPS-typische Gefäßproliferation rückgängig gemacht und der Gasaustausch verbessert werden [23].
Epidemiologie
Die Erstbeschreibung des hepatopulmonalen Syndroms geht auf das Jahr 1894 zurück und wurde in der Wiener Klinischen Wochenschrift publiziert. Damals berichtete Dr. M. Flückiger über eine Patientin mit Leberzirrhose, welche nach ausgeprägten Hämoptysen am Klinikum Straßburg verstarb. Die Autopsie durch Prof. von Recklinghausen ergab Anhaltspunkte für eine ausgeprägte Dilatation pulmonaler Gefäße [24]. Im Jahr 1977 wurde der Begriff des hepatopulmonalen Syndroms (HPS) durch Kennedy u. Knudson eingeführt [25]. In der Folge wurden ähnliche Störungen bei unterschiedlichen Kollektiven von Menschen mit Leberzirrhose, portokavalen Shunts und bei hypoxischer Hepatitis beschrieben. Die Prävalenz unterliegt starken Schwankungen, je nachdem, welche Definition für die Diagnose des HPS herangezogen wurde, und liegt zwischen 4 und 47 % [26, 27, 28]. Auch ein Überlappen zwischen einem HPS und einer POPH sowie die Transition einer POPH in ein HPS nach Therapie wurden in der Literatur beschrieben [29].
Klinik und Diagnostik
In den Anfangsstadien können Patienten mit HPS asymptomatisch sein. Mit Progredienz der Gasaustauschstörung treten vermehrt Dyspnoe unter Belastung und schließlich in Ruhe auf. Weitere beschriebene Merkmale sind Trommelschlegelfinger, Orthodeoxie (eine Verschlechterung der Oxygenierung im Sitzen mit Besserung im Liegen mit einer Differenz im paO2 von mindestens 4 mm Hg bzw. im SpO2 [pulsoxymetrisch gemessene Sauerstoffsättigung] von mindestens 3 %) und Platypnoe (das Auftreten von Dyspnoe beim Wechsel von liegender in die sitzende Position). Als Ursache für die beiden Letzteren wird eine, schwerkraftbedingte, Überperfusion von basalen Lungenabschnitten mit Zunahme des V/Q-Mismatches im Sitzen angenommen. Im Liegen kommt es wieder zu einer homogeneren Durchblutung aller Lungenabschnitte und somit zu einer Besserung der Sauerstoffsättigung und der Symptome.
Laut aktueller Empfehlungen sollte bei einer in der Blutgasanalyse nachgewiesenen Gasaustauschstörung mit einer alveoloarteriellen Sauerstoffpartialdruckdifferenz (AaDO2) ≥ 15 mm Hg eine weiterführende Abklärung erfolgen. Liegt eine Störung des Gasaustausches vor und besteht der Verdacht auf ein hepatopulmonales Syndrom, soll nach dem Ausschluss häufiger kardiopulmonaler Ursachen für die Dyspnoe im nächsten Schritt eine Kontrastechokardiographie durchgeführt werden [30]. Die Echokardiographie dient zum einen zum Ausschluss einer POPH, zum anderen kann der intrapulmonale Shunt mittels Rechtsherzultraschallkontrastmittel nachgewiesen werden (Abb. 3). In den meisten Fällen wird hierfür aufgeschüttelte Kochsalzlösung verwendet. Die dabei erzeugten Luftbläschen werden üblicherweise in der pulmonalen Kapillarstrombahn resorbiert. Beim Vorliegen intrapulmonaler Gefäßerweiterungen (IPVD: „intrapulmonary vascular dilatations“) mit einem Durchmesser von 15–60 µm treten diese Bläschen in den pulmonalvenösen Gefäßbaum der Lunge über und erscheinen nach 3–6 Herzschlägen in den linken Herzkammern (Abb. 3b). Bei mangelnder Ultraschallqualität kommt als Alternative eine Perfusionsszintigraphie mit Technetium-99-markiertem Albumin (99mTc-MAA) mit Ermittlung der extrapulmonalen Akkumulation des Tracers im Gehirn oder der Niere zum Nachweis eines Shunts infrage. Diese Methode scheint allerdings nur zum Nachweis bereits stärker ausgeprägter Krankheitsbilder geeignet zu sein [27]. Aus hämodynamischer Sicht ist ein HPS im RHK meistens mit einer ausgeprägten hyperdynamen Kreislaufzirkulation und reduziertem PVR assoziiert (Tab. 2: Muster 1). Ein hepatopulmonales Syndrom wird schließlich beim Vorliegen von Gasaustauschstörungen und dem Nachweis einer IPVD diagnostiziert. In weiterer Folge kann eine Einteilung des Schweregrads, basierend auf der Verminderung des paO2, vorgenommen werden:
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mild (paO2 ≥ 80 mm Hg),
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moderat (paO2 < 80–60 mm Hg),
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schwer (paO2 < 60–50 mm Hg) und
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sehr schwer (paO2 < 50 mm Hg).
Merke
Diagnostische Kriterien für das Vorliegen eines HPS:
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Vorliegen einer Lebererkrankung
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Gasaustauschstörung (AaDO2 ≥ 15 mm Hg)
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Nachweis eines intrapulmonalen Shunts (z. B. mittels Kontrastechokardiographie)
Therapie und Prognose des hepatopulmonalen Syndroms
Im Gegensatz zur POPH fehlen für das HPS noch immer therapeutische Ansätze. Basierend auf unserem Wissen aus experimentellen Studien könnte eine Hemmung proangiogenetischer Signalwege zum Erfolg führen. In einer kürzlich abgeschlossenen placebokontrollierten Studie zum Tyrosinkinasehemmer Sorafenib wurden allerdings, im Gegensatz zum Tierexperiment, keine Besserung der Oxygenierung und sogar eine Verschlechterung der Lebensqualität festgestellt [31]. Im klinischen Alltag steht daher weiterhin die Symptomenkontrolle im Vordergrund. So wird bei Vorliegen einer relevanten Oxygenierungsstörung versuchsweise eine Langzeitsauerstofftherapie empfohlen, mit dem Ziel, den SpO2 über 88 % zu halten [32]. Im Vergleich zu Patienten ohne HPS weisen Menschen mit Leberzirrhose und dieser Störung eine doppelt so hohe Mortalität und eine deutliche Einschränkung der Lebensqualität auf [33].
Eine Besonderheit des HPS stellt seine Reversibilität nach Lebertransplantation dar. War in den Anfangsjahren der Transplantationshepatologie ein schweres HPS noch eine Kontraindikation für eine Lebertransplantation, werden diese Fälle heutzutage sogar priorisiert. In einer initialen Analyse zum Überleben von Patienten mit HPS mit und ohne Lebertransplantation wiesen Letztere mitunter das schlechteste Überleben auf [34]. Eine Subanalyse der HPS-Patienten, welche transplantiert wurden, ergab jedoch auch ein schlechteres Outcome im Verlauf nach Lebertransplantation, sobald der paO2 unter 50 mm Hg betrug. Dementsprechend wird seit 2002 in den nordamerikanischen Transplantationsleitlinien [32] eine erhöhte Priorisierung von mittelschwer- bis schwergradigen HPS-Fällen für eine Lebertransplantation empfohlen, und es werden zusätzliche Punkte im „model of endstage liver disease score“ („MELD score“) vergeben. Ebenso wird in den europäischen Leitlinien ein HPS mit relevanter Störung der Oxygenierung als eigenständige Indikation für eine Lebertransplantation angesehen [35]. In Metaanalysen konnte ein positiver Effekt dieser Priorisierung hinsichtlich des Outcomes der HPS-Patienten nachgewiesen werden [36]. In jüngeren Publikationen wurde berichtet, dass selbst HPS-Patienten mit schwergradigen Gasaustauschstörungen, trotz des erhöhten perioperativen Risikos, signifikant von einer Lebertransplantation profitieren [37, 38, 39].
Cave
Ein HPS stellt keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar.
Bei Vorliegen eines hepatopulmonalen Syndroms sollten somit ein regelmäßiges Follow-up erfolgen und bei Bedarf eine Langzeitsauerstofftherapie als supportive Maßnahme eingeleitet werden. Ein HPS stellt keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation dar, und es sollte daher frühzeitig an die Vorstellung an einem spezialisierten Transplantationszentrum gedacht werden.
Fazit für die Praxis
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Pulmonalvaskuläre Komplikationen bei chronischen Lebererkrankungen können die Prognose unserer Patienten deutlich einschränken und den Verlauf vor und nach der Lebertransplantation komplizieren.
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Gilt die portopulmonale Hypertonie derzeit noch als unheilbare Erkrankung, können wir mittels neuer pulmonalvasoaktiver Therapien ihren Verlauf und ihre Symptome bessern, und in manchen Fällen die Patienten bis hin zur Lebertransplantation und darüber hinaus stabilisieren.
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Im Falle des hepatopulmonalen Syndroms sind zwar keine medikamentösen Therapien verfügbar, jedoch konnten wir über die letzten Jahrzehnte sehr viel neue Erfahrungen im Umgang mit dieser Störung sammeln und so unsere Strategien im Management dieser Störung optimieren. Herausragende Bedeutung besitzt dabei die Lebertransplantation, welche als einzige kurative Therapie gilt.
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Autoren
P. Douschan: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung zur persönlichen Verfügung: ERS Training and Research Fellowship (CTF202004-00806). – Kongress und Reiseunterstützung durch: Actelion, AstraZeneca, Janssen, Boehringer Ingelheim, GSK, MSD, Novartis, Menarini; Honorare durch: Janssen, Actelion. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Facharzt UKGM (Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Gießen), Facharzt Medizinische Universität Graz, Ludwig Boltzmann Institut für Lungengefäßforschung | 1. Sekretär der österreichischen Gesellschaft für Pneumologie.
Wissenschaftliche Leitung
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Wissenschaftliche Leitung
S. Eisenmann, Halle (Saale)
C. Geßner, Leipzig
O. Karg, Gauting
H. Olschewski, Graz
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CME-Fragebogen
CME-Fragebogen
Welche Untersuchung ist die Screeninguntersuchung der Wahl bei Verdacht auf portopulmonale Hypertonie?
EKG (Elektrokardiogramm)
Lungenfunktion
Transthorakale Echokardiographie
Abdomenultraschall
Rechtsherzkatheter
Die Überschreitung welches mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) ist eine absolute Kontraindikation für eine Lebertransplantation?
21 mm Hg
50 mm Hg
35 mm Hg
10 mm Hg
25 mm Hg
Wodurch ist die portopulmonale Hypertonie hämodynamisch gekennzeichnet (MPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck, PAWP: pulmonalarterieller Verschlussdruck, PVR: pulmonalarterieller Gefäßwiderstand)?
MPAP erniedrigt, PVR erniedrigt, PAWP normal
MPAP erhöht, PVR erhöht, PAWP normal
MPAP normal, PVR normal, PAWP normal
MPAP erhöht, PVR normal, PAWP erhöht
MPAP normal, PVR erniedrigt, PAWP normal
Wie lautet nach der aktuellen Empfehlung der European Respiratory Society die hämodynamische Definition der portopulmonalen Hypertonie (MPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck, PAWP: pulmonalarterieller Verschlussdruck, PVR: pulmonalarterieller Gefäßwiderstand)?
MPAP > 35 mm Hg, PVR > 3 WU, PAWP < 15 mm Hg
MPAP < 25 mm Hg, PVR > 3 WU, PAWP > 15 mm Hg
MPAP > 20 mm Hg, PVR > 2 WU, PAWP < 15 mm Hg
MPAP > 25 mm Hg, PVR > 3 WU, PAWP > 25 mm Hg
MPAP > 20 mm Hg, PVR > 3 WU, PAWP > 15 mm Hg
Welche Substanzklassen kommen bei portopulmonaler Hypertonie als medikamentöse Therapie nicht zum Einsatz?
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
Endothelinrezeptorantagonisten
Kalziumsensitizer
Inhalative Prostanoide
Kombinationstherapie mit Endothelinrezeptorantagonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
Ab welchem paO2 (arterieller Sauerstoffpartialdruck) sollte einem Patienten mit portopulmonaler Hypertonie eine Langzeitsauerstofftherapie empfohlen werden?
< 60 mm Hg
< 65 mm Hg
< 70 mm Hg
< 75 mm Hg
< 80 mm Hg
Dem hepatopulmonalen Syndrom liegt welcher Mechanismus zugrunde?
Eine Erhöhung des pulmonalarteriellen Verschlussdrucks
Ein Ventilations-Perfusions-Mismatch
Chronische Lungenembolien
Ein Lungenemphysem
Ein intrakardialer Shunt
Welche Aussage ist falsch? Das hepatopulmonale Syndrom wird definiert durch folgende Kriterien:
Vorliegen einer Gasaustauschstörung
Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes
Nachweis von intrapulmonalen Gefäßerweiterungen
Vorliegen einer Lebererkrankung
Anstieg des alveoloarteriellen pO2-Gradienten (pO2: Sauerstoffpartialdruck)
Nach wie vielen Herzschlägen tritt bei einem hepatopulmonalen Syndrom das Kontrastmittel typischerweise in die linken Herzhöhlen über?
Es zeigt sich ein sofortiger Übertritt.
0–3 Herzschlägen
3–6 Herzschlägen
6–9 Herzschlägen
Gar nicht, es zeigt sich kein Kontrastmittelübertritt.
Welche Aussage zu hepatopulmonalem Syndrom und Lebertransplantation trifft zu?
Es kommt meistens zu einer Besserung des Gasaustausches nach Transplantation.
Häufig kommt es zur Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie.
Das hepatopulmonale Syndrom ist durch eine Lebertransplantation nicht reversibel.
Eine Lebertransplantation ist bei Vorliegen eines hepatopulmonalen Syndroms kontraindiziert.
Ein hepatopulmonales Syndrom ist unabhängig vom Schweregrad eine Indikation zur Lebertransplantation.
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Douschan, P. Lungengefäßbeteiligung bei Lebererkrankungen. Z Pneumologie 20, 109–118 (2023). https://doi.org/10.1007/s10405-022-00476-8
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