FormalPara Originalpublikation

Harden C, Tomson T, Gloss D, Buchhalter J, Cross JH, Donner E, French JA, Gil-Nagel A, Hesdorffer DC, Smithson WH, Spitz MC, Walczak TS, Sander JW, Ryvlin P (2017) Practice guideline summary: Sudden unexpected death in epilepsy incidence rates and risk factors: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 88(17):1674–1680. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003685 (Erratum in: Neurology. 2019 Nov 26;93(22):982. Erratum in: Neurology. 2020 Mar 3;94(9):414. PMID: 28438841).

Der plötzliche unerwartete Tod bei Epilepsie (SUDEP) ist ein wenig verstandenes und katastrophales Risiko einer Epilepsie. Die sensible Natur der Diskussionen mit Patienten und Familien über dieses seltene, aber wichtige Risiko hat dazu geführt, dass evidenzbasierte Informationen über SUDEP benötigt werden. Ziel dieser Praxisleitlinie ist es, Belege für die SUDEP-Inzidenzrate in Epilepsiepopulationen sowie prognostische Faktoren für das Auftreten von SUDEP zu untersuchen. Dadurch wird eine ehrliche und ausgewogene Diskussion gefördert, wenn Kliniker Patienten über SUDEP beraten, und Bereiche werden aufgezeigt, in denen mehr klinische Forschung erforderlich ist.

Es wurden 2 Fragen gestellt:

  1. 1.

    Wie hoch ist die Inzidenzrate von SUDEP in verschiedenen Epilepsiepopulationen?

  2. 2.

    Gibt es spezifische Risikofaktoren für SUDEP?

Beschreibung des analytischen Prozesses

Diese Praxisrichtlinie folgt weitgehend dem Prozess, der im American Academy of Neurology (AAN) Guideline Development Process Manual von 2004 beschrieben ist [1], mit Ausnahme der Prozesse zur Formulierung von Schlussfolgerungen und Empfehlungen, die den im AAN Guideline Development Process Manual erläuterten Prozessen von 2011 folgen [2].

Im Jahr 2010 beriefen das AAN Guideline Development, Dissemination and Implementation Subcommittee und das Guidelines Committee der American Epilepsy Society ein Expertengremium ein, um diese Praxisleitlinie zu entwickeln. Das Leitlinienpanel beauftragte einen unabhängigen medizinischen Bibliothekar mit der Suche in den Datenbanken MEDLINE und Embase, vom frühesten verfügbaren Artikel bis November 2010. Im April 2015 führte das Panel dann eine identische Suche durch, bei der auch Artikel berücksichtigt wurden, die seit November 2010 veröffentlicht wurden. Die Schlagworte für beide Suchen waren SUDEP ODER (plötzlich UND [unerklärlich ODER unerwartet] UND Tod), kombiniert mit den traditionellen medizinischen Unterrubriken/Subheadings (MeSH) für Epilepsie (Epilepsie/Anomalien ODER Epilepsie/Klassifizierung ODER Epilepsie/Komplikationen ODER Epilepsie/Arzneimittelwirkungen ODER Epilepsie/Medikamentöse Therapie ODER Epilepsie/Epidemiologie ODER Epilepsie/Ethnologie ODER Epilepsie/Ätiologie ODER Epilepsie/Genetik ODER Epilepsie/Mortalität ODER Epilepsie/Physiopathologie ODER Epilepsie/Prävention und Kontrolle ODER Epilepsie/Therapie) mit der Einschränkung „Mensch/Human“, plus alle Kinder: 0–18 Jahre oder alle Erwachsenen: 19+ Jahre. Die Literatur wurde beschränkt auf „Klinische Studien; Randomisierte kontrollierte Studien; Vergleichsstudien; Kontrollierte klinische Studien; Evaluationsstudien; Zeitschriftenartikel; Multizentrische Studien; Forschungsunterstützung; Research Support, N.I.H. Extramural; Research Support, N.I.H. Intramural; Research Support Non‑U.S. Gov’t; Research Support U.S. Gov’t P.H.S. und Research Support U.S. Gov’t Non‑P.H.S. Validierungsstudien“.

Schließlich suchte das Leitlinienpanel gezielt nach Ursachen, die mit SUDEP in Verbindung gebracht werden (z. B. Herzrhythmusstörungen und präiktuale autonome Dysfunktion), bei denen die Hypothesen getestet wurden.

Diese Suche ergab 1068 Abstracts, die alle von mindestens 2 unabhängig voneinander arbeitenden Panelmitgliedern auf ihre Relevanz überprüft wurden; 744 Abstracts waren für die Beantwortung der Fragen nicht relevant. Von den restlichen 324 Abstracts erhielten 2 Panelmitglieder dann die vollständigen Artikel und überprüften sie unabhängig voneinander, ob sie eingeschlossen werden konnten. Überprüfte Artikel wurden über einen Online-Fragebogen in eine Datenbank eingegeben; 70 Artikel wurden eingeschlossen und 254 wurden ausgeschlossen, weil sie entweder die Fragestellung nicht beantwortet hatten, eine unangemessene SUDEP-Definition verwendeten oder bei Prognosestudien eine ungeeignete Epilepsievergleichsgruppe verwendeten. Die verfügbare Literatur für die Inzidenz enthielt mehrere Artikel der Klasse I; deshalb wurden Artikel, die in Klasse II oder niedriger eingestuft wurden, ausgeschlossen, weil die Publikationen der Klasse II sich nicht an Bevölkerungsgruppen richteten, die nicht bereits von den Artikeln der Klasse I erfasst wurden. Für prognostische Fragestellungen standen mehrere Artikel der Klasse I und mehrere Artikel der Klasse II zur Verfügung.

Von eingeschlossenen Artikeln wurde verlangt, dass die von Nashef [3], Annegers [4] und Leestma et al. [5] bereitgestellte SUDEP-Definition verwendet wurde oder dass Kriterien genutzt wurden, die mit diesen Definitionen in Einklang stehen. Diese Definitionen haben folgende Kriterien gemeinsam, und das Leitlinienpanel schloss jeden Artikel ein, der diese Kriterien in seine SUDEP-Definition aufgenommen hatte: (1) der Patient hatte eine plausibel begründete Epilepsie, ohne Bezug auf die für Epilepsie verwendeten Kriterien; (2) Todesfälle durch Ertrinken, Trauma oder Status epilepticus wurden ausgeschlossen; (3) der Tod hätte nach einem bezeugten Anfall eintreten können; (4) andere konkurrierende Todesursachen wurden ausgeschlossen.

Das Leitlinienpanel nutzte 2 der evidenzbasierten Systeme der AAN zur Bewertung von Artikeln: die Screening-Kriterien für die Inzidenzfrage und die prognostischen Kriterien für die Frage des Risikofaktors.

Frage 1: Wie hoch ist die Inzidenz von SUDEP in verschiedenen Epilepsiepopulationen?

Zwölf Studien der Klasse I lieferten Daten zur Inzidenzrate [6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]. Ungenauigkeit in den Studienergebnissen führte zu einer mäßigen Konfidenz in die Evidenz für SUDEP-Raten im Kindesalter und einer geringen Konfidenz in die Evidenz für SUDEP-Raten im Erwachsenenalter und insgesamt (Tab. 1). Aufgrund der Ungenauigkeit der Inzidenzstudienergebnisse mit einer fehlenden Überschneidung der 95 %-Konfidenzintervalle (KI) zwischen mehreren vergleichbaren Studienpopulationen führte das Leitlinienpanel eine Zufallseffekt-Metaanalyse durch, um zusammenfassende Maße des absoluten oder relativen Risikos von SUDEP zu liefern. Um die Gründe für die Heterogenität des absoluten Risikos von SUDEP zu untersuchen, führte das Panel zusätzlich eine Metaanalyse von Studienuntergruppen durch, die verschiedene Gruppen von Patienten mit Epilepsie (z. B. Kinder vs. Erwachsene) umfassten. Diese Metaanalysen weisen eine unerklärliche, signifikante Heterogenität auf, die auf das Vorhandensein anderer unbekannter oder unerforschter Risikofaktoren hindeuten kann.

Tab. 1 Schlussfolgerungen zur Inzidenz von SUDEP
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Begründung für die Empfehlungen 1 und 2

Unsere systematische Überprüfung ergab, dass das SUDEP-Risiko bei Kindern mit Epilepsie 0,22/1000 Patientenjahre (95 %-KI 0,16–0,31) beträgt. Das SUDEP-Risiko steigt bei Erwachsenen auf 1,2/1000 Patientenjahre (95 %-KI 0,64–2,32). Es besteht eine erhebliche Unsicherheit hinsichtlich der Schätzungen des Risikos bei Erwachsenen.

Epilepsiepatienten und ihre Familien ziehen es vor, über das Risiko des Einzelnen für ein katastrophales Ereignis wie SUDEP informiert zu sein, auch wenn die Wahrscheinlichkeit des Ereignisses gering ist [18]. Diese Einstellung unterliegt kulturellen Einflüssen. Nachdem sie über ein unerwünschtes Ereignis informiert wurden, überschätzen die Menschen gemeinhin das Risiko, dass ihnen dieses unerwünschte Ereignis zustößt [19]. Eine solche Überschätzung erhöht die mit einem unerwünschten Ereignis verbundene Angst übermäßig. Eine Überschätzung kann verringert werden, indem das Risiko, das Ereignis sowohl zu haben als auch nicht zu haben, als Wahrscheinlichkeit dargestellt wird [20] und indem Zahlen zusätzlich zu Wort [19] und Häufigkeiten anstelle von Prozentsätzen verwendet werden, um das Risiko zu vermitteln [21].

Inzidenzempfehlung 1: SUDEP-Inzidenz bei Kindern

Ärzte, die sich um epilepsiekranke Kinder kümmern, sollen die Eltern oder Erziehungsberechtigten der Kinder darüber informieren (Level B für die folgenden):

  1. 1.

    Es besteht ein sehr geringesFootnote 1 Risiko für SUDEP.

  2. 2.

    In 1 Jahr betrifft SUDEP typischerweise 1 von 4500 Kindern mit Epilepsie, d. h. jährlich werden 4499 von 4500 Kindern nicht von SUDEP betroffen sein.

Inzidenzempfehlung 2: SUDEP-Inzidenz bei Erwachsenen

Ärzte sollen erwachsene Personen mit Epilepsie darüber informieren (Level B für die folgenden):

  1. 1.

    Es besteht ein geringesFootnote 2 Risiko für SUDEP.

  2. 2.

    In einem Jahr betrifft SUDEP typischerweise 1 von 1000 Erwachsenen mit Epilepsie, d. h. jährlich werden 999 von 1000 Erwachsenen nicht von SUDEP betroffen sein.

Frage 2: Gibt es Risikofaktoren für SUDEP?

Sechs Artikel der Klasse I [14, 22,23,24,25,26] und 16 Artikel der Klasse II [6, 7, 17, 23, 27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38] lieferten Daten zu dieser Frage. Die Tab. 2 fasst die Ergebnisse zusammen.

Tab. 2 Schlussfolgerungen zu Risikofaktoren von SUDEP
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Begründung für die Empfehlung 3

Unsere systematische Überprüfung ergab, dass ein wichtiger Risikofaktor für SUDEP das Vorhandensein und die Häufigkeit von generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (GTKA) ist. Beispielsweise haben Menschen mit 3 oder mehr GTKA pro Jahr ein 15-fach erhöhtes Risiko für SUDEP. Diese relative Risikoerhöhung bedeutet für Menschen mit häufigen GTCS ein absolutes Risiko von bis zu 18 Todesfällen pro 1000 Patientenjahre [29].

Die große Erhöhung des SUDEP-Risikos durch GTKA, gemeinsam mit den Erkenntnissen aus Video-EEG-Überwachungseinheiten [39], die zeigen, dass ein GTKA immer das auslösende Ereignis eines SUDEP war, legt eindrücklich nahe, dass GTKA nicht nur mit SUDEP assoziiert sind, sondern in kausalem Zusammenhang mit SUDEP stehen. Daher erscheint es plausibel abzuleiten, dass eine verbesserte Kontrolle der GTKA bei einem Patienten zu einem geringeren Risiko für SUDEP führt. So kann eine Reduzierung des SUDEP-Risikos ein weiterer der vielen Vorteile einer verbesserten Anfallskontrolle sein.

Wie bei allen Vorteilen, die mit einer verbesserten Anfallskontrolle verbunden sind, muss der potenzielle Nutzen der Reduktion des SUDEP-Risikos gegen die Risiken und Belastungen der antiepileptischen Therapie abgewogen werden.

Empfehlung 3

Bei Menschen mit Epilepsie, bei denen weiterhin GTKA auftreten, sollen Ärzte ihre therapeutischen Bemühungen aktiv fortführen, um das Auftreten von Anfällen und das Risiko von SUDEP zu reduzieren. Dabei sollen sie die Wünsche der Patienten berücksichtigen sowie Risiken und Nutzen eines jeden neuen Therapieansatzes gegeneinander abwägen (Level B).

Begründung für die Empfehlung 4

GTKA sind klare Risikofaktoren für SUDEP, und auch nächtliche Anfälle können das Risiko erhöhen. Diese Ergebnisse – in Verbindung mit der Beobachtung, dass die postiktuale Atemdepression einen wichtigen Faktor bei SUDEP darstellt [39] – deuten darauf hin, dass unbeobachtete nächtliche Anfälle und die postiktuale Atemdepression SUDEP verursachen können.

Darüber hinaus ist das SUDEP-Risiko verringert, wenn sich eine andere Person im Alter von mindestens 10 Jahren und mit normaler Intelligenz im Schlafzimmer aufhält. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine beobachtende Person in einem SchlafzimmerFootnote 3 Anfälle erkennen, nach den Patienten sehen und eine ausreichende Stimulation leisten könnte, um einen Atemstillstand zu verhindern. Aus dieser Assoziation lässt sich allerdings nicht ableiten, dass diese Interventionen die zum SUDEP führenden Mechanismen unmittelbar verringern.

Eine nächtliche Überwachung könnte das SUDEP-Risiko verringern, wenn sie zu den Umständen und Wertvorstellungen des Patienten und seiner Familie passt; allerdings kann die nächtliche Überwachung als zu belastend oder übergriffig empfunden werden.

Empfehlung 4

Bei Personen mit häufigen GTKA und nächtlichen Anfällen können Ärzte ausgewählten Patienten und Familien dazu raten, eine nächtliche Überwachung oder andere nächtliche Vorsichtsmaßnahmen (z. B. die Verwendung einer akustischen Überwachung) zu nutzen, um das SUDEP-Risiko zu verringern, sofern ihre individuellen und psychosozialen Umstände und ihre Epilepsie dies zulassen (Level C).

Begründung für die Empfehlung 5

Eines der beständigsten Ergebnisse dieser Übersichtsarbeit ist, dass viele Faktoren, die eine unzureichend kontrollierte Epilepsie kennzeichnen (einschließlich Auftreten von GTKA, häufige GTKA und fehlende Anfallsfreiheit), stark mit SUDEP assoziiert sind.

Generell ziehen es Menschen mit Epilepsie und ihre Familien vor, über Einflussfaktoren informiert zu werden, die mit einem erhöhten Risiko für ein solch katastrophales Ereignis wie SUDEP verbunden sind. Patienten sind besonders an Faktoren interessiert, die ihr Risiko reduzieren könnten, auch wenn kein kausaler Zusammenhang zwischen dem Faktor und einer Risikominderung festgestellt wurde. Das Wissen um diese Risikofaktoren kann Verhaltensweisen nahelegen, die die Risikofaktoren verändern (z. B. verbesserte Therapieadhärenz [40]), das Gefühl der eigenen Kontrolle bei den Patienten erhöhen und die Angst vor dem Risiko reduzieren könnten. Weniger schwere Anfälle wie fokale Anfälle oder myoklonische Anfälle sind zwar wahrscheinlich nicht mit einem erhöhten SUDEP-Risiko verbunden, aber bei Individuen mit häufigen fokalen oder myoklonischen Anfällen besteht das Risiko für GTKA bei eingeschränkter Therapieadhärenz. Daher ist Therapieadhärenz zur Erhaltung der Anfallsfreiheit von GTKA auch dann wichtig, wenn ein Patient keine GTKA hat.

Empfehlung 5

Ärzte sollen Patienten mit Epilepsie darüber informieren, dass Anfallsfreiheit, insbesondere die Freiheit von GTKA (was bei Therapieadhärenz wahrscheinlicher ist), stark mit einem verminderten Risiko für SUDEP verbunden ist (Level B).

Zusätzliche Schlussfolgerungen (keine Empfehlungen abgegeben)

Für folgende Faktoren gibt es schwache Belege, dass sie das SUDEP-Risiko beeinflussen:

  1. 1.

    Nächtliche Anfälle (verbunden mit erhöhtem Risiko)

  2. 2.

    Irgendein bestimmtes Antiepileptikum (AED) (keines, das speziell mit einem erhöhten Risiko verbunden ist)

  3. 3.

    Lamotrigin-Einsatz bei Frauen (verbunden mit erhöhtem Risiko)

  4. 4.

    Niemals mit einem AED behandelt worden zu sein (verbunden mit erhöhtem Risiko)

  5. 5.

    Anzahl der insgesamt eingesetzten AEDs (verbunden mit erhöhtem Risiko)

  6. 6.

    Herzfrequenzvariabilität (nicht mit erhöhtem Risiko verbunden)

  7. 7.

    Extratemporale Epilepsie (verbunden mit erhöhtem Risiko)

  8. 8.

    Geistige Behinderung (verbunden mit erhöhtem Risiko)

  9. 9.

    Männliches Geschlecht (verbunden mit erhöhtem Risiko)

  10. 10.

    Anxiolytische Medikation (verbunden mit erhöhtem Risiko)

Für folgende Faktoren gibt es sehr schwache oder widersprüchliche Belege, dass sie das SUDEP-Risiko beeinflussen:

  1. 1.

    Anfallsfrequenz insgesamt unter Berücksichtigung aller Anfallsarten

  2. 2.

    Pharmakorefraktäre Epilepsie vs. keine „gut kontrollierten Anfälle“ (definiert als keine Anfälle im letzten Jahr)

  3. 3.

    Monotherapie vs. Polytherapie

  4. 4.

    Carbamazepin‑, Phenytoin- oder Natriumvalproat-Spiegel, die über, unter oder innerhalb des Referenzbereichs liegen

  5. 5.

    Psychotrope Medikation

  6. 6.

    Psychische Störungen, Lungenerkrankungen oder Alkoholkonsum

  7. 7.

    Lamotrigin-Einsatz bei Menschen mit stark therapierefraktärer Epilepsie

  8. 8.

    Häufige Änderungen der antiepileptischen Medikation

  9. 9.

    Therapeutische Serumspiegelkontrollen

  10. 10.

    Durchführung eines resektiven epilepsiechirurgischen Eingriffs (obwohl die aktuellen Forschungsergebnisse die Möglichkeit einer günstigen Wirkung und darüber hinaus den potenziellen Einfluss der Epilepsiechirurgie auf die Reduzierung der GTKA-Häufigkeit und des Epilepsieschweregrades auf die Reduzierung des SUDEP-Risikos nicht ausschließen)

  11. 11.

    Engel-Outcome nach Epilepsiechirurgie (obwohl die aktuellen Forschungsergebnisse die Möglichkeit einer günstigen Wirkung und darüber hinaus den potenziellen Einfluss der Epilepsiechirurgie auf die Reduzierung der GTKA-Häufigkeit und des Epilepsieschweregrades auf die Reduzierung des SUDEP-Risikos nicht ausschließen)

  12. 12.

    Einsatz von Vagusnervstimulatoren von mehr als 2 Jahren (obwohl die aktuellen Forschungsergebnisse die Möglichkeit einer günstigen Wirkung und darüber hinaus den potenziellen Einfluss der Epilepsiechirurgie auf die Reduzierung der GTKA-Häufigkeit und des Epilepsieschweregrades auf die Reduzierung des SUDEP-Risikos nicht ausschließen)

  13. 13.

    Ätiologie der Epilepsie, (idiopathisch oder lokalisationsbezogen)

  14. 14.

    Strukturelle Läsionen im MRT

  15. 15.

    Dauer der Epilepsie

  16. 16.

    Alter bei Beginn der Epilepsie

  17. 17.

    Postiktuale EEG-Suppression

Vorschläge für zukünftige Forschung

  1. 1.

    Es sollten systematische Methoden entwickelt werden, um die Häufigkeit von SUDEP in verschiedenen Epilepsiepopulationen zu identifizieren und zu dokumentieren, um dadurch ein besseres Verständnis für die Häufigkeit und die Ursachen dieser verheerenden KomplikationFootnote 4 zu erhalten.

  2. 2.

    Anstrengung in der medizinischen Weiterbildung sind erforderlich, um das forensische Wissen über SUDEP bei Fachleuten wie Gerichtsmedizinern und Pathologen zu verbessern, damit sie in der Lage sind, die Ätiologie des einzelnen Patienten zu ermitteln und auf dem Totenschein zu dokumentieren und um das allgemeine Wissen über diese Komplikation zu verbessern.

  3. 3.

    Die Forschung zur Ermittlung vermeidbarer Risikofaktoren sollte unterstützt und gefördert werden, damit künftige klinische Studien durchgeführt werden können, um das Auftreten von SUDEP zu reduzieren. Von besonderer Bedeutung ist es, (1) den Zusammenhang zwischen Art, Schweregrad und Dauer der Epilepsie und dem Auftreten von SUDEP besser zu verstehen und (2) ob aktuelle Therapien das Risiko der Entwicklung von SUDEP beeinflussen.

  4. 4.

    Aufgrund von (1) Risiken, die mit häufigen GTKA einhergehen, (2) der Tatsache, dass eine Studie zeigt, dass mehr SUDEP-Ereignisse bei Menschen in Placeboarmen von klinischen Studien auftreten, und (3) einem erhöhten SUDEP-Risiko sollte ernsthaft überlegt werden, ob man Personen mit häufigen GTKA über längere Zeit einem Placebo zuordnet.

Haftungsausschluss

Leitlinien für die klinische Praxis, Praxishinweise, systematische Übersichtsarbeiten und andere Leitlinien, die von der American Academy of Neurology und ihren Tochtergesellschaften veröffentlicht werden, sind Bewertungen aktueller wissenschaftlicher und klinischer Informationen, die als Service zur Schulung angeboten werden.

Diese Informationen:

  1. 1.

    sollten nicht ausschließlich als angemessene Behandlungen, Pflegemethoden oder als Erklärung des Pflegestandards betrachtet werden;

  2. 2.

    werden nicht ständig aktualisiert und spiegeln möglicherweise nicht die neuesten Erkenntnisse wider (zwischen der Entwicklung von Hinweisen und ihrer Veröffentlichung oder Lektüre können neue Erkenntnisse entstehen);

  3. 3.

    behandeln nur die speziell aufgeführten Fragestellungen;

  4. 4.

    schreiben keinen bestimmten Verlauf der medizinischen Versorgung vor und

  5. 5.

    sollen nicht das unabhängige professionelle Urteil des behandelnden Arztes ersetzen, da die Informationen keine individuellen Unterschiede zwischen den Patienten berücksichtigen.

In allen Fällen sollte die gewählte Vorgehensweise vom behandelnden Arzt im Hinblick auf den individuellen Fall des einzelnen Patienten berücksichtigt werden. Die Verwendung der Informationen ist freiwillig. AAN stellt diese Informationen ohne Mängelgewähr zur Verfügung und übernimmt keine Garantie, weder ausdrücklich noch stillschweigend, für die Informationen.

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