Zystische Fibrose (CF) ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen in Deutschland. Sie betrifft verschiedene Organsysteme und führt häufig zu Schmerzen, die jedoch im deutschsprachigen Raum in der Regel nicht suffizient erfasst werden; bisher wird vermutlich auch daher das Thema nicht in den Leitlinien zur Behandlung der CF erwähnt.

Hintergrund

Die zystische Fibrose (CF [MIM 219700]) ist eine progrediente autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung. Neben der meist lebenslimitierenden Progression der Lungenbeteiligung liegen v. a. gastrointestinale Symptome vor. Die Inzidenz in der mitteleuropäischen Bevölkerung liegt bei 1:3500. Für Neugeborene beträgt die Lebenserwartung aktuell 53 Jahre [29, 32]. Sechs verschiedene Mutationsklassen im CFTR-Gen (langer Arm des Chromosom 7) führen zu gravierenden Funktionsstörungen des CFTR-Chlorid-Ionen-Kanals in der Zellmembran. Die daraus resultierende Viskositätserhöhung der Sekrete verschiedener Organsysteme führt zu einer Obstruktion der entsprechenden Hohlräume. Befragungen zeigen, dass die Lebensqualität Betroffener durch eine verminderte Belastbarkeit und Dyspnoe reduziert ist. Häufig finden sind Schmerzen eine Ursache einer reduzierten Lebensqualität [12, 13, 16, 29, 32]. Wie wir kürzlich in einem Fallbericht zeigen konnten, gibt es jedoch weder Studien zur Effektivität und noch zu den, wie dort gezeigt, nicht unerheblichen Risiken einer Schmerztherapie [14]. Im deutschsprachigen Raum wurden Schmerzen bei CF als Problem bislang nicht systematisch untersucht. Folgerichtig werden weder die Schmerzsymptomatik noch mögliche Behandlungsoptionen in aktuellen CF-Leitlinien oder sonstigen Leitlinien zur Schmerztherapie aufgegriffen [1, 38]. Die vorliegende Arbeit soll dafür eine erste Grundlage liefern.

Methoden

Es erfolgte eine Recherche in PubMed mit den Suchwörtern „cystic fibrosis“ AND „pain“ AND „adults“ OR „children“, zusätzlich „treatment“ OR „adverse events“ AND „opioid“. Zudem erfolgte eine Recherche in aktuellen deutschsprachigen AWMF-Leitlinien und Lehrbüchern. Insgesamt fanden sich 1690 Artikel, von denen aufgrund mangelnder Relevanz bzw. Duplikationen 1575 Artikel ausgeschlossen wurden (Abb. 1); 41 Arbeiten (PubMed-Recherche: Originalarbeiten [n = 23], Reviews [n = 7], Fallberichte [n = 4]; deutschsprachige Literatur wie Lehrbücher, AWMF-Leitlinien oder Übersichtsarbeiten [n = 7]) wurden aufgenommen, sofern sie Daten zu CF, zu Schmerzen oder deren Behandlung bei der CF enthielten oder aufarbeiten.

Abb. 1
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Flowchart eingeschlossenen relevante Artikel

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Ergebnisse – Stand der Wissenschaft

In den von uns erfassten Studien, die auch in der aktuellen Übersichtsarbeit von Trandafir et al. enthalten sind [32], wurden 1950 Patienten mit CF, 438 Behandler und 100 pflegende Angehörige befragt. Hierzu gehören Studien aus den USA (n = 14), Europa (n = 6) sowie Kanada (n = 1) und Australien (n = 2), die größtenteils retrospektiv (n = 20) die Schmerzhäufigkeit und -frequenz, ihre Lokalisation und Qualität sowie die Auswirkungen auf das alltägliche Leben in Interviews (n = 4) oder durch Fragebögen (n = 19) erfassten. Zudem fanden wir 2 Beobachtungsstudien sowie eine prospektive Studie. Unsere Recherche ergab keine Studien aus Deutschland. Schmerztherapie bei CF als Stichwort fand sich auch nicht in deutschen Lehrbüchern oder Leitlinien. Einige wenige nichtmedikamentöse Therapieoptionen wie Yoga und Osteopathie wurden auch prospektiv geprüft (s. unten) [15, 20].

Die Lokalisation von Schmerzen bei der CF variiert stark entsprechend dem Ausmaß der jeweiligen Organaffektion (Tab. 1). Hierin unterscheiden sich Kinder und Jugendliche von Erwachsenen. Erstere haben zu nahezu 100 % an 1 Tag pro Monat akute abdominelle Schmerzen [16, 29, 32], dagegen nur bis zu 50 % der Erwachsenen [32]. Kinder und Jugendliche klagen eher über intermittierend bzw. rezidivierende Schmerzen mit längeren Phasen der Schmerzfreiheit [12, 16, 29, 32]. Sobald pulmonale Exazerbationen mit Symptomen wie Dyspnoe, vermehrtem Husten, zähem Sputum, Gewichtsabnahme und Müdigkeit zunehmen, treten Thoraxschmerzen in den Vordergrund [12, 29, 32]. Sie sind daher mit der Progression der Lungenerkrankung und einer reduzierten Einsekundenkapazität (FEV1) und schlechteren Atemwegs-Clearance eng verbunden [32]. Die Frequenz dieser Episoden steigt ab dem Jugend- bis in das Erwachsenenalter zunehmend an und nimmt in den letzten 3 Lebensmonaten deutlich zu. Thoraxschmerzen gehen somit mit einer erhöhten Mortalität einher [12, 13, 32], wie Hayes et al. [13] in ihrer Studie zeigen konnten.

Tab. 1 Häufigkeit und Ursachen verschiedener Schmerzarten bei Zystischer Fibrose (CF) [3, 12, 13, 16, 25, 29, 32]
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Erst im Erwachsenenalter kommt es häufiger auch zu chronischen Schmerzen, d. h. schmerzfreie Episoden werden kaum noch berichtet, da neben den Thoraxschmerzen auch Rücken‑, Kopf- und Nacken- und Gelenkschmerzen auftreten (Tab. 1; [12, 13, 32]). Insbesondere Thoraxschmerzen gehen mit einer reduzierten Teilhabe am alltäglichen Leben sowie Depressionen und Angststörungen einher [25, 32]. Die Prävalenz von Rücken- und Kopfschmerzen wird von einigen Autoren höher als in der Allgemeinbevölkerung eingeschätzt [12, 26, 27, 32]. Ein Vergleich mit der Allgemeinbevölkerung ist u. E. schwierig, da in den vorliegenden Studien die Stichtagsprävalenz bzw. lediglich Schmerzen der letzten 6 Monate erhoben wurden und die Altersgruppe der Erwachsenen nicht vergleichbar ist (Erwachsene mit CF im Mittel zwischen 23,5 und 31 Jahren) [32].

Neben Schmerzen durch die Grunderkrankung selbst klagen viele Betroffene zudem über iatrogene Schmerzen bei Untersuchungen wie Blutentnahmen und Lungenfunktionsuntersuchungen, aber auch im Rahmen ihrer symptomatischen Therapien, insbesondere bei der autogenen Drainage zur Sekretmobilisation und Atemphysiotherapie [8, 29]. Durch Letztere kommt es häufig zu einer Non-Compliance bei der Durchführung dieser täglich notwendigen Therapie und damit zur Begünstigung von Exazerbationen [13].

Die Thorax- und Abdominalschmerzen insbesondere der Kinder und Jugendlichen sind gemäß der bald aktuellen ICD-11-Klassifikation [33] als sekundär chronische viszerale rezidivierende Schmerzen einzuordnen mit unterschiedlich langen schmerzfreien Phasen [12, 16, 29, 32], d. h. es sind Schmerzen, die zwar lange, oft sogar lebenslang bestehen, bei denen es aber v. a. bei den Kindern und Jugendlichen regelhaft auch längere Remissionszeiten ohne Schmerzen gibt [19]. In der Häufigkeit und der Wiederholungsrate von Schmerzepisoden bestehen keine wesentlichen Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern [29], jedoch sind die Schmerzepisoden bei Erwachsenen länger und gehen mit höheren Schmerzleveln einher [12, 16, 29, 32]. Laut Sermet-Gaudelus et al. [29] leiden 73 % der Erwachsenen an chronischen Schmerzen, die in dieser Studie als Schmerzen definiert sind, die seit mehr als 6 Monaten anhalten oder rekurrieren [29]. Hier ist insbesondere bei Kindern, die öfter an intermittierenden Schmerzen leiden, eine verständliche Aufklärung der Patienten und Eltern über Verlauf, konkrete Therapiemöglichkeiten im Akutfall sowie das sinnvolle Absetzen von Analgetika in schmerzfreien Phasen erforderlich.

Ein gravierendes Problem scheint nach dem Schrifttum und auch nach eigenen Erfahrungen das geringe Problembewusstsein der Behandler für Schmerzen bei CF-Patienten. Viele Betroffene verschweigen, da nicht befragt, ihre Schmerzen, und greifen zu Selbstmedikation mit freiverkäuflichen Analgetika [29, 32, 37]. Hier kommen neben Paracetamol (59 %) hauptsächlich nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR; 10 %), Acetylsalicylsäure (5 %) und Spasmolytika zum Einsatz [29]. Bei stärkeren Schmerzen setzen Behandler neben den oben genannten Analgetika weitere Substanzklassen ein. Opioide werden v. a. in der Palliativbehandlung zur Symptomkontrolle von Schmerzen und Dyspnoe eingesetzt, aber auch als Mittel der letzten Wahl bei Episoden mit starken Schmerzen [9, 37]. Auch Gabapentin kommt in amerikanischen CF-Zentren insbesondere bei Thoraxschmerzen zum Einsatz [37]. In Einzelfällen werden auch immer wieder invasive Therapien zur Behandlung abdomineller und thorakaler Schmerzen wie die Epiduralanalgesie mittels Kathetern und die intrapleurale Injektion von Fentanyl oder Bupivacain eingesetzt [5, 7]. Über die Wirksamkeit der eingesetzten Analgetika liegen ebenso wie zu den spezifischen Risiken der Therapie bei CF keine Daten vor [12, 13, 16, 29, 32, 37].

Im Jahr 2020 erfolgte eine Befragung in den USA zum Konsum von medizinischen sowie generell von Tetrahydrocannabinol(THC)-haltigen Substanzen bei CF-Patienten im Alter ab 12 Jahren mit der größten Gruppe zwischen 21 und 34 Jahren [30]. Von 16,5 %, die den Konsum von THC-haltigen Substanzen zu medizinischen Zwecken (Entspannung bei Angstsymptomatik, Behandlung von hauptsächlich muskuloskeletalen Schmerzen, Appetitstimulation) angaben, verspürten 90,3 % einen guten bis sehr guten Effekt [30]. Offenbleiben muss jedoch, ob hier nicht gewollt psychische Effekte im Vordergrund standen. Bekanntlich ist der Effekt von THC auf akute Schmerzen derartig gering, dass seine Anwendung hierbei von den Fachgesellschaften ausdrücklich nicht empfohlen wird [10, 24].

Zusätzlich versuchen sich einige Patienten in alternativen Strategien und Therapieansätzen, die von Homöopathie über Akupunktur bis zu physikalischen Maßnahmen (Ruhe oder Aktivität, Wärme oder Kälte, Yoga und Meditation, Osteopathie) reichen [15, 20, 30, 32]. Hier existieren wenige prospektive Studien zu Wirksamkeit und Effektivität. In einer prospektiven, aber nicht kontrollierten Studie wurden Gelenkschmerzen und Ängste durch eine regelmäßige Yogatherapie vermindert [20]. Eine qualitativ hochwertige dreiarmige RCT mit aber nur 32 Probanden zeigte, dass eine osteopathische Behandlung zu einem Rückgang von Rücken- und Thoraxschmerzen führt, jedoch erbrachte die osteopathische Behandlung gegenüber den 2 Kontrollgruppen (Gruppe 2: Scheinbehandlung [Körperkontakt ohne Intervention], Gruppe 3: keine zusätzliche Intervention neben der normalen Therapie) keine signifikante Besserung [15].

Diskussion

Schmerzen von Patienten mit CF sind nachweislich ein häufiges und für die Betroffenen relevantes, jedoch in Deutschland bislang wenig diskutiertes Problem, das sich in den aktuellen CF-Leitlinien nicht widerspiegelt [1]. Betroffen sind alle Altersklassen ab dem frühen Kindesalter [16, 29, 32]. Die Häufigkeit und Intensität von Schmerzen bei CF erklären sich zum Teil durch die typischen Komplikationen der Erkrankung wie Thoraxschmerzen bei Exazerbationen, Pleuritiden oder Osteoporose-bedingten Rippenfrakturen oder aber als therapiebegleitendes Symptom (Tab. 1). Eine akute Obstruktionssymptomatik wie beim distalen intestinalen Obstruktionssyndrom (DIOS) verursacht häufig abdominelle Schmerzen [18, 22]. Die erschwerte Schmerzkontrolle bei CF könnte zudem durch eine generelle Senkung der Schmerzschwellen durch rezidivierende Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine bedingt sein [32]. Auch könnte die der CF zugrunde liegende Fehlfunktion der CFTR-Kanäle die körpereigene Schmerzhemmung über Neuronen des peripheren und zentralen Nervensystems negativ beeinflussen. Die Aktivierung von Chloridkanälen führt hier zu einer Depolarisation, die abhängig vom Chloridgleichgewicht und der Geschwindigkeit des Chloridstroms sowohl eine Inhibition als auch eine Exzitation hervorrufen kann [36].

Unsere Literaturrecherche zeigt die vielfältigen Herausforderungen bei der Schmerztherapie von Kindern, Jugendlichen oder auch Erwachsenen mit CF auf. Zu beachten ist hier, dass sich nicht nur die Schmerzarten, sondern auch die Schmerzdauer mit zunehmendem Alter verändert bzw. die Häufigkeit schmerzfreier Intervalle abnimmt (Tab. 1).

  1. (i)

    Bereits ab dem frühen Kindesalter treten meist zwar heftige rezidivierende Schmerzepisoden auf, dazwischen aber unterschiedlich lange schmerzfreien Phasen [29]. Es müssen daher Medikamente mit niedrigem Abhängigkeitspotenzial Verwendung finden, die rasch auch wieder abgesetzt werden können. Außerdem sollten Konzepte zur Behandlung von Akutschmerzen mittels Bedarfsmedikation im häuslichen Setting mit den Familien besprochen werden. Auch therapiebegleitende Schmerzen müssen adäquat erfasst und behandelt werden, um Komplikationen wie Exazerbationen durch Non-Compliance zu vermeiden und die Teilhabe am alltäglichen Leben zu verbessern [13, 16, 32]. Bei Jugendlichen treten meist heftige rezidivierende Schmerzen auf, die schmerzfreien Phasen sind häufig kürzer als im frühen Kindesalter und Schmerzen können in Einzelfällen auch schon chronisch auftreten [13, 16, 32]. Bei Erwachsenen mit CF treten mit Progression der Erkrankung dann typischerweise chronische Schmerzen auf [29], hier kann in schweren Fällen eine Dauermedikation indiziert sein. Die Schmerzlast liegt bei CF-Patienten dabei deutlich über dem Niveau der Allgemeinbevölkerung [12, 26, 27, 32].

  2. (ii)

    CF ist eine Systemerkrankung mit einer großen Bandbreite im Ausmaß der Organbeteiligungen (Tab. 1). Hieraus ergeben sich neben den unterschiedlichen Therapieanforderungen bei akuten und chronischen Schmerzen spezifische Kontraindikationen für einzelne Analgetika (Tab. 2). Ein starres Schema verbietet sich somit, da Analgetika in bestimmten Konstellationen Mittel der 1. Wahl, in anderen dagegen kontraindiziert sein können. Auch nichtmedikamentöse Therapiemaßnahmen wie Sport, Yoga etc. sollten in die Behandlung miteinbezogen werden.

  3. (iii)

    Bisher existieren keine krankheitsspezifischen Leitlinien oder Daten zur analgetischen Wirksamkeit sowie insbesondere vergleichende Studien fehlen vollständig, sodass aktuell auf die allgemeinen Leitlinien zum Gebrauch von Opioiden und Nichtopioiden bei der Schmerztherapie zurückgegriffen werden muss [19]. Es existieren lediglich Daten zur Häufigkeit des Einsatzes diverser Analgetika, nicht selten auf der Basis der Selbstmedikation. Hier besteht somit erheblicher Forschungsbedarf. Zudem gibt es für bestimmte in der Akutschmerztherapie sonst bewährte Substanzen wie Metamizol oder Coxibe bislang keine Untersuchungen. Auch für bestimmte Opioide wie Buprenorphin, welches aufgrund seines günstigen Nebenwirkungsprofils Vorteile gegenüber anderen Opioiden haben könnte, wie von uns kürzlich in einer Kasuistik gezeigt [14], fehlen entsprechende Daten. Das Risiko einer Überdosierung und auch Fehlmedikation u. a. durch Nichterfassung einer Selbstmedikation ist hoch. Eine Erhöhung der Sensibilität für dieses Thema ist somit dringend erforderlich. Es sollte mehr als bisher Bestandteil der Aufklärung von Eltern und Patienten sein.

Tab. 2 Potenzielle Analgetika in der Schmerztherapie bei CF; Dosisempfehlung adaptiert nach [35]
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Gängige Analgetika wie Paracetamol, NSAR, Acetylsalicylsäure, Gabapentin und Opioide sollten in kommenden Studien auch auf ihre Nebenwirkungen überprüft werden. Hierbei erschwert häufig v. a. eine reduzierte Leber- und teilweise auch Nierenfunktion die Auswahl und Dosierung der Analgetika. Bei der Auswahl eines geeigneten Nichtopioids sollten bei erwünschter antiinflammatorischer Wirkung NSARs oder Coxibe gewählt werden, ansonsten Paracetamol oder Metamizol, wobei stets das individuelle Risikoprofil beachtet werden muss [19]. Hauptgefahren von NSAR sind die erhöhte Nephrotoxizität, v. a. in Kombination mit den häufig bei Exazerbationen eingesetzten Aminoglykosiden, sowie die gastrointestinale Blutungsgefahr bei bekannter CF-assoziierter Hyperazidität [11, 19, 23, 31]. Bei einer CF-bedingten Hepatopathie ist an eine Dosisreduktion oder den Verzicht von Paracetamol aufgrund seiner Hepatotoxizität zu denken [6].

Hinzu kommen die opioidvermittelten Risiken, die wir bereits mittels eines kürzlich veröffentlichten Fallberichts eines Patienten mit stärksten Thoraxschmerzen [14] zeigen konnten. Die Intensität der Thoraxschmerzen korreliert mit der Progression der Erkrankung [13, 32]. Schmerzen vermindern zusätzlich die Atemexkursion und erschweren die Drainagetherapie. Aber auch die dann oft unverzichtbaren Opioide können bei falscher Auswahl und zu hoher Dosierung nächtliche Hypoxie verstärken und dosisabhängig zu Atemdepression führen [4, 9, 12, 32, 37]. Dosisunabhängig können Opioide durch die Verminderung der Darmmobilität über eine opioidinduzierte Obstipation (OIC) die Gefahr eines distalen Obstruktionssyndroms (DIOS) und Subileus erhöhen [28, 34]. Die Therapieüberwachung sollte im Regelfall durch den behandelnden Pädiater oder Pneumologen erfolgen, in komplizierten Fällen wie bei psychischer Komorbidität oder Hinweisen auf Abhängigkeit sollten Psychologen, Psychiater oder Schmerzmediziner jedoch hinzugezogen werden.

  1. (iv)

    CF-Patienten werden aufgrund der Versorgungsstrukturen in Deutschland häufig von pädiatrischen Pneumologen auch im Erwachsenenalter weiter behandelt. Neben einer geringen Expertise in der Behandlung chronischer Schmerzen in der Pädiatrie wird zudem bei Kindern und teilweise auch Jugendlichen die Auswahl des richtigen Medikaments durch die fehlende Zulassung erschwert (Tab. 2). Auch bestehen neben dem Mangel an Leitlinien deutliche Versorgungslücken in der Schmerztherapie in Deutschland für Kinder- und Jugendliche mit nur wenigen multidisziplinären Behandlungszentren [38].

Prospektive Studien zur Erfassung des aktuellen Standes der Schmerztherapie in Deutschland bei CF-Patienten sind notwendig, um eine entsprechende Leitlinie unter Beachtung aller Faktoren wie Wirksamkeit, Risiken und Nebenwirkungen ausarbeiten zu können. Zur besseren Vergleichbarkeit sollten standardisierte Fragebögen, die auch CF-spezifische Probleme erfassen, erarbeitet werden und zum Einsatz kommen.

Fazit

  • Eine Schmerzbehandlung ist bei den meisten Patienten mit Zystrischer Fibrose (CF) notwendig und soll der Progression der Erkrankung angepasst werden. Während Kinder meist nur eine kurzzeitige Akuttherapie benötigen, ist bei Erwachsenen häufiger die Therapie chronischer Schmerzen erforderlich. Dabei sollten Medikamente mit geringstem Abhängigkeitspotenzial gewählt werden.

  • Bei starken Akutschmerzen soll eine Bedarfsmedikation geprüft werden. Anwendung und Gefahren müssen mit den Patienten bzw. Eltern besprochen werden.

  • Die analgetische Effektivität jeder Schmerztherapie (inklusive einer Selbstmedikation) ist zu dokumentieren. Nicht wirksame Medikamente sind abzusetzen.

  • Eine rationale Schmerztherapie sollte der unterschiedlichen Ätiologie der Schmerzen Rechnung tragen. Nichtopioide sind bei den meisten Schmerzarten Mittel der 1. Wahl, aber nur, wenn sie ausreichend wirksam und im Einzelfall nicht kontraindiziert sind (Tab. 2). Opioide sind Medikamente der 2. oder 3. Wahl, aber sollten auch dann in der niedrigsten, eben ausreichend wirksamen Dosis eingesetzt werden. Bei komplexen Fällen sollten Psychologen oder Schmerzmediziner in die Therapie involviert werden.

  • Obwohl hierzu nur wenige Studien vorliegen, halten wir angesichts der Risiken jeder medikamentösen Therapie die Integration nichtpharmakologischer Verfahren in die Standardtherapie für sinnvoll.