Zelluläre Mechanismen der Übererregbarkeit in Hirnschnitten von epilepsiechirurgischen Resektaten

Abstract

The last decade has seen a considerable increase in promising new drugs to treat epilepsy, yet the outcome, measured as percentage of patients becoming seizure free, has changed very little. The last decade has also seen a vast increase in the understanding of cellular mechanisms which may contribute to epileptogenesis and the development of pharmacoresistance, yet the mechanisms underlying both phenomena in human epilepsy are poorly understood. Investigations of human epileptogenic tissue from epilepsy surgery must provide clues towards the pivotal mechanisms, considering the plethora of electrophysiological, molecular biological and immunohistochemical tools available. We investigate resected tissue from epilepsy surgery on a regular basis, focussing on aspects likely to contribute to hyperexcitability: 1) alterations in intrinsic properties governing the integration of synaptic signals in dendrites of human neocortical neurones, 2) changes in the composition of individual synaptic potentials which may increase responses at the cellular or network level and 3) processes which contribute to frequency limitations of synaptic responses, failures of which may lead to repetitive synaptic activity. Comparison of tissues from different patients with standardised protocols should reveal whether certain mechanisms are affected in distinct pathological groups or whether some mechanisms are common denominators of epilepsy across the various pathologies.

Here we briefly review some of the current projects. The data from 155 resections reveal three key changes: 1) GABA_A responses are in some neurones excitatory rather than inhibitory, probably due to impaired chloride transport, 2) GABA_B receptor-mediated events are reduced, allowing for higher frequencies of synaptic activity and 3) HCN currents are reduced, which augments the spread of synaptic and intrinsic responses along cortical dendrites. These findings obtained in variable proportions of the neurones are more than sufficient to account for the severity of the pharmacoresistant epilepsy these patients suffered. Each mechanism in isolation cause epilepsy in knockout mice.

Zusammenfassung

In der letzten Dekade wurden zahlreiche neue Antiepileptika eingeführt. Der Anteil pharmakoresistenter Patienten hat sich jedoch nur wenig geändert. Auch das Wissen um die Mechanismen, welche zur Epileptogenese und zur Entwicklung der Pharmakoresistenz beitragen könnten, hat sich wesentlich vertieft. Dennoch blieb unklar, welche Mechanismen die Epilepsie des Menschen, und hierbei besonders deren häufigste Form, die Temporallappenepilepsie, bedingen. Die Untersuchung epileptogenen humanen Gewebes aus epilepsiechirurgischen Eingriffen sollte Hinweise auf die Schlüsselmechanismen der humanen Epilepsie liefern, bedenkt man die Fülle verfügbarer Techniken. Im Fokus unserer regelmäßigen Untersuchungen an humanem Resektatgewebe von epilepsiechirurgischen Eingriffen liegen folgende Aspekte, die zur Übererregbarkeit beitragen könnten: 1. intrinsische neuronale Eigenschaften, welche die integrativen Eigenschaften der Dendriten humaner kortikaler Neurone bestimmen, 2. die Zusammensetzung synaptischer Potenziale aus Beiträgen verschiedener Rezeptoren, deren Verhältnis das neuronale Antwortverhalten auf zellulärer und auf Netzwerkebene beeinflusst und 3. Prozesse, die eine Frequenzbegrenzung gewährleisten, deren Versagen zu exzessiver repetitiver Aktivität führen kann. Der Vergleich von Geweben verschiedener Patienten mit standardisierten Protokollen ermöglicht Aufschlüsse über die bei einer gegebenen Pathologie betroffenen Mechanismen bzw. über gemeinsame Nenner bei diversen Pathologien. Im Folgenden fassen wir unsere wesentlichsten Befunde zusammen. Die Daten, basierend auf Ableitungen von 155 Resektaten, zeigen drei entscheidende Veränderungen: 1. die GABA_A-Antwort ist bei einigen Neuronen erregend statt hemmend, 2. GABA_B-Rezeptor-vermittelte Effekte sind vermindert, ein Effekt, der hochfrequente synaptische Aktivität begünstigt, und 3. eine Verminderung von HCN-Strömen, die die Ausbreitung von synaptischen Potenzialen entlang der kortikalen Dendriten begünstigt. Diese drei Veränderungen sind mehr als hinreichend zur Erklärung der schweren pharmakoresistenten Epilepsie. Störungen bzw. Fehlen jedes einzelnen dieser Mechanismen führt in Knockout-Mäusen zu Epilepsie.