Penfield und Jasper [1] waren die ersten, die über stimulationsinduzierte hemmende Wirkungen elektrischer Stimulation auf aktives epileptogenes Nervengewebe berichteten. Weitere In-vivo-Wirksamkeitsnachweise mündeten in der Entwicklung und Zulassung verschiedener Stimulationsverfahren für Epilepsiepatienten. 1994 wurde die Vagusnervstimulation (VNS) in Europa zugelassen, ein peripheres Stimulationsverfahren. Neben der chronischen Intervallstimulation gab es von vornherein die Möglichkeit einer iktalen Stimulation, die mit dem Überstreifen eines Magneten über den implanierten Generator durch Patienten oder Betreuende ausgelöst werden konnte. Eine Closed-loop-Stimulation (CLS) basierend auf der Detektion iktaler Tachykardien mittels eines im Generator eingebauten EKG wurde seit 2012 realisiert.

Das 2012 zugelassene Verfahren zur thalamischen Stimulation beinhaltete von vornherein nur eine chronische Intervallstimulation des Nucleus anterior, ohne Überlegungen hin zu einer On-demand-Stimulation. Hingegen lag der Entwicklung der responsiven Neurostimulation (RNS) konzeptionell die Überlegung zugrunde, dass vorrangig iktal stimuliert werden soll, wenn Tiefenelektroden und/oder subdurale Elektroden eine Anfallsaktivität im Fokus detektieren – ein Closed-loop-System.

Da es somit mittlerweile seit 1994 Erfahrungen mit iktaler Stimulation mit dem VNS gibt und seit 2013 mit der responsiven Fokusstimulation, soll hier eine kritische Bestandsaufnahme der Evidenz zur Wirksamkeit der iktalen Stimulation beim Menschen erfolgen.

Ergebnisse

Tierexperimentelle Daten

Nach der paradigmatischen Arbeit von Penfield und Jasper [1] haben später andere Autoren in tierexperimentellen Modellen unterschiedliche chronische neuromodulatorische und direkte anfallsunterbrechende Effekte der Neurostimulation beschrieben. So berichtete Psatta schon 1983, dass interiktale Spikes von epileptischen Herden bei Katzen durch eine direkte Feed-back-Stimulation des Nucleus caudatus unterdrückt wurden, während zufällige Stimulationen keine Wirkung hatten [2]. Woodbury et al. berichteten über die Effekte der VNS auf experimentell induzierte Anfälle bei der Ratte. Die präiktal applizierte VNS verkürzte chemisch induzierte Anfälle, eine iktale Stimulation konnte die Anfälle jedoch nicht unterbrechen [3]. Ebenfalls in einem Rattenmodell beschrieben Woodbury et al., dass die VNS die Extensionskomponente der tonischen Phase eines durch Elektroschocks getriggerten Anfalls aufhebt und tonische Anfälle verkürzt oder verhindert, die durch Pentylenetetrazol ausgelöst werden [4]. Bereneyi et al. beschrieben, dass eine Closed-loop-System mit durch Anfälle getriggerter transkranieller Elektrostimulation (TES) Spike- und Wave-Episoden in einem Rattenmodell für generalisierte Epilepsien drastisch reduzieren kann [5]. Hunag et al. untersuchten die Effekte einer 125-Hz-Stimulation gegenüber eine Scheinstimulation im Subiculum von Ratten nach Anfallsprovokation durch Kaininsäure. Stimuliert wurde nach visueller Detektion von Anfällen. Die stimulierte Gruppe hatte weniger Anfälle, längere anfallsfreie Intervalle und eine niedrigere interiktale Spike-Frequenz. Die responsive Stimulation konnte zwar die fokalen Anfälle und interiktale Spikes verhindern, bereits laufende Anfälle jedoch nicht terminieren [6].

Salam et al. untersuchten die Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation im Hippocampus mit einem Closed-loop-Verfahren vs. „open loop“ in einem Epilepsiemodell für Nagetiere. Die Closed-loop-Stimulation reduzierte die Anfallshäufigkeit um 90 % und die Open-loop-Stimulation hingegen nur um 17 %, jeweils in der Stimulationsgruppe im Vergleich zur Nicht-Stimulationsgruppe [7].

Takeuchi et al. berichteten, dass eine elektrische Stimulation des medialen Septums mit einem Closed-loop-System intrahippocampale Anfälle schnell beenden und die sekundäre Generalisierung in einem Ratten-Kindling-Modell unterdrücken kann. [8].

Vagusnervstimulation

Die Studien E03 und E05 haben gezeigt, dass die chronische Intervallstimulation die Anfallshäufigkeit bei > 20 % der Patienten innerhalb von 3 Monaten nach der Implantation des Geräts um > 50 % reduziert [9, 10].Neben der chronischen Intervallstimulation bestand bei der VNS von Beginn an die Option einer On-demand-Stimulation, so dass man sich früh um deren Effektivitätsnachweise bemühte. Hammond et al. fanden bei 9 Patienten im Rahmen einer der ersten Zulassungsstudien der VNS zwar keine Effekte der Stimulation auf das EEG wacher, schlafender oder anästhesierter Patienten, eine bedarfsgesteuerte VNS führte jedoch in einem Fall zu einer abrupten Beendigung eines elektrographisch und klinisch evidenten Anfalls [11].

In anderen Arbeiten wurde versucht, die zusätzliche therapeutische Wirkung der bedarfsgesteuerten VNS zu quantifizieren. Morris [12] analysierte retrospektiv Anfallstagebücher aus der E04-Studie und stellte fest, dass 22 % der Patienten, die den Magneten verwendeten, von einem Anfallsende und 31 % von einer Abschwächung des Anfalls berichteten. Ähnlich berichteten die Patienten in der E03-Studie, die einen aktiven Magneten zur Aktivierung der Stimulation verwendeten eher über eine Verbesserung der Anfälle als Patienten mit inaktiven Magneten (p = 0,0479). In gleicher Weise stellte Boon [13] fest, dass zwei Drittel der Patienten, die eine bedarfsgesteuerte Stimulation erhielten, berichteten, dass sie in der Lage waren, Anfälle zu unterbrechen.

Shoeb et al. berichteten hingegen, dass die Closed-loop-Applikation der VNS mittels eines nicht-invasiven Systems zur EEG- und EKG-Detektion bei 2 Patienten unter kontrollierten Bedingungen im Video-EEG-Monitoring keinen Einfluss auf Anfallsmuster im EEG und auf semiologische Elemente der Anfälle hatte [14]. Die Stimulation erfolgte bei 4 Anfällen eines Patienten mit Latenzen zwischen 5–8 s zum Anfallsbeginn im EEG und bei einem Anfall mit 3 s zum Beginn einer iktalen Tachykardie bzw. 1 s nach Beginn des Anfallsmusters im EEG. Bei dem zweiten Patienten wurde 16 s nach Anfallsbeginn im EEG stimuliert.

Obgleich die Einschätzung der Wirksamkeit der iktalen Stimulation nur auf Selbstauskünften von Patienten und ihrer Betreuer beruhte, wurde vom Hersteller ein Programm zur Entwicklung eines Closed-loop-Systems der VNS gestartet, basierend auf der Detektion iktaler Tachykardien. Zwei klinische Studien hatten zum Ziel, die Performanz des Algorithmus zur Detektion iktaler Tachykardien im Video-EEG-Monitoring (VEM) zu untersuchen, nicht jedoch die Effektivität iktaler Stimulationen (Abb. 1).

Abb. 1
figure 1

Detektion der iktalen Tachykardie und automatische Aktivierung der Vagusnervstimulation während des Video-EEG-Monitorings (EEG Elektroenzephalogramm). Die Stimulation ist anhand des Stimulationsartefakts sichtbar (Pfeile)

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In der E36-Studie wurden 27/66 im VEM dokumentierter Anfälle innerhalb von ±2 min nach Anfallsbeginn stimuliert. Bei 17 Anfällen überschnitt sich die ausgelöste VNS mit der laufenden Anfallsaktivität, und das Anfallsmuster endete während der Stimulation bei 10/17 (58,8 %) Anfällen, darunter 4/4 (100 %) fokale bewusst erlebte Anfälle, 6/11 (54,5 %) nicht bewusst erlebte Anfälle und keiner der fokal zu bilateral tonisch klonischen Anfälle (0/2; [15]).

In der E37-Studie wurden 31 von den im VEM aufgezeichneten 89 (34,8 %) Anfällen bei Detektion mit automatischer Stimulation behandelt. 19 von 31 (61,3 %) dieser Anfälle endeten während der Stimulation (Stimulationsdauer 60 s) mit einer mittleren Zeit vom Beginn der Stimulation bis zum Anfallsende von 35 s. 5 von 12 nicht bewusst erlebte Anfällen endeten während der Stimulation, 10 von 12 fokalen bewusst erlebte Anfällen, 3 von 4 subklinischen Anfällen, 1 von 2 nicht klassifizierten Anfällen. Ein generalisiert tonisch klonischer Anfall wurde nicht unterbrochen [16].

Sowohl die E36- als auch die E37-Studien umfassten jedoch keine Kontrollgruppe, die eine systematische Analyse der Auswirkungen der Autostimulation auf die Anfallsdauer oder die Anfallsschwere ermöglicht hätte.

In retrospektiven Analysen beschrieben manche Autoren, dass die Responder-Raten der VNS bei Vorhandensein der CLS höher sind als bei Standardeinstellungen [17, 18]. Die Responder-Raten nahmen auch bei mehrjährig mittels VNS vorbehandelten Patienten zu, wenn ein alter Generator durch einen neuen ersetzt wurde, der dann erst die CLS ermöglichte.

Als ein möglicher indirekter Hinweis für die Wirksamkeit der iktalen VNS auf die Anfallsschwere beschrieben Ravan et al. in 2 Studien, dass eine CLS die räumliche Synchronisation im EEG abmildert, in einer Studie auch kardiovaskuläre Anfallsfolgen, was gleichzeitig prädiktiv für Responder-Raten nach 12 Monaten VNS war [19, 20].

Hampel et al. untersuchten den Effekt der iktalen CLS bei einem einzelnen Patienten in einer kontrollierten Video-EEG-Überwachungssituation auf die Anfallsdauer. Es konnten 6 Anfälle mit Stimulation und 6 ohne Stimulation registriert werden, wobei die iktale Stimulation zu einer signifikanten Reduktion der gesamten klinischen Anfallsdauer von 33,2 (±4,8) s auf 26,5 (±5) s führte. Die verbleibende Anfallsdauer nach dem Einsetzen der Extrastimulation wurde von 27,8 (±4,3) s auf 16,2 (±3,2) s reduziert [21].

Responsive Neurostimulation

Die RNS wurde 2014 durch die FDA zugelassen. In Europa hat das Verfahren keine Zertifizierung. Die RNS ist so konzipiert, dass sie eine iktale Stimulation auf der Grundlage der intrakraniellen Erkennung von iktalen EEG-Mustern durchführt. Subdurale Streifenelektroden und/oder Tiefenelektroden werden hierzu intrakraniell implantiert (Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

Beispiel für die Platzierung des Generators und der intrakraniellen Elektroden des RNS-Systems (responsive Neurostimulation). (Mit freundl. Genehmigung, ©NeuroPace, alle Rechte vorbehalten)

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Neben tierexperimentell gewonnenen Hinweisen für die Effektivität einer iktalen Stimulation wurde die Wirksamkeit zuvor auch bei Epilepsiepatienten postuliert. Chkhenkeli beschrieb schon 1997 Effekte responsiver Neurostimulation mittels beim Menschen implantierter Elektroden im Caput nuclei caudati auf epileptische Aktivität [22]. Lesser et al. berichteten 1999, dass Nachentladungen verursacht durch kortikale Stimulation mittels subduraler Elektroden im Rahmen invasiver prächirurgischer Diagnostik mittels 50-Hz-Stimulation signifikant verkürzt werden können [23]. Motamedi et al. berichteten ebenfalls von Effekten kortikaler Stimulation auf Nachentladungen bei invasiv abgeleiteten Epilepsiepatienten [24]. Auch Kossoff et al. berichteten, dass bei 4 prächirurgischen Epilepsiepatienten, die mittels subduraler Elektroden invasiv abgeklärt wurden, die RNS subklinische Anfälle terminierte. Es bestanden aber auch Hinweise dafür, dass auch schon in diesem experimentellen Design durch die falsch-positiven Detektionen ausgelöste Stimulationen Anfälle verhinderten bzw. Effekte auf das interiktale EEG hatten [25].

Die Wirksamkeit der RNS wurde in einer 2‑jährigen Machbarkeitsstudie und einer 2‑jährigen doppelblinden randomisierten kontrollierten Studie nachgewiesen [26, 27]. Prospektiv erhobene 9‑Jahres-Follow-up-Daten zeigten eine progressive Verbesserung der Anfallskontrolle im Laufe der Zeit (mediane prozentuale Anfallsreduktion 75 %, Responder-Rate 73 %; [28]). Heck et al. berichteten über eine Gesamtdauer der Stimulation pro Patient von durchschnittlich 5,9 (Median 4,7 ) min/Tag [26]. Bei einer Burstdauer von 100 ms erhalten die Patienten im Durchschnitt somit 3540 Stimulationen/Tag. In einem Fall, über den Bruzzone et al. berichteten, konnten die Anfälle durch die RNS in einem VEM-Setting nicht abgebrochen werden, jedoch verdoppelte sich die Anfallshäufigkeit nach Unterbrechung der RNS-Stimulation und kehrte nach Wiedereinschalten auf den Ausgangswert zurück [29]. Diese Beobachtungen sprechen für neuromodulatorische Effekte der RNS. Da die Spezifität der RNS gering ist und es eine hohe Zahl falsch-positiver Erkennungen gibt, die eine Stimulation auslösen, sind die Auswirkungen einer echten iktalen Stimulation schwer zu beurteilen. Daher ist auch die RNS im klinischen Einsatz keine kontrollierte Bedingung für die Beurteilung der Rolle iktaler Stimulationen bei Epilepsiepatienten. Dies wird auch belegt durch die Arbeit von Kokkinos et al. [30], die elektrokortikographische Aufzeichnungen und begleitende klinische Metadaten von 11 konsekutiven Patienten mit fokaler Epilepsie analysierten, die mittel RNS behandelt wurden. Direkte Effekte der CLS wie die messbare Unterbrechung der Anfallsmuster und deren frühe Frequenzmodulation wurden indirekten Effekten auf die elektrokortikographischen Parameter gegenübergestellt. Nicht die direkten Effekte, sondern die indirekten waren mit einem verbesserten klinischen Outcome assoziiert.

Fokale Kortexstimulation

Die transkranielle fokale Kortexstimulation (FCS) ist eine neue Behandlungsoption, die derzeit in 2 kontrollierten klinischen Phase-II-Studien untersucht wird, mit dem EASEE-Gerät, eine mit ausschließlich chronischer Stimulation (EASEE II) und eine mit zusätzlicher On-demand-Stimulation (PIMIDES [31]). Ein wesentliches Einschlusskriterium für beide Studien ist, dass der epileptische Herd für die Stimulation über eine subkutan (subgaleal) platzierte Elektrode (Abb. 3) zugänglich sein muss, d. h. Lokalisierung des Herdes im Neokortex an der dorsolateralen Konvexität des Gehirns. In der PIMIDES-Studie war ein weiteres wichtiges Einschlusskriterium die Fähigkeit des Patienten, während der anfänglichen fokal-bewussten Phase des Anfalls einen Stimulationsbolus zu initiieren.

Abb. 3
figure 3

Beispiel für die Platzierung epikranialer (subkutaner bzw. subgalealer) Elektroden zur transkraniellen Kortexstimulation. (Mit freundl. Genehmigung, ©Precisis, alle Rechte vorbehalten)

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Im Rahmen der PIMIDES-Studie haben wir einen Patienten mit einer präzentralen fokalen kortikalen Dysplasie behandelt. Die Anfallsfrequenz vor Beginn der Stimulation lag bei 125 Anfällen/Monat, bestehend aus (i) fokalen bewusst erlebten sensorischen Anfällen, die immer in ein- oder beidseitige tonische Kontraktionen und Kloni übergingen, und (ii) von Beginn an motorischen Anfällen. Der Patient war nur in der Lage, bei Anfällen von Typ (i) die On-demand-Stimulation auszulösen. Neben einer allgemeinen Verringerung der Frequenz aller Anfallstypen hatte die On-demand-Stimulation eine unmittelbare Wirkung auf Anfälle mit einer sensorischen Phase, so dass bei 63–86 % dieser Anfälle der obligate Übergang in motorische Symptome verhindert werden konnte. Diese Beobachtungen liefern erste Hinweise dafür, dass eine iktale, selbst getriggerte transkranielle FCS den Verlauf der Anfallssemiologie signifikant beeinflussen kann.

Diskussion

Eine echte iktale Stimulation erscheint aus verschiedenen Gründen vorteilhaft für Epilepsiepatienten gegenüber einer chronischen Stimulation. Die Verträglichkeit der Stimulationsverfahren könnte dadurch verbessert werden, wenn selektiv im Anfall stimuliert wird. Auch die Batterielaufdauer wäre somit erheblich länger. Voraussetzung für diese Vorteile wären jedoch zum einen eine hohe Spezifität und Sensitivität der Algorithmen bei der Anfallserkennung, zum anderen eine effektive Anfallsunterbrechung durch die iktale Stimulation. Beide Kriterien sind jedoch bei den derzeit für den klinischen Einsatz verfügbaren Stimulationsverfahren der VNS und der RNS nur eingeschränkt erfüllt. Die Erwartungen diesbezüglich an die VNS sind naturgemäß niedriger, da hier der Anfall nur anhand eines indirekten vegetativen Parameters, der iktalen Tachykardie, erkannt werden soll. Die Schwellenwerte für eine iktale Tachykardie werden erst über 20 s nach dem Anfallsbeginn im invasiven EEG erreicht [32], so dass eine CLS erst relativ spät im Anfall möglich ist. Obwohl iktale Tachykardien häufig sind, sind sie nicht obligat, so dass bei einem Teil der Anfälle gar keine Stimulation erfolgen kann, außer der Patient oder Betreuende könnten selbst eine Stimulation auslösen. Die Reaktionszeit des Anwenders führt in diesem Fall naturgemäß auch zu einer verhältnismäßig langen Latenz bis zum Stimulus. Nicht nur der Detektionsmechanismus, sondern auch der Wirkmechanismus der VNS ist indirekt und unspezifisch. Die thalamokortikalen und limbischen Projektionen der Hirnstammkerne können u. U. nur bei bisher nicht näher beschriebenen elektroklinischen Konstellationen eine Anfallsunterbrechung mittels VNS verständlich machen. Die bisher nur in retrospektiven Analysen berichtete Zunahme der Responder-Raten durch die Aktivierung der tachykardiebasiereten CLS könnte ein indirekter Hinweis für die Wirksamkeit der iktalen VNS sein, bei hohen Raten falsch-positiver Detektionen könnte dies jedoch auch durch eine erhöhte kumulative Stimulationsdauer am Tag miterklärt sein.

Das Prinzip der echten iktalen Stimulation direkt am Entstehungsort des Anfalls sollte mit der RNS verwirklicht werden. Ziel war es, die epileptische Aktivität zu unterbrechen, bevor ein Anfall entstehen kann. Die bisher verfügbaren Wirksamkeitsdaten ermöglichen es nicht, gut zwischen iktalen und neuromodulatorischen Effekten zu unterscheiden. Die mit der Anwendungsdauer über Jahre zunehmende Effektivität spricht eher für die Wirksamkeit durch Neuromodulation, obgleich ein kumulativer Effekt erfolgreicher Anfallsunterbrechungen auch dazu beitragen kann. Versuche, Effekte der iktalen RNS unter kontrollierten Bedingungen zu belegen, erbrachten eher gegenteilige Ergebnisse [29, 30]. Zu begrüßen ist, dass im Studiendesign für neue Stimulationsverfahren wie der FCS von Beginn an versucht wird, Effekte der iktalen Stimulation zu erfassen. Allerdings beruht die Einschätzung der Effektivität auch hierbei ausschließlich auf den Angaben der Patienten. Berichtete prägnante sofortige Effekte der iktalen Stimulation sollten zumindest im Einzelfall unter kontrollierten Bedingungen verifiziert werden, analog dazu wie es Hampel et al. für die VNS getan haben. Aber selbst im Video-Monitoring kann es methodisch schwierig sein, den Effekt der Stimulation auf die Anfallsdauer zu beziffern. Hampel et al. ließen zwei verschiedene Prüfer die Anfallsdauer anhand klinischer Zeichen bestimmen, da das iktale EEG wegen einer raschen Überlagerung durch Artefakte hierfür weniger gut geeignet war. Es ist jedoch zu bedenken, dass bei der Bestimmung der klinischen Anfallsdauer eine Interrater-Variabilität zu Ergebnisverzerrungen führen kann. Da die elektroklinische Gesamtsituation patientenindividuell stark variieren kann, ist die beste Methodik zur Bestimmung der Anfallsdauer schwierig zu standardisieren. Ideal für die exakte Bestimmung der Anfallsdauer, somit auch der Effekte der Neurostimulation auf diese, wäre die Konstellation einer von Beginn des Anfalls an eindeutig durch Außenstehende zu beobachtende Anfallssemiologie, bei der Oberflächen-EEG-Anfallsmuster nicht zu stark durch Bewegungsartefakte überlagert sind. Im klinischen Alltag sind solche Konstellationen selten, was die Versuche der Quantifizierung der Anfallsdauer erschwert. Vor dem Hintergrund, dass ein relevanter Anteil epileptischer Anfälle keine Anfallsmuster im EEG aufweist (bis zu 40 % schlafgebundener Anfälle bei Frontallappenepilepsien), stellt sich prinzipiell die Anfallssemiologie als der geeignetere Parameter für eine standardisierte Evaluation der Anfallsdauer dar. Die eigen- oder fremdanamnestischen Angaben bezüglich der Effekte von Stimulationen auf die Anfallsdauer sind nur in den Fällen gut verwertbar, wenn markante Effekte wie z. B. eine Anfallsterminierung zuverlässig berichtet werden. Ein Studiendesign zur Beurteilung von Effekten der Neurostimulation sollte jedoch das Video-EEG-Monitoring als Goldstandard zur Objektivierung dieser Effekte beinhalten.

Fazit für die Praxis

  • Eine echte iktale Stimulation erscheint aus verschiedenen Gründen vorteilhaft für Epilepsiepatienten. Das Prinzip der echten iktalen Stimulation direkt am Entstehungsort des Anfalls sollte mit der responsiven Neurostimulation (RNS) verwirklicht werden.

  • Die RNS ist so konzipiert, dass sie eine iktale Stimulation auf der Grundlage der intrakraniellen Erkennung von iktalen EEG-Mustern (Elektroenzephalogramm) durchführt.

  • Die transkranielle fokale Kortexstimulation (FCS) ist eine neue Behandlungsoption.

  • Zusammenfassend ist zu sagen, dass zwar in vivo teilweise Effekte einer iktalen Stimulation nachgewiesen werden konnten, es jedoch auch experimentelle Hinweise dafür gab, dass bereits laufende Anfälle nicht durch Neurostimulation beendet werden konnten. In der klinischen Anwendung konnte bisher noch nicht unter kontrollierten Bedingungen die eindeutige Wirksamkeit einer iktalen Stimulation in größeren Patientenkollektiven nachgewiesen werden.

  • Eine Verbesserung der Evidenz für die iktale Stimulation ist dringend geboten, auch mit dem Ziel, optimale Stimulationsparameter zu finden. Mögliche Studiendesigns für den Nachweis der Wirksamkeit iktaler Stimulation sind jedoch durch ethische, technische, medizinische, ökonomische und praktische Überlegungen eingeschränkt.