Progressive Myoklonusepilepsie (PME) ist eine erstmals 1903 von dem schwedischen Neurologen und Psychiater sowie Rassenbiologen Herman Lundborg [1] vorgeschlagene Bezeichnung [2] für eine inzwischen heterogene Gruppe von Epilepsiesyndromen mit zunehmenden myoklonischen sowie auch bilateralen (generalisierten) tonisch-klonischen und anderen Anfällen, Ataxie und meist kognitivem Abbau bis hin zur Demenz. Nachdem lange Zeit nur zwischen der Unverricht-Lundborgschen Form und der Lafora-Krankheit unterschieden wurde, sind inzwischen 12 verschiedene Formen bekannt, die kurz vorgestellt werden sollen, auch weil PMEs in der Erwachsenenneurologie oft wenig Beachtung finden.

  1. 1.

    PME 1A (OMIM #254800 [3]):

    Erste Beschreibung von dem deutschen Internisten und Neurologen Heinrich Unverricht und dem bereits erwähnten Herman Lundborg 1891 [4] bzw. 1901 [5] und 1903 [2]:

    • Epidemiologie: selten; weltweites Auftreten, bevorzugt in Finnland (1:20.000) und in den Mittelmeerländern;

    • Ätiologie: Mutation des Gens CSTB [6];

    • Beginn: um das 10. (6. bis 13.) Lebensjahr;

    • Anfälle: meist Beginn mit bilateral tonisch-klonischen Anfällen; in der Regel 1,5 Jahre später asymmetrische und proximal betonte Myoklonien, gelegentlich auch Absencen oder fokale Anfälle;

    • klinisch-neurologisch: initial unauffällig, im Verlauf zunehmende Ataxie, Dysarthrie und Tremor sowie kognitiver Abbau (bis zur Demenz);

    • EEG: schon präklinisch verlangsamte Grundaktivität, generalisierte, hochgespannte Spike-Wave- und Polyspike-Wave-Aktivität sowie in der Regel Photosensibilität;

    • Bildgebung: Atrophie von Pons (Basis), Medulla und Kleinhirn sowie milde allgemeine Hirnatrophie [7], daneben häufiger Hyperostosis frontalis [8];

    • Neuropsychologie: Störungen von abstraktem Denken, Aufmerksamkeit, Planung, Wortflüssigkeit, konstruktiver Praxis, visuoräumlichem Gedächtnis und Lernen [9];

    • sonstige Diagnostik (früher): Hautbiopsie mit Untersuchung der Schweißdrüsen auf typische Vakuolen [10];

    • Therapie: Antianfallsmedikamente, in der Regel Kombinationstherapie; kasuistisch bewährt haben sich Valproat bzw. Valproinsäure, Levetiracetam [11] und Perampanel [12], Meiden von Phenytoin wegen ungünstigem Effekt auf die Ataxien. Kasuistisch wurde ein günstiger Effekt von N‑Acetylcystein beschrieben [13];

    • Verlauf: nach zunächst Zunahme insbesondere der Myoklonien (maximal nach 3 bis 7 Jahren) später Stabilisierung und teilweise sogar Rückgang; inzwischen oft Erreichen des 60. Lebensjahres;

    • andere, frühere Bezeichnungen: baltischer Myoklonus, mediterraner Myoklonus, Mittelmeer-Myoklonus, Ramsay-Hunt-Syndrom, Unverricht-Lundborg-Krankheit;

    • engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 1A (EPM1A).

  2. 2.

    PME 1B (OMIM #612437 [14]):

    Erstmals 2005 von dem australischen Neurologen und Epileptologen Samuel Berkovic beschriebene Variante [15]. Ursächliche Mutationen des Gens PRICKLE1 [16]. Das klinische Bild bei einer arabischen Familie war mit demjenigen einer PME 1A kompatibel, aber keine Mutationen des Gens CSTB waren nachweisbar. Beginn mit myoklonischen oder tonisch-klonischen Anfällen im Alter von durchschnittlich 7,5 Jahren, Zunahme der Myoklonien im Verlauf und zusätzliche Ataxie bei allen. Einige Patienten wurden rollstuhlpflichtig, anderen konnten ohne Hilfe gehen. Kognitive Einschränkungen wurden nicht beschrieben. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 1B (EPM1B).

  3. 3.

    PME 2 (OMIM #254780 [17]):

    Erstmals 1911 von dem spanischen Neuropathologen Gonzalo Rodriguez Lafora beschriebene Form [18]:

    • Epidemiologie: seltener als die progressive Myoklonusepilepsie 1A;

    • Ätiologie: ursächliche Mutationen der Gene EPM2A (frühere Bezeichnung: Laforin [19]; etwa 70 % der Erkrankungen); NHLRC1 (frühere Bezeichnung: Malin [20]; etwa 25 % der Erkrankungen); wahrscheinlich sind noch andere Gene beteiligt [21]; ein Tiermodell wurde entwickelt [22];

    • Pathogenese: Polysaccharid-Stoffwechselstörung mit Ablagerung von aus Polyglucosanen bestehenden „Lafora-“ bzw. „Einschlusskörperchen“ in Gehirn‑, Leber- und Schweißdrüsenzelle (in Haut und Muskulatur bioptisch nachweisbar [23]);

    • Klinik: es wurden 2 Unterformen beschrieben [24]:

      1. a.

        Lafora-Krankheit, klassisch: Beginn bei Schulkindern und Jugendlichen (6 bis 19 Jahre; Gipfel um das 15. Lebensjahr) mit reizabhängigen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, Absencen und myoklonischen Anfällen (perioral in der Regel ausgespart!), gelegentlich auch fokale (okzipitale) Anfälle mit visuellen Halluzinationen (besonders bei Patienten mit EPM2A-Mutationen) oder Status epileptici, gefolgt von demenziellem Abbau und neurologischer Verschlechterung u. a. mit Ruhe- und Aktionsmyoklonus;

      2. b.

        Lafora-Krankheit, atypisch: Beginn in der Kindheit mit Dyslexie und Lernbehinderung, gefolgt von Epilepsie und neurologischer Verschlechterung;

    • EEG: schon präklinisch verlangsamte Grundaktivität, zunehmend häufige, paroxysmale irreguläre Spike-Wave-Aktivität, häufig auch Photosensibilität (EEG-Veränderungen sind evtl. zur Unterscheidung heterozygoter Merkmalsträger und gesunder Homozygoter geeignet [25]);

    • sonstige Neurophysiologie: besonders zu Beginn erhöhte SEP- und VEP-Amplituden, später auch verzögerte SEP- und AEP-Latenzen; früh auch pathologisches Elektroretinogramm;

    • Bildgebung: MRT initial unauffällig, im Verlauf Atrophie [26]; spektroskopisch signifikante Reduktion des NAA/Kreatinquotienten in zahlreichen Regionen [27] sowie im PET gestörter Glukosemetabolismus [28];

    • Therapie: initial wird zu Valproat bzw. Valproinsäure geraten, von den neuen Antianfallsmedikamenten erscheinen Levetiracetam [25] und Perampanel [29] Erfolg versprechend; nach tierexperimentellen Befunden auch Behandlungsversuch mit Metformin, bislang ohne überzeugende Ergebnisse [30];

    • Verlauf: Zunahme der Myoklonien und Ataxie, Dysarthrie sowie rasch progrediente Demenz; übliche Überlebenszeit < 10 Jahre;

    andere Bezeichnungen: Lafora(körperchen)-Krankheit; engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 2 (EPM2).

  4. 4.

    PME 3 mit oder ohne intrazelluläre Einschlüsse (OMIM #611726 [31]):

    Erstmals 2007 von dem belgischen Neurologen, Neuropädiater und Epileptologen Patrick Van Bogaert beschriebene Form [32]. Ursächliche Mutationen des Gens KCTD7 [33], klinisch bei den 3 Mitgliedern der blutsverwandten marokkanischen Familie nach zunächst normaler Entwicklung Beginn epileptischer Anfälle zwischen dem 16. und 24. Lebensmonat; dabei handelte es sich um multifokale Myoklonien, die durch Bewegungen verschlimmert wurden, und generalisierte tonisch-klonische Anfälle; alle 3 Patienten waren dement. Die 8 Patienten einer späteren Publikation präsentierten sich ebenfalls mit Myoklonien und anderen epileptischen Anfällen sowie einer Ataxie, das mittlere Erkrankungsalter betrug 19 Monate, und innerhalb von 2 Jahren kam es zu einem fortschreitenden Verlust der intellektuellen und motorischen Fähigkeiten [34]. Frühere Bezeichnung: Zeroidlipofuszinose, neuronal 14. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 3 with or without intracellular inclusions (EPM3);

  5. 5.

    PME 4 mit oder ohne intrazelluläre Einschlüsse (OMIM #254900 [35]):

    Von dem kanadischen Neurologen und Epileptologen Frederick Andermann gemeinsam mit seiner Ehefrau Eva und anderen erstmals 1981 [36] und ausführlicher 1986 [37] beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens SCARB [38]. Klinisch Beginn in der zweiten oder dritten Lebensdekade mit progredientem Nierenversagen in Verbindung mit Tremor, Kleinhirnzeichen und seltenen bilateral tonisch-klonischen Anfällen [39]. Andere, frühere Bezeichnungen: Aktionsmyoklonien-(progredientes) Nierenversagen-Syndrom, Andermann-Syndrom II, Myoklonus-Nephropathie-Syndrom. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 4 with or without renal failure (EPM4);

    PME 5: reklassifiziert als sensorische ataktische Neuropathie, Dysarthrie und Ophthalmoparese (SANDO; OMIM #607459 [40]). Ursächliche Mutationen des Gens POLG. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 5 (EPM5).

  6. 6.

    PME 6 (OMIM #614018 [41]):

    Erstmals 2011 von der Arbeitsgruppe des australischen Neurologen und Epileptologen Samuel („Sam“) Berkovic bei Patienten mit Abstammung aus den Nordseeanrainerstaaten beschriebene Form [42]. Ursächliche Mutationen des Gens GOSR2 [43]. Klinisch durchschnittlich im Alter von 2 Jahren auftretende Ataxie, gefolgt von myoklonischen Anfällen im Durchschnittsalter von 6,5 Jahren und im weiteren Verlauf mehreren Anfallstypen einschließlich bilateraler tonisch-klonischer Anfälle, Absencen und Sturzanfällen. Stets Entwicklung einer Skoliose im Jugendalter, teilweise auch zusätzliche Skelettdeformitäten (Pes cavus und Syndaktylie). Ebenfalls stets erhöhte Serumkreatinkinasewerte (Median über 700 IE) bei normalen Muskelbiopsien. Im EEG ausgeprägte generalisierte Spike-und-Wave-Entladungen mit posteriorer Dominanz und Fotosensibilität, häufiger zusätzlich auch fokale EEG-Auffälligkeiten. Im weiteren Verlauf mit durchschnittlich 13 Jahren Rollstuhlpflicht und häufiger Todesfälle schon im dritten oder frühen vierten Jahrzehnt [44]. Frühere Bezeichnung: Nordsee-progressive Myoklonus-Epilepsie (NPME). Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 6 (EPM6);

  7. 7.

    PME 7 (OMIM #616187 [45]):

    Erstmals 2015 beschriebene Form [46]. Ursächliche Mutationen des Gens KCNC1 [46]. Klinisch ähnliches Bild wie bei der EPM1A mit zunächst normaler Entwicklung, Beginn der Myoklonien um das 10. Lebensjahr herum, dann Hinzutreten seltener bilateral (generalisierter) tonisch-klonischer Anfälle, nur milde kognitive Störungen und im EEG Nachweis generalisierter epileptiformer Entladungen. Klinisch auffällig ist eine signifikante Besserung der Symptome bei Fieber. Frühere Bezeichnung: Myoklonusepilepsie und Ataxie aufgrund einer Kaliumkanalmutation (MEAK). Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 7 (EPM7);

  8. 8.

    PME 8 (OMIM #616230 [47]):

    Erstmals 2009 durch den italienischen Neurologen und Epileptologen Edoardo Ferlazzo beschriebene Form [48]. Ursächliche Mutationen des Gens CERS1 [49]. Krankheitsbeginn bei einer Familie algerischer Herkunft zwischen dem 6. und 16. Lebensjahr, ungewöhnlich schwerer Verlauf mit Myoklonien, bilateral tonisch-klonische Anfällen und mäßiger bis schwerer kognitiver Beeinträchtigung. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 8 (EPM8);

  9. 9.

    PME 9 (OMIM #616540 [50]):

    Erstmals 2015 beschriebene Form [51], ursächliche Mutationen des Gens LMNB2 [51]. Klinisch bei 2 Geschwisterkindern einer arabisch-palästinensischen Familie nach bis zum Alter von 6 bis 7 Jahren normaler Entwicklung myoklonische Anfälle mit Stürzen, im weiteren Verlauf Verschlechterung des Gehens bis zur Rollstuhlpflichtigkeit und Hinzutreten tonisch-klonischer Anfälle. Außerdem die Gliedmaßen und die bulbären Muskeln betreffender Aktionsmyoklonus, keine Beeinträchtigung kognitiver Funktionen trotz sich verschlechternder Epilepsie. Im MRT bei einer Patientin komplette Agenesie des Corpus callosum, Ventrikelvergrößerung sowie eine linksseitige interhemisphärische Zyste und vereinfachte frontale Gyrierung. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 9 (EPM9);

  10. 10.

    PME 10 (OMIM #616640 [52]):

    Erstmals 2012 bei 3 Patienten einer palästinensisch-arabischen Familie beschriebene Form [53]. Ursächliche Mutationen des Gens PRDM8 [53]. Klinisch bei 2 der 3 erstbeschriebenen Patienten früh, mit 5 bis 7 Jahren beginnende Krankheit mit Dysarthrie, Myoklonien und Ataxie. Die Kombination aus frühem Beginn und früher Dysarthrie lässt an eine spätinfantile Variante der neuronalen Zeroidlipofuszinose denken, pathologisch finden sich aber Lafora-Körper und der weitere Verlauf entspricht einer typischen PME mit zunehmenden Gangstörungen, häufigen Stürzen und schließlich Rollstuhlpflicht oder sogar Bettlägerigkeit, teilweise Sprachverlust. Außerdem im Verlauf auch bilaterale tonisch-klonische Anfälle sowie psychiatrische Störungen. Bei der dritten bislang beschriebenen Patientin Beginn erst im Erwachsenenalter und keine generalisierten tonisch-klonischen Anfälle [54]. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 10 (EPM10).

  11. 11.

    PME 11 (OMIM #618876 [55]):

    Erstmals 2020 bei 4 Patienten im Alter zwischen 11 und 28 Jahren beschriebene Form [56]. Ursächliche Mutationen des Gens SEMA6B [56]. Klinisch waren die kindlichen Entwicklungsmeilensteine bis zum Alter von 2 Jahren überwiegend normal, Beginn der Epilepsie im Alter zwischen anderthalb und etwa 6 Jahren, Beginn einer Regression im Alter von 2 bis 4 Jahren. Im Alter von 10 bis 14 Jahren meist Rollstuhlpflicht, sprachliche Kommunikation nur mit wenigen Wörtern bis zu Zwei-Wort-Sätzen oder auch nicht mehr möglich. Häufig Mikrozephalie, bei den epileptischen Anfällen handelte es sich um (bilaterale) generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Absencen und atonische Anfälle, zusätzlich Rigidität und/oder Myoklonien sowie Ataxie und Intentionstremor, im MRT leichte zerebelläre Atrophie [56]. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 11 (EPM11);

  12. 12.

    PME 12 (OMIM #619191 [57]):

    Erstmals 2021 beschriebene Form [58], ursächliche Mutationen des Gens SLC7A6OS [58]. Klinisch bei den 6 Patienten im Alter von 22 bis 43 Jahren aus 2 nicht verwandten Familien portugiesischer bzw. türkischer Herkunft Beginn zwischen dem 11. und 21. Lebensjahr; bei 4 Patienten mit bilateralen (generalisierten) tonisch-klonischen Anfällen, bei den beiden anderen mit Myoklonien. Im Verlauf entwickelten alle Myoklonien und alle außer einem bilaterale tonisch-klonische Anfälle. Zusätzliche Merkmale waren eine zerebelläre Ataxie, oft mit Dysarthrie oder Dysmetrie, und eine Abnahme der Selbstständigkeit beim Gehen, bei 4 Patienten im Alter von 17 bis 30 Jahren Rollstuhlpflicht. Drei Patienten hatten eine leichte kognitive Beeinträchtigung, die sich hauptsächlich als Aufmerksamkeitsstörung manifestierte, und mehrere hatten komorbide psychiatrische Störungen einschließlich Depression, Angst, Aufmerksamkeitsdefizitstörung und Suchterkrankungen. Im EEG generalisierte Polyspike‑, Polyspike-Wave- und manchmal Spike-Wave-Entladungen, in der Bildgebung des Gehirns bei einer der beiden Familien progediente zerebelläre und zerebrale Atrophie [58]. Engl.: Epilepsy, progressive myoclonic 12 (EPM12);

  13. 13.

    Andere Krankheiten, die unter dem klinischen Bild einer PME verlaufen können.

    Eine Reihe anderer Krankheiten kann als PME verlaufen, z. B.:

    • dentato-rubro-pallido-luysische Atrophie (DRPLA [59]);

    • familiäre Enzephalopathie mit Neuroserpin-Einschlusskörperchen (FENEK [60]);

    • Gaucher-Krankheit Typ III [61];

    • Gerstmann-Sträussler-Krankheit/Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit [62];

    • Lipodystrophie, kongenital generalisiert, Typ 2 [63];

    • Kufs-Krankheit bzw. neuronale Zeroidlipofuszinose 4 [64];

    • Leigh-Syndrom [65];

    • MELAS-Syndrom (Akronym für engl.: myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke like episodes; aufgrund MTDN6-Mutationen [66]);

    • Menkes-Krankheit [67];

    • MERRF-Syndrom (Akronym für engl.: myoclonic epilepsy with ragged red fibres; [68]);

    • Mukolipidosen [69];

    • Sialidose Typ I bzw. Neuraminidase I [70];

    • spinale Muskelatrophie mit progressiver Myoklonusepilepsie [71];

    • SREAT (Hashimoto-Thyreoiditis [72]);

    • Zeroidlipofuszinosen, neuronal [73].

    Außerdem wurden zahlreiche weitere ursächliche Gene bei Patienten mit dem Bild einer PME beschrieben: AFG3L2 [74], ALG10 [75], ASAH1 [75], ATP6V0A1 [76], CACNA1A [75], CACNA2D2 [74, 75], CAMTA1 [75], CHD2 [75], CLN6 [74, 75, 77], DHDDS [74, 78, 79], DYNC1H1 [75], GBA [75], NEU1 [74, 75], NUS1 [75], PEX19 [75], RARS2 [75], SACS [74, 80] und STUB1 [74].

    Therapeutisch kommen bislang neben Antianfallsmedikamenten in Einzelfällen auch die ketogene Diät [81] oder modifizierte Atkins-Diät [82] sowie die Neurostimulationsverfahren Vagusnervstimulation [83] und auch die Tiefenhirnstimulation [84] zur Anwendung.

Fazit für die Praxis

  • Progressive Myoklonusepilepsien sind klinisch durch Myoklonien und andere epileptische Anfälle, meist in Verbindung mit ebenfalls progredienter Ataxie und kognitivem Abbau charakterisiert.

  • Einige der bislang beschriebenen 12 genetisch unterschiedlichen Formen beginnen erst in der späteren Jugend oder im Erwachsenenalter.

  • Diagnostisch ist die Genetik Methode der Wahl, neurophysiologische Befunde können die Verdachtsdiagnose begründen.

  • Eine Differenzierung der verschiedenen Formen hat auch prognostische und therapeutische Relevanz.

  • Medikamentös ist in der Regel eine Kombinationstherapie erforderlich, es wurde auch über positive Erfahrungen mit Diäten und Neurostimulationsverfahren berichtet.