Historischer Hintergrund

Fieberkrämpfe (FK) wurden bereits in der Antike als im Kindesalter häufig in Zusammenhang mit fieberhaften Erkrankungen auftretende Komplikation beschrieben.

Noch Anfang des 20. Jahrhunderts war die Prognose ungünstig und der Ausgang häufig fatal.

Erste Veröffentlichungen Mitte des 20. Jahrhunderts beschrieben das Alter der Kinder und Fieber – unabhängig von der Grundkrankheit – als Hauptursachen sowie Risikofaktoren für Rezidive und nachfolgende Epilepsien.

Ab 1970 untersuchten große epidemiologische Studien Inzidenz, Altersbindung und klinische Charakteristika von FK und bereiteten so die Basisdaten für die heute geltende Definition.

Seitdem wurde und wird primär an der Klärung von Ätiologie und Pathophysiologie sowie verbindlichen Vorschlägen zu (Differenzial‑)Diagnostik und Behandlung gearbeitet [3, 12, 27].

Definition

Trotz der Häufigkeit des Phänomens existiert bis heute keine allgemein akzeptierte Definition. Dies betrifft sowohl verschiedene klinische Charakteristika (Alter bei Erkrankungsbeginn, Anfallsdauer etc.) als auch insbesondere die elementare Frage, ob FK den Epilepsien zuzurechnen sind [19].

Entsprechend Definitionsvorschlag der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) ist ein FK ein epileptischer Anfall jenseits des 1. Lebensmonats, der in Verbindung mit Fieber (Körpertemperatur > 38 °C rektal) auftritt, das nicht durch eine Infektion des zentralen Nervensystems (ZNS) verursacht ist. Epileptische Anfälle symptomatischen Ursprungs (z. B. im Rahmen von Enzephalitiden) und vorausgehende nichtfebrile Anfälle (inklusive neonatale Anfälle) sind Ausschlusskriterien [3, 19, 26].

Häufigkeit, Geschlechtsverteilung und Manifestationsalter

Obwohl nicht unmittelbar den Epilepsien zuzurechnen, gehören FK mit einer Lebenszeitprävalenz von 2–5 % zu den häufigsten Anfallserkrankungen des Kindesalters. Regionale Unterschiede sind beschrieben: Zum Beispiel ist in Asien (6–9 %) und auf den Marianainseln (14 %) das FK-Risiko erhöht [25].

Knaben sind insgesamt häufiger und später betroffen als Mädchen [3, 19].

FK sind ein altersabhängiges Phänomen. Der Großteil manifestiert erstmals zwischen 6 Monaten und 3 Jahren (Häufigkeitsmaximum um den 18. Lebensmonat). Nur selten treten FK in den ersten Lebensmonaten und nur in 6–15 % nach dem 4. Lebensjahr auf. FK nach dem 6. bis 7. Lebensjahr sind extrem selten [3, 19].

Ätiologie und Pathogenese

Die Pathogenese der FK ist nach wie vor nicht vollständig geklärt.

Die einzigen bislang nachgewiesenen Ursachen sind Fieber > 38 °C als Provokationsfaktor und Alter der Kinder bzw. der Reifungszustand des Gehirns mit inkompletter Myelinisierung und konsekutiv erhöhter Anfallsbereitschaft und/oder besonderer Empfindlichkeit gegenüber Fieber.

Bei der überwiegenden Mehrzahl der Kinder treten allerdings trotz rezidivierender hoch-fieberhafter Infekte niemals FK auf. Weitere für FK prädisponierende Realisationsfaktoren sind daher anzunehmen [20].

Eine familiäre FK-Belastung liegt bei 25–40 % der betroffenen Kinder vor. Das Erkrankungsrisiko für Geschwister beträgt 20 % und erhöht sich auf 33 % bei zusätzlich betroffenem Elternteil bzw. um das Doppelte, wenn beide Eltern betroffen sind. Der Vererbungsmodus familiärer FK („familial febrile convulsions/FEB“) ist nicht vollständig geklärt. Die aktuelle Datenlage spricht für einen autosomal-dominanten Erbgang mit reduzierter Penetranz. Rezent wurde zudem eine Reihe von Genen mit FEB assoziiert: FEB 1 (8q13–21), FEB 2 (19p13.3), FEB 3 (2q23–q24), FEB 4 (5q14–q15), FEB 5 (6q22–q24) und FEB 6 (18p11). Zusätzlich wurden in Familien mit FK und nachfolgender Epilepsie (GEFS+) Mutationen an Genen detektiert, die für Untereinheiten des spannungsabhängigen Natriumkanals (SCN1A, SCN2A, SCN9A und SCN1B) sowie für die γ2-Untereinheit des Gamma-Aminobutyric Acid(GABA)-A-Rezeptors GABRG2 kodieren [20,21,22].

Genetische Faktoren scheinen somit bei Kindern mit familiären FK eine signifikante Rolle zu spielen. Für den weitaus größeren Anteil sporadischer FK wurden monogenetische Ursachen bislang jedoch nicht nachgewiesen. Es wird daher in diesen Fällen ein polygenes Vererbungsmodell angenommen, bei dem das Zusammenspiel mehrerer genetischer Varianten das Auftreten von FK begünstigt. Dies würde auch das in diesen Fällen moderate Wiederholungsrisiko bei Verwandten ersten Grades erklären.

Neben genetischen Mechanismen spielen Umweltfaktoren eine wesentliche Rolle. Sie umfassen peri-/postnatale Risiken (z. B. Blutungen im I/II. Trimenon, niedriges Gestationsalter/Prämaturität, niedriges Geburtsgewicht) sowie direkte und indirekte Auswirkungen extrazerebraler fieberhafter viraler/bakterieller Infektionen bzw. durch diese in Gang gesetzte entzündliche Prozesse, die die Kerntemperatur des Körpers erhöhen. Die Freigabe von Zytokinen Interleukin(IL)-1β, IL‑6 und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-α) aus Makrophagen, Störungen der Blut-Hirn-Schranke, Prostaglandin-induziertes Fieber im Hypothalamus und Dysregulation glutamaterger/GABAerger Regelkreise induzieren schließlich epileptische Anfälle [5, 20].

Mögliche Auswirkungen eines niedrigen Plasmaferritinspiegels und von IgG-Subklassendefekten wurden ebenfalls beschrieben [4, 17].

Zusammenfassend wird – basierend auf aktuellen Daten – eine multifaktorielle ([poly]genetische und durch Umweltfaktoren bedingte) Genese favorisiert.

Klinische Charakteristika

FK treten typischerweise innerhalb der ersten 24 h einer extrazerebralen fieberhaften Erkrankung bei Körpertemperaturen > 38 °C auf. Prinzipiell kommt jede bakterielle/virale Infektion infrage. Am häufigsten sind FK jedoch mit Infektionen der oberen Luftwege (38 %), Otitis media (15 %), Gastroenteritis (7 %) sowie Exanthema subitum (5 %) assoziiert. Virusinfektionen überwiegen, insbesondere jene mit humanpathogenen Herpesviren Typ 6, Influenza/Parainfluenza und Adenoviren [3, 12].

FK können auch als „vaccine proximate febrile seizures (VP-FS)“ innerhalb 48 h nach Impfungen mit inaktivierten Impfstoffen (z. B. Diphterie-Pertussis-Tetanus [DPT oder Influenza]) bzw. 4 bis 5 Tage nach Impfungen mit Lebendimpfstoffen (Mumps-Masern-Röteln [MMR] bzw. Masern-Mumps-Röteln-Varizellen [MMRV]) auftreten. Die Häufigkeit beträgt 6 bis 9/100.000 geimpfter Kinder bei DPT und 25–34/100.000 bei MMR [7,8,9, 11].

In etwa 25 % der Fälle treten FK vor dem Fieberanstieg auf und sind damit das erste klinische Zeichen des Infektes. Ein höheres FK-Risiko bei rasch ansteigender Temperatur ist jedoch nicht erwiesen [3, 12].

Entsprechend ILAE-Kriterien sind 3 Subkategorien zu unterscheiden (Tab. 1; [3]).

Tab. 1 Subkategorien nach ILAE-Kriterien
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Rezent wurden rezidivierend auftretende einfache FK als vierte Kategorie bzw. Subkategorie komplizierter FK oder „febrile seizures plus“ (FS+) beschrieben. Diese Kategorie wird jedoch nicht allgemein akzeptiert/verwendet [20].

Diagnostik (Tab. 2)

Tab. 2 Diagnostische Verfahren einfacher FK und komplizierter FK
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A) Einfache FK

Die folgenden Empfehlungen bezüglich einfacher FK basieren auf aktueller Evidenz und den von der American Academy of Pediatrics (AAP) publizierten Richtlinien sowie den Empfehlungen der ILAE [1, 3].

Die Diagnostik erfolgt in der Regel durch den Kinderfacharzt mit dem primären Ziel, die Ursache des Fiebers zu detektieren und zu beseitigen. Basis sind detaillierte Anamnese (bezüglich Anfallstyp, Anfallsdauer, Impfstatus, verabreichter Antibiotika) und klinische Untersuchung des Kindes. Das Ausmaß von Zusatzuntersuchungen richtet sich nach den vorherrschenden klinischen Symptomen und dem jeweiligen Alter unter strikter Beachtung von zu erwartendem Nutzen/Risiko.

B) Komplizierte FK

Klare Richtlinien für ein strukturiertes diagnostisches Vorgehen bezüglich komplizierter FK fehlen im Gegensatz zu einfachen FK [3, 19, 27]. Komplizierte FK erfordern umfangreichere diagnostische Maßnahmen von oder in Kooperation mit pädiatrischen Neurologen. Die stationäre Aufnahme zur Beobachtung ist hier empfohlen.

Differenzialdiagnostik (Tab. 3)

Tab. 3 Differenzialdiagnosen einfacher und komplizierter FK
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Abb. 1
figure 1

14-jähriger gesunder Gymnasiast (Familien- und Voranamnese bland): rezidivierende fokale Anfälle (Onset temporal rechts > links) und Übergang in refraktären fokalen Status epilepticus, 1 Woche nach unspezifischem fieberhaftem Infekt. Nachfolgend therapieresistente Epilepsie und vegetativer Zustand. Im cMRT-Akutbefund (a) Bild eines fulminanten FIRES (fieberinduzierte refraktäre epileptische Enzephalopathie von Schulkindern) mit hyperperfundierten Hippocampi und Ödem Im Verlaufs-cMRT 2 Monate danach (b) globale Hirnatrophie mit p.m. bilateral temporal (Mit freundlicher Genehmigung von Gregor Kasprian)

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Abb. 2
figure 2

3‑jähriges gesundes Mädchen (familiäre Fieberkrampf-Anamnese) nach an der pädiatrischen Intensivstation unterbrochenem rechtsseitigem hemiklonischem febrilem Status epilepticus. Postiktal permanente Hemiplegie rechts und komplette Aphasie. Nachfolgend fokale Epilepsie und Enzephalopathie. Im cMRT Verlauf einer fulminanten Manifestation einer Hemikonvulsions-Hemiplegie-Epilepsie: a DWI mit globaler Diffusionseinschränkung sowie b in der T2/FLAIR-gewichteten Sequenz hyperintenser Signalalterationen der gesamten linken Hemisphäre. c Vier Jahre danach deutliche Atrophie der gesamten linken Hemisphäre sowie des linken Hippocampus als Spätfolge. (Mit freundlicher Genehmigung von Gregor Kasprian)

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Management und Behandlung

Einfache FK enden in der Regel spontan nach 2–3 min und erfordern daher keine Behandlung [1,2,3].

Fiebersenkende Maßnahmen erhöhen den Komfort des Kindes und verhindern – rezenten Daten zufolge – evtl. Rezidive in derselben Fieberepisode, jedoch nicht bei weiteren Infekten [3, 16].

Bei prolongierter Dauer des FK > 3 min stehen für die prähospitale Akutunterbrechung Diazepam-Rektaltuben(0,5–0,7 mg/kg) und Midazolam-Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle (2,5 mg: > 6 Monate bis < 1 Jahr; 5 mg: 1 Jahr bis < 5 Jahre; 7,5 mg: 5 Jahre bis < 10 Jahre) zur Verfügung.

So möglich, sollten zeitnah ein Zugang gelegt und die Vitalparameter überwacht werden. Gabe von Sauerstoff und Lorazepam i.v. (Säuglinge 0,05–1 mg/kgKG; Klein‑/Schulkinder: 1–2,5 mg/kgKG) oder Diazepam i.v. (0,5 mg/kg, maximale Infusionsgeschwindigkeit 5 mg/min, Stopp bei Sistieren des Anfalls). Eventuell Wiederholung des Bolus nach frühestens 10 min. Andere Benzodiazepine (z. B. Clonazepam, Midazolam) sind ebenfalls wirksam [3].

Essenziell nach dem erstem FK ist die eingehende Schulung von Eltern und Aufsichtspersonen (Kindergärtner, Lehrer) bezüglich Akutmaßnahmen (Freimachen der Luftwege, stabile Seitlagerung, Vermeiden von Einbringen von Fremdkörpern als Zungenbissprophylaxe, Vermeiden oraler Flüssigkeits‑/Medikamentenzufuhr) sowie bezüglich Indikation und Verabreichungsmodus von Benzodiazepinen (rektal oder bukkal) zur prähospitalen Akutunterbrechung prolongierter Anfälle [3].

Es existieren keine validen Daten, die die kontinuierliche Gabe von Anfallsmedikamenten/medikamentöse Dauerprophylaxe zur Vermeidung einer nachfolgenden Epilepsie nahelegen.

Allerdings sind sowohl Phenobarbital (3–5 mg/kg/Tag) als auch Valproat (20–30 mg/kg/Tag), nicht jedoch Carbamazepin wirksam, um FK-Rezidive zu vermeiden, sollten aber wegen potenzieller Nebenwirkungen (kognitive Beeinträchtigung, Hyperaktivität, Leberversagen) folgenden Ausnahmen vorbehalten sein:

  • häufige Rezidive mit Auftreten noch vor sichtbaren Infektzeichen oder regelhafter FK-Dauer > 3 min,

  • regelhaft auftretende postiktale neurologische Defizite,

  • mangelndes Ansprechen auf intermittierende orale bzw. rektale Diazepam- oder Lorazepam-Gabe.

Die Wirksamkeit weiterer Substanzen zur Rezidivprophylaxe ist nicht untersucht. Gleiches gilt für die Interimsprophylaxe mit Benzodiazepinen, die das potenzielle Risiko nicht tolerierbarer Nebenwirkungen (Somnolenz, Schwindel, Verletzungsgefahr durch Sturz) birgt: Verabreichung von Diazepam rektal oder oral 0,4–0,5 mg/kg, am Beginn des Infektes und 8 h danach. Eine maximal dritte Dosis kann 24 h nach der ersten Gabe gegeben werden [3].

Verlauf und Prognose

Das Wiederholungsrisiko nach einem ersten FK beträgt insgesamt 30–40 % und steigt kumulativ mit der Anzahl vorangegangener FK (22,7 % nach dem ersten, 35,6 % nach dem zweiten, 43,5 % nach dem dritten FK).

Bekannte Faktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko sind zudem:

  • Auftreten des ersten FK innerhalb der ersten 18 Lebensmonate,

    • insbesondere FK im ersten Lebensjahr (Rezidivrate ≈ 50 %),

  • positive Familienanamnese für FK (nicht für Epilepsie), insbesondere bei Verwandten ersten Grades,

  • FK bereits bei geringer Temperaturerhöhung,

  • FK nach kurzer Fieberdauer (im ersten Fieberanstieg),

  • vorbestehende neurologische Schädigung.

Das 2‑Jahres-Wiederholungsrisiko nach einem ersten FK ohne nachweisbare Risikofaktoren beträgt 15 % und steigt auf 20 % bei einem Risikofaktor, auf 30 % bei 2, auf > 60 % bei 3 und auf > 70 % bei mehr Risikofaktoren [12, 13, 18, 19, 24, 27].

Das Rezidivrisiko nach erstem impfassoziiertem FK bei nachfolgenden Impfungen ist gering. Es besteht damit keine Kontraindikation für weitere Impfungen. Ausnahme sind Kinder mit erstem FK < 24 Monaten und nachfolgend rezidivierenden, nicht impfassoziierten FK. In diesen Fällen sollte die Diagnose einer GEFS+ (z. B. Dravet-Syndrom) in Betracht gezogen/ausgeschlossen werden [7,8,9].

Die Langzeitprognose auch wiederholt auftretender einfacher FK ist mit zu erwartender Komplettremission in 95 % der Fälle ausgezeichnet. Neurologische Folgeschäden sind nicht zu erwarten, Todesfälle extrem selten [6, 15].

Entsprechend rezenten Daten besteht jedoch mit 17,2 % ein erhöhtes kumulatives Risiko (21,4 % nach dem ersten, 25 % nach dem zweiten und 29,1 % nach dem dritten FK) für spätere psychische Auffälligkeiten (Hyperaktivitäts-Aufmerksamkeits-Störung, Angststörungen, affektive Störungen, Persönlichkeitsstörungen) [10].

Das Risiko, nach FK eine Epilepsie zu entwickeln, variiert bezüglich FK-Typ (einfache < komplizierte FK), ist aber generell nicht wesentlich höher als jenes in der Allgemeinbevölkerung. Insgesamt tritt bei etwa 2–7 % aller betroffenen Kinder später eine Epilepsie auf bzw. hatten etwa 13 % der Kinder mit Epilepsie vorab (in 58 % wiederholte) FK [12, 13, 18, 19, 24, 27].

Risikofaktoren für das Auftreten einer nachfolgenden Epilepsie nach FK sind:

  • komplizierte FK bzw. fokale Hinweise (fokale Anfälle, neurologische Defizite),

  • rezidivierende FK. Hier bestehen ein 10- bis 18-fach erhöhtes Risiko sowie ein kumulativer Effekt, basierend auf der Anzahl der Anfälle (2,2 % bei Geburt, 6,4 % nach dem ersten, 10,8 % nach dem zweiten und 15,8 % nach dem dritten FK).

FK und mesiale Temporallappenepilepsie (mTLE)

Eine nach wie vor umstrittene Frage betrifft den Zusammenhang zwischen komplizierten FK bzw. FSE und pharmakoresistenter mTLE.

Basierend auf aktuellen experimentellen und klinischen Daten, wird derzeit davon ausgegangen, dass nicht FK die Ursache von AHS und späterer mTLE sind, sondern sowohl FK als auch AHS und mTLE Folgen einer vorbestehenden Schädigung des Temporallappens (Abb. 3; [23]).

Abb. 3
figure 3

5‑jähriger gesunder Knabe (familiäre Fieberkrampf[FK]- und Epilepsieanamnese): 2 komplizierte FK (Version und Nystagmus nach rechts, passagere postiktale Parese rechts) mit 13 und 24 Monaten. Im EEG Spike Waves links temporookzipital. Fokale pharmakoresistente Epilepsie (Semiologie ident mit den initialen FK) ab 5,5 Jahren. Anfallsfreiheit nach sEEG und Laser-interstitieller Thermotherapie (LiTT) der FCD. Im cMRT kurz nach dem ersten FK T2/FLAIR-gewichtete Signalanhebungen links hippocampal mit mäßiger Atrophie (a) und Anzeichen einer fokalen kortikalen Dysplasie (FCD) links okzipital (b). (Mit freundlicher Genehmigung von Gregor Kasprian)

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Fazit für die Praxis

  • Fieberkrämpfe gehören zu den häufigsten „Notfällen“ im Kleinkind- und Vorschulalter.

  • In der Regel sistieren FK spontan und erfordern somit außer Diagnose und Behandlung des zugrunde liegenden Infektes sowie umfassender Aufklärung der Eltern keine weiteren diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen.

  • Bis zu ein Drittel verläuft jedoch kompliziert bzw. ist u. U. erstes Symptom einer Epilepsie und erfordert daher erweitertes diagnostisches Vorgehen und u. U. frühzeitige spezifische Behandlung.

  • Kenntnis der klinischen Subkategorien und daraus resultierender (Akut‑)Maßnahmen ist somit auch für den Kinderfacharzt ohne neuropädiatrische Zusatzausbildung essenziell, um das weitere Vorgehen sinnvoll planen zu können.