Intrinsische Plastizität nach Status Epilepticus durch Regulation spannungsabhängiger Ionenkanäle

Abstract

While a multitude of studies have dissected epilepsy-related changes in synaptic communication between neurons, alterations in intrinsic firing properties and their cellular mechanisms have received only minor attention.

Here we summarize findings suggesting that intrinsic properties of hippocampal neurons may be dramatically modified during epileptogenesis. We have recently shown that CA1 pyramidal neurons in epileptic tissue show an increased propensity to generate intrinsic burst discharges that most probably rely on altered voltage-dependent Ca²⁺ channels (VDCCs). Our further experiments suggest that the mechanism underlying increased Ca²⁺-dependent bursting is the up-regulation of a T-type Ca²⁺ channel in CA1 neurons, most probably mediated by the Ca_v 3.2 subunit. The change in intrinsic properties strongly augment the input-output properties of CA1 neurons to synaptic stimulation. Furthermore, several lines of evidence indicated that these bursting neurons may be important for initiation of seizures.

Investigating the up-regulation of specific VDCC subtypes in experimental and human TLE will further our understanding of the molecular mechanisms involved in the initiation of seizures in this disorder. It is hoped that such an understanding will trigger the design of novel antiepileptic drugs specifically targeted to pathologically altered VDCCs, which might be effective in the treatment of currently refractory TLE.

Zusammenfassung

Temporallappenepilepsie (TLE) ist eine häufige Unterform der Epilepsien, die durch wiederholte, aus den mittleren Anteilen des Schläfenlappens hervorgehende Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Im Hippokampus sind eine Vielzahl molekularer und zellulärer Veränderungen mit der Entwicklung chronischer Epilepsie vergesellschaftet. Eine vor längerer Zeit aufgestellte Hypothese erklärt erhöhte Erregbarkeit durch eine vermehrte Neigung von Nervenzellen im epileptischen Fokus, spontan oder nach synaptischer Reizung hochfrequente Salven von Aktionspotenzialen (bursts) zu generieren ("epileptisches Neuron"). Ein Vielzahl anderer Studien unterstützt die Bedeutung veränderter synaptischer Konnektivität zwischen Nervenzellen für die Entwicklung eines epileptogenen Fokus ("epileptisches Netzwerk"). Obwohl sich diese beiden Erklärungsmodelle gegenseitig nicht ausschließen, haben sich die meisten Untersuchungen bisher auf die Analyse veränderter synaptischer Eigenschaften im epileptogenen Fokus konzentriert. Die Möglichkeit, dass einzelne Neurone durch Veränderung ihrer intrinsischen Eigenschaften zu erhöhter Erregbarkeit beitragen könnten, ist dagegen nicht untersucht worden.

Wir haben letztere Frage in einem experimentellen Tiermodell für TLE untersucht. Wir konnten zeigen, dass die veränderte Expression spannungsabhängiger Ionenleitfähigkeiten in der Zellmembran von hippokampalen Nervenzellen die Entladungseigenschaften von hippokampalen Nervenzellen in der CA1-Region tiefgreifend verändert. Der Mechanismus des veränderten Entladungsverhaltens ist vermutlich eine Hochregulation der Dichte von niederschwellig aktivierbaren Ca²⁺-Kanälen, vermittelt durch Ca_v 3.2-Untereinheiten. Das veränderte Entladungsverhalten hat eine langanhaltende Steigerung des Eingangs-Ausgangs-Verhaltens dieser Neurone bei synaptischer Reizung zur Folge. Zusätzlich legen unsere Resultate nahe, dass diese Veränderungen intrinsischen Entladungsverhaltens eine Rolle bei der Initiierung von Krampfanfällen spielen.

Zusammenfassend finden bei Epilepsie im epileptogenen Fokus sowohl Veränderungen der intrinsischen neuronalen Erregbarkeit als auch der erregenden und hemmenden synaptischen Konnektivität statt. Beide Gruppen von Veränderungen können zur erhöhten Neigung mesialer temporaler Strukturen, Krampfaktivität zu generieren, beitragen. Das Verständnis sowohl intrinsischer wie auch synaptischer pathogenetisch relevanter Veränderungen ist von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer medikamentöser Therapiestrategien.