Tiefe Atemwegsinfektionen stellen ein weltweit höchst relevantes Gesundheitsproblem dar, das mit signifikanter Mortalität und Morbidität [47] und in deren Folge mit außerordentlichen volkswirtschaftlichen Belastungen einhergeht. Während in den Industrienationen vor allem ältere Patienten an den Folgen tiefer Atemwegsinfektionen erkranken und versterben, sind Kinder in Entwicklungsländer in besonderem Maße betroffen (Abb. 1). Aufgrund der stark limitierten Ressourcen und der spärlichen Datenlage ist die Bedeutung der neueren Viren hier noch weitgehend unbekannt. Es zeichnet sich jedoch ab, dass auch neue und vermeintlich seltene Viren, deren Interaktionen mit etablierten viralen Pathogenen wie Influenzaviren oder dem respiratorischen Synzytialvirus (RSV) und mit Bakterien (v. a. Pneumokokken) eine bedeutende Rolle spielen [8, 40, 42].

Abb. 1
figure 1

Anzahl der Todesfälle durch tiefe Atemwegsinfektion pro 100.000 Einwohner und Jahr in logarithmischer Darstellung, stratifiziert nach Altersgruppen und Einkommen im jeweiligen Land. (Datenquelle: Weltgesundheitsorganisation, WHO; [47])

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In den letzten beiden Jahrzehnten wurden durch technische Fortschritte eine Vielzahl zuvor unbekannter Viren in respiratorischen Sekreten von Patienten mit Symptomen tiefer Atemwegsinfektionen identifiziert (Tab. 1) und so der Begriff des humanen Viroms geprägt. Diesen technischen Fortschritt machte v. a. das mit hoher Durchsatzleistung durchgeführte molekulare Screening gepoolter klinischer Proben mittels Polymerase-Kettenreaktion („polymerase chain reaction“, PCR), die Sequenzierung der zufällig gewonnenen Amplifikate sowie deren Analyse mit Hilfe ausgeklügelter bioinformatischer Methoden möglich („high-throughput deep sequencing technology“ oder „metagenomic sequencing“; [10]). Da diese Methoden nicht auf der klassischen Viruskultur mit zytopathischem Effekt, sondern auf dem alleinigen molekularbiologischen Nachweis entsprechender viraler Nukleinsäuren basieren, gestaltet sich der Beweis der Virulenz aufgrund der Nichtanwendbarkeit der modifizierten Henle-Koch-Postulate schwierig [38]. Die meisten dieser neu entdeckten Viren sind nicht anzüchtbar, etablierte Tiermodelle existieren nicht, die epidemiologische Datenlage ist spärlich und kontrollierte Kohortenstudien mit klinisch gut charakterisierten Kollektiven fehlen häufig. Dies erschwert auch die Beurteilung eines „Pneumotropismus“, so dass sich dieser Begriff im Folgenden auf den molekularbiologischen Nachweis eines Virus aus respiratorischen Sekreten oder Lungengewebe bei entsprechend erkrankten Patienten bezieht.

Tab. 1 Neue und seltene pneumotrope Viren und deren klinische Relevanz
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Humanes Metapneumovirus

Das humane Metapneumovirus (HMPV) gehört zur Familie der Paramyxoviren und wurde erstmals 2001 in den Niederlanden isoliert [43]. Mittlerweile kann das HMPV kaum mehr als seltenes respiratorisches Virus gelten. In einer aktuellen Studie aus den Vereinigten Staaten war das HMPV mit einer substantiellen Bürde an Gesundheitsleistungen bei Kindern mit akuten Atemwegsbeschwerden und Fieber im Alter unter 5 Jahren (55 Praxiskonsultationen, 13 Notaufnahmebesuche und 1 stationäre Aufnahme pro 1000 Kinder) vergesellschaftet [13]. Die Prävalenz des HMPV-Nachweises war 6 bzw. 7 % bei stationär und ambulant behandelten Kindern. Besondere klinische Relevanz kommt dem HMPV auch bei suszeptiblen Erwachsenen zu. Hier sind v. a. die akute Exazerbation einer COPD (Nachweishäufigkeit 0,4–12,0 %) und die ambulant erworbene Pneumonie (Nachweishäufigkeit 0–11,8 %) v. a. bei Immunsupprimierten zu nennen [27, 30, 39]. Nosokomiale HMPV-Mikroepidemien sind beschrieben [41]. Mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin steht in Analogie zur Infektion durch RSV ein prinzipiell wirksames Virostatikum zur Verfügung. Während die Behandlung mit inhalativem Ribavirin bei RSV nicht mehr empfohlen wird, existieren erste positive Erfahrung bei der Behandlung lungentransplantierter Patienten mit Paramyxovirusinfektionen mit oral verabreichtem Ribavirin [16]. Ob sich die gegen RSV gerichteten, humanisierten monokonalen Antikörper Palivizumab und Motavizumab für die Therapie einer HMPV-Infektion eigenen, ist unbekannt. Ein in Rotterdam entwickelter HMPV-Impfstoff wird zurzeit im Rahmen einer Phase-I-Studie des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in den Vereinigten Staaten untersucht (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01255410). Der Koinfektion mit Pneumokokken scheint eine besondere Rolle bei der Pathogenese zuzukommen, was sich in der Effektivität der Pneumokokkenimpfung bei der Prävention der HMPV-assoziierten tiefen Atemwegsinfektion ausdrückt [29].

Humane Bocaviren

Das humane Bocavirus (HBoV), ein Einzelstrang-DNA-Virus, lässt sich der Familie der Parvoviridae zuordnen. Es wurde erstmals 2005 im Rahmen eines großangelegten molekularen Screening-Projekts respiratorischer Proben entdeckt [2]. Mittlerweile sind 4 verschiedene Genotypen beschrieben (HBoV 1–4; [25]).

HBoV scheint weltweit verbreitet zu sein und saisonal gehäuft vorzukommen.

Zahlreiche Autoren konnten HBoV in der Nachweishäufigkeit gleich hinter Rhinoviren und RSV einordnen. In einer Studie war HBoV sogar bei 19 % der Kinder mit akuten tiefen Atemwegsinfektionen nachweisbar [6]. Das klinische Bild der Patienten mit Nachweis von HBoV-DNA ist gekennzeichnet durch obere Atemwegsinfektionen wie Rhinitis, Pharyngitis oder Otitis, aber auch durch obstruktive Bronchitiden mit pfeifenden Atemgeräuschen („wheezing“), akute Asthmaexazerbationen, Bronchiolitiden, Pneumonien und Gastroenteritiden [25]. Kleinkinder und Patienten mit Immundefekten scheinen in besonderem Maße betroffen zu sein, schwerste Verläufe sind beschrieben [12]. In einer eigenen Studie bei 212 erwachsenen Patienten mit exazerbierter und stabiler COPD konnten wir HBoV bei insgesamt 3 Patienten (1,5 %) nachweisen [37]. Jedoch hatte von diesen nur ein Patient eine akute Exazerbation seiner COPD. Die Rate an Koinfektionen mit anderen respiratorischen Viren ist im Allgemeinen hoch und betrug in einer Studie bei Kindern unter 5 Jahren bis zu 90 % [15]. Die alleinige Detektion des Virus aus respiratorischen Sekreten, eine hohe Viruslast in der quantitativen PCR, das zeitgleiche Vorliegen einer Virämie und eine Serokonversion der spezifischen Antikörperantwort sprechen für eine Kausalität im Rahmen einer akuten Infektion [34].

Humane Coronaviren

Humane Coronaviren (HCoV) sind seit den späten 1960er Jahren als Auslöser von Schnupfenerkrankungen („common cold“) bekannt [20]. Hierzu zählen vor allem die Serotpyen OC43 und 229E, welche heutzutage auch als Beta-Coronaviren bezeichnet werden [18]. Diese Viren wurden im Weiteren auch als häufige Auslöser von Asthma- und COPD-Exazerbationen identifiziert [26, 27] und repräsentieren ca. 10–15 % der nachgewiesenen Viren bei diesen Erkrankungen. 2004 wurde dann ein neues Mitglied der Coronaviren, der Serotyp NL63 [44], und 2005 ein Weiteres, der Serotyp HKU1, entdeckt [46]. HCoV-HKU1 wurde bislang v. a. im Zusammenhang mit ambulant erworbenen Pneumonien in Asien und bei immunsupprimierten Patienten beobachtet (Abb. 2). Für HCoV-NL63 konnte gezeigt werden, dass die virale Infektion mit der Adhäsionsfähigkeit von Pneumokokken an respiratorischen Epithelzellen interagiert [19]. Coronaviren sind weltweit verbreitet und zirkulieren hauptsächlich im Winter. Die Inkubationszeit ist kurz.

Abb. 2
figure 2

Röntgenübersichtsaufnahme des Thorax im posterior-anterioren (a) und lateralen (b) Strahlengang bei einem 56-jährigen, lungentransplantierten Patienten mit bilateraler Pneumonie und Nachweis von HKU1-Coronavirus-RNA im Rachenabstrich

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SARS

SARS („Severe Acute Respiratory Syndrome“) war die erste Viruspandemie des 21. Jahrhunderts und wurde durch das Auftreten des SARS-Coronavirus verursacht. Die Pandemie nahm ihren Ursprung in der chinesischen Provinz Guangdong und verbreitete sich letztendlich weltweit. Das verursachende Virus konnte mit Hilfe einer gut koordinierten weltweiten Zusammenarbeit schnell identifiziert werden [11]. Die Pandemie dauerte von November 2002 bis Juli 2003 und erfasste mehr als 8000 Menschen weltweit, von denen beinahe 800 starben. Die Mortalitätsrate betrug < 1 % für Patienten unter 24 Jahren, 6 % für diejenigen zwischen 25 und 44 Jahren, 15 % für Patienten im Alter von 45–64 Jahren und mehr als 50 % bei Älteren (> 60 Jahre; WHO, http://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/). Als Langzeitschäden bei SARS-Überlebenden wurden eine verminderte Diffusionskapazität (bei 23,7 % nach 12 Monaten) sowie persistierende Abweichungen in Thorax-Röntgenaufnahmen (bei 27,8 % nach 12 Monaten) beschrieben [23]. Die Lungenfunktion blieb weitestgehend unberührt, während der 6-Minuten-Gehtest vermindert war. Dies könnte auf zusätzliche extrapulmonale Faktoren, wie zum Beispiel Steroidmyopathie schließen lassen. Als natürliches Reservoir wurden Fledermäuse und als Zwischenwirt Zibetkatzen identifiziert [45].

MERS

Im September 2012 wurde erstmals bei einem Patienten in Saudi-Arabien ein neues Coronavirus als Auslöser einer schweren Atemwegsinfektion beschrieben [48]. Seitdem sind bis heute (Juni 2013) 55 bestätigte Fälle dokumentiert, von denen 31 starben [7]. Alle Fälle sind im Mittleren Osten (Saudi-Arabien, Katar, Jordanien, Vereinigte Arabische Emirate) aufgetreten, weshalb das Virus MERS-CoV („Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus“) genannt wird. Es sind jedoch auch Fälle in Tunesien, Deutschland, Großbritannien, Frankreich und Italien beschrieben, die jedoch meist im geografischen Zusammenhang mit Reisen in den mittleren Osten standen [7].

Die Patienten präsentieren sich mit akuten, schweren respiratorischen Erkrankungen gekennzeichnet durch Fieber, Husten und Dyspnoe. Viele Patienten hatten auch gastrointestinale Symptome wie abdominelle Schmerzen und Diarrhö [7]. Manche Patienten entwickelten klinische Zeichen einer schweren Pneumonie. Das mittlere Alter der Patienten beträgt 56 Jahre (2–94 Jahre), mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 2,6 zu 1,0. Bis auf 2 Kinder waren alle Patienten älter als 24 Jahre [7]. Eine Mensch-zu-Mensch- ebenso wie eine nosokomiale Übertragung erscheinen möglich [31]. Die Infektionsquelle konnte bislang nicht identifiziert werden.

Neue humane Polyomaviren

Polyomaviren sind potentiell onkogene Doppelstrang-DNA-Viren. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer humaner Polyomaviren entdeckt, die sich von den bislang bekannten humanpathogenen Vertretern, dem BK- und dem JC-Polyomavirus, die als opportunistische Erreger der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie bei immunsupprimierten Patienten, einer hämorrhagischen Zystitis nach Knochenmarktransplantation sowie einer Nephropathie nach Nierentransplantation gefürchtet sind, genetisch deutlich unterscheiden [9]. Im Jahre 2007 wurden nahezu zeitgleich in Schweden, den Vereinigten Staaten und Australien das KI-(Karolinska-Institut-) und WU-(Washington-University-)Polyomavirus (KIPyV, WUPyV) mittels molekularer Techniken in respiratorischen Sekreten identifiziert [1, 17]. Neben respiratorischem Untersuchungsmaterial wurden KIPyV und WUPyV mittlerweile auch in Blut, lymphatischem Gewebe, Milz, Stuhl und verschiedenen Tumorgeweben nachgewiesen. Die Nachweisraten von WUPyV sind im Allgemeinen höher als die von KIPyV (0,4–9 % vs. 0,5–5 %). Kürzlich konnte WUPyV in einer deutschen Studie unter Kindern mit akuten Atemwegsinfektionen bei 5 % der Kinder in nasopharyngealen Aspiraten (NPA) nachgewiesen werden, wobei eine hohe Viruslast mit einem virämischen Verlauf korrelierte [33]. Verläufe mit prolongierter Virusausscheidung und hoher Viruslast bei Immundefizienz [14, 32] sowie Nachweise bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie sind beschrieben [24]. In einer eigenen Studie unter 189 COPD-Patienten konnten wir WUPyV weder in NPA noch in Sputum nachweisen [36]. Auch im Falle von KIPyV und WUPyV sind Koinfektionen mit anderen respiratorischen Viren in über 50 % der Fälle anzutreffen. Aufgrund der kaum unterschiedlichen Nachweisfrequenz bei asymptomatischen Individuen wird die Assoziation mit einem eigenständigen Erkrankungsbild noch bezweifelt [35]. Entsprechend einer kürzlich publizierten Studie scheint die Seroprävalenz von KIPyV und WUPyV unter Blutspendern in Deutschland mit 67 und 89 % generell hoch zu sein [34].

Alle Blutspender im Alter über 50 Jahren hatten Antikörper der Klasse IgG gegen KIPyV.

Das Merkel-Zell-Polyomavirus (MCPyV), für das eine Assoziation zu dem seltenen, aber aggressiven neuroendokrinen Merkel-Zell-Karzinom gezeigt werden konnte, wurde mittlerweile in den bronchoalveolären Lavagen und transbronchialen Biopsien erwachsener, teils lungentransplantierter Patienten in 17 bzw. 34 % nachgewiesen [3, 4]. Eine aktuelle Studie aus Japan fand MCPyV-DNA in genomisch integrierter Form gemeinsam mit der Expression MCPyV-spezifischer Onkoproteine bei Patienten mit Bronchialkarzinomen [22]. Für die in Folge entdeckten humanen Polyomaviren, das humane Polyomavirus 6 (HPyV6), HPyV7, das Trichdysplasia-spinulosa-assoziierte Polyomavirus (TSPyV), HPyV9 und HyPV10, wurden bislang keine epidemiologischen Verbindungen zu akuten oder chronischen Atemwegserkrankungen gefunden, jedoch wurde diese teils auch kaum systematisch untersucht. Für alle humanen Polyomaviren werden eine weltweite Verbreitung und ein respiratorischer Übertragungsweg mittels Tröpfcheninfektion angenommen. Die Lunge wird als Reservoir latenter Polyomavirusinfektionen diskutiert [9].

Abschließend kann man festhalten, dass durch die Entdeckung der neuen humanen Polyomaviren die Forschung in diesem Bereich, insbesondere vor dem Hintergrund möglicher zukünftiger präventiver Impfstrategien v. a. für Tumorerkrankungen, maßgeblich beflügelt wurde und aufregende neue Erkenntnisse in naher Zukunft zu erwarten sind.

Humane Parechoviren

Humane Parechoviren (HPeV) gehören zur Familie der Picornaviren. Mehrere Genotypen sind bekannt (HPeV1–16). Zwar wurden neben Fällen von (Meningo-)Enzephalitis, Gastroenteritis, Myokarditis und neonataler Sepsis auch Fälle mit milden respiratorischen Atemwegsinfektionen mit HPeV in Zusammenhang gebracht. Die Datenlage ist zurzeit allerdings noch zu dünn, um ihnen eine eigenständige Rolle bei der Entstehung von Atemwegserkrankungen zuzuschreiben [21, 28]. Eine Übertragung als Tröpfchen- und Schmierinfektion ist wahrscheinlich.

Ausblick

Um den Brückenschlag vom molekularen Erregernachweis zur Prävalenz und der klinischen Relevanz einer Infektion vollziehen zu können, sind Querschnittstudien, Studien mit prospektiver Rekrutierung oder longitudinale Studien mit rigoroser Methodologie und der Bezug zu einem klar definierten klinischen Bild nötig. Diese Studien sollten idealerweise eine Vergleichs- oder Kontrollgruppe und eine klare Definition der klinischen Syndrome inklusive deren Schweregrade beinhalten, repräsentatives Probenmaterial untersuchen und das jeweilige Studien-Setting, die Ein- und Ausschlusskriterien, die Gewinnung und die Verarbeitung der Proben, die Charakteristika des Nachweisverfahrens, die klinischen und demographischen Charakteristika der Studienpopulation (Komorbiditäten), die Häufigkeit von Koinfektionen und die saisonale Variabilität beschreiben. Ein generelles Problem ist, dass Studien unter erwachsenen Patienten im Vergleich zu pädiatrischen Patientenkollektiven deutlich unterrepräsentiert sind und, dass viele Studien häufig lediglich Patienten mit „akuten Atemwegsinfektionen“ beinhalten. Die im Rahmen des kürzlich abgeschlossenen, deutschlandweiten multizentrischen Verbundprojekts SYMP-ARI gewonnenen Daten zur Prävalenz und klinischen Relevanz der z. T. in diesem Artikel behandelten neuen und bislang als selten geltenden respiratorischen Viren werden hier möglicherweise bald neue Einblicke liefern können [5].

Fazit für die Praxis

  • Durch die stetige Verbesserung der molekularen virologischen Nachweismethoden können mittlerweile bei der Mehrzahl akuter Atemwegsinfektionen Viren in respiratorischen Untersuchungsmaterialien identifiziert werden. Dabei gehören HMPV und auch HBoV zu den häufiger nachgewiesenen Atemwegsviren, die insbesondere bei vulnerablen Kleinkindern und immunsupprimierten Patienten für schwere Krankheitsverläufe verantwortlich sein können.

  • Die Herausforderung der nächsten Jahre und Jahrzehnte wird u. a. darin bestehen, die Relevanz neu identifizierter möglicher Krankheitserreger zu definieren und die neuen diagnostischen Methoden kosteneffizient und in der Breite verfügbar zu machen.

  • Es verbleibt zu zeigen, dass durch den Einsatz der molekularen Diagnostika der allgemeine Antibiotikaverbrauch gesenkt, der gezielte Einsatz von Antibiotika verbessert und auch nosokomiale Transmissionen verhindert werden können.

  • Die offensichtlich komplexen und bislang nur unvollständig verstandenen viral-viralen, viral-bakteriellen und bakteriell-bakteriellen Interaktionen unterstreichen den Stellenwert der etablierten und empfohlenen Impfungen, d. h. der Influenza- und der Pneumokokkenimpfung, bei der Prävention tiefer Atemwegsinfektionen auch durch die neueren respiratorischen Viren.