Hintergrund und Einteilung

Phäochromozytome und Paragangliome sind seltene Tumoren der chromaffinen Zellen des autonomen Nervensystems. Es werden intraadrenale (Phäochromozytom) und extraadrenale (Paragangliom) Lokalisationen unterschieden. Paragangliome im Bereich der Halsregion sind parasympathische oder seltener sympathische Tumoren. Die Inzidenz von Paragangliomen der Kopf- und Halsregion beträgt 0,001 %. Sie sind mit anteilig 0,6 % der Kopf‑/Halstumoren und 0,03 % aller Tumoren eine seltene Tumorentität [22]. Im Gegensatz zu Phäochromozytomen oder Paragangliomen mit thorakaler und abdomineller Lokalisation weisen Paragangliome der Halsregion seltener eine biochemische Aktivität durch Katecholaminsekretion auf. Das Ganglion der A. carotis ist im Bereich der Kopf- und Halsregion am häufigsten betroffen, und in 5 % der Fälle treten bilaterale Paragangliome auf [8]. Anatomisch treten zudem Tumoren im Bereich des Glomus jugulare, Glomus tympanicum, Glomus vagale, Glomus aorticum oder retroperitoneale bzw. viszerale Paragangliome auf. Die Indikationsstellung zur Resektion von Paragangliomen der A. carotis basierte seit dem ersten (gescheiterten) Versuch von Reigner 1880 [9] weitestgehend auf der klinischen Beschwerdesymptomatik, der Tumorgröße und potenziellen Malignität, welche im Gesamtkollektiv mit 6 % angegeben wird [10].

In der Literatur werden drei Typen von Paragangliomen der Kopf- und Halsregion unterschieden [29]:

Sporadischer Typ.

Häufigster Glomustumor der A. carotis. Frauen und Männer sind mit einem medianen Erkrankungsalter von 30–50 Jahren in einem Verhältnis von 3:1 betroffen.

Hereditärer Typ.

Trifft auf 30–40 % aller zervikalen Paragangliome zu [29]. Männer und Frauen mit einem erblichen Glomustumor der A. carotis erkranken in einem gleichen Verhältnis (1:1). Die Erkrankungen treten im Schnitt früher auf als sporadische Tumoren (20–40 Jahre). Bilaterale Manifestationen, ein multilokuläres Wachstum und Metastasierungen sind häufiger mit dem hereditären Typ assoziiert.

Hyperplastischer Typ.

Dieser Subtyp wurde unter Konditionen der chronischen Hypoxie beschrieben. Physiologisch reagieren Glomuszellen der Bifurcatio carotidis auf einen Abfall des Sauerstoffpartialdruckes, einen Anstieg des Kohlendioxidpartialdruckes oder eine Blut-pH-Azidose mit einer Steigerung des zentralen Atemantriebes. Im kausalen Zusammenhang stehen chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, zyanotische Herzerkrankungen oder das Leben in Höhenlagen von 5000 m über dem Meeresspiegel [21].

Der vorliegende Übersichtsartikel thematisiert klinische, genetische und biochemische Aspekte für eine personalisierte Therapie von Glomustumoren der A. carotis. Die Autoren weisen an dieser Stelle auf eine spezifische und akzentuierte Themendarstellung hin. Zur detaillierteren Darstellung wird auf das Literaturverzeichnis verwiesen.

Genetik chromaffiner Tumore

Mit zunehmender Anwendung und Weiterentwicklung der Hochdurchsatzsequenzierung konnte die genetische Ätiologie von Phäochromozytomen und Paragangliomen (PPGL) spezifiziert werden. Pathogene Keimbahnveränderungen (PV) in definierten Tumordispositionsgenen (Tab. 1) lassen sich bei über einem Drittel der Patienten mit diesen Tumorerkrankungen nachweisen [4]. Im Kollektiv besonders jung erkrankter Patienten können bei bis zu 80 % pathogene Keimbahnveränderungen nachgewiesen werden. Phäochromozytome und Paragangliome gehören damit zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Heritabilität [8]. Bisher wurden Veränderungen in 20 Genen mit PPGL assoziiert, die entweder in der Keimbahn oder somatisch im Tumorgewebe vorliegen können.

Tab. 1 Tumor-Suszeptibilitätsgene für Phäochromozytom assoziierte Syndrome. (Modifiziert nach [13])
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Das sogenannte hereditäre Phäochromozytom-Paragangliom-Syndrom wird durch pathogene Keimbahnveränderungen in den Succinat-Dehydrogenase A/B/C/D-Genen (SDHx) bzw. dem SDH-Assemblierungsfaktor 2 (SDHAF2-Gen) verursacht (siehe Tab. 1; [6]). Die SDHx-Proteine bilden ein membranständiges Protein, welches am Citratzyklus und an der Elektronentransportkette der inneren Mitochondrienmembran beteiligt ist. Es katalysiert im Citratzyklus die Oxidation von Succinat zu Fumarat (Abb. 1). Tumorgewebeuntersuchungen mittels Massenspektrometrie zur Bestimmung von Succinat:Fumarat-Konzentrationsverhältnissen zeigten eine hohe Sensitivität (93 %) und Spezifität (97 %) für die Detektion SDHx assoziierter Phäochromozytome und Paragangliome [20]. Auch pathogene Veränderungen des FH-Gens, welches für die Fumarat-Hydratase codiert, des MDH2-Gens (Malat-Dehydrogenase) und weitere Enzyme des Citratzyklus wurden mit hereditären PPGL assoziiert.

Abb. 1
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Pathogene SDH-Genveränderungen und Auswirkung im Citratzyklus. SDH Succinat-Dehydrogenase

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Zudem können PPGL im Rahmen anderer, teils syndromaler Tumordispositionssyndrome auftreten. Hierzu gehören die Neurofibromatose Typ 1 (NF1), das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) und die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (RET) [6]. Seltener finden sich pathogene Veränderungen der Gene MAX, TMEM127, DLST, EGLN1 und EGLN2 als Ursache einer Disposition für PPGL. Ebenfalls mit PPGL assoziierte Veränderungen der Gene EPAS1, H3F3A, ATRX, HRAS, IDH1 und IDH2 wurden bisher nur somatisch oder im postzygotischen Mosaik bei PPGL-Patienten nachgewiesen. Die verfügbare Literatur zu weiteren Genen, die im Zusammenhang mit PPGL stehen, ist aktuell noch begrenzt.

Erbliche PPGL werden autosomal-dominant vererbt, wobei PV im SDHD-Gen bis auf wenige Ausnahmen nur dann krankheitsursächlich sind, wenn sie vom Vater vererbt wurden. Auch für die Gene SDHAF2 und MAX gibt es Hinweise auf diesen epigenetisch bedingten „Parent-of-origin-Effekt“. Die Identifikation der zugrunde liegenden genetischen Veränderung bei PPGL kann Hinweise auf die klinische Ausprägung liefern. Für einen Teil der PPGL-assoziierten Gene konnte eine Genotyp-Phänotyp-Assoziation beschrieben werden. Familiäre Paragangliome der A. carotis werden beispielsweise überwiegend durch Veränderungen der Gene SDHB, SDHC, SDHD und SDHAF2 verursacht. Mit SDHD assoziierte Paragangliome sind häufig benigne und multilokulär, wohingegen Tumoren mit SDHB-Veränderung häufiger metastasieren (siehe Tab. 1 und Abb. 2; [1, 15]). Für Paragangliompatienten betrug die gepoolte Malignomprävalenz 23 % mit SDHB- und 3 % mit SDHD-Veränderung [26]. Bei Paragangliomen mit nachgewiesenen SDHB-Veränderungen sollte aufgrund der höheren Metastasierungs- und Rezidivrate im Vergleich zu sporadischen Paragangliomen eine engmaschige Tumornachsorge durchgeführt werden. Patienten mit SDHx-Veränderungen haben zudem eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten gastrointestinaler Stromatumoren [14]. Generell ist zu beachten, dass genetische Veränderungen der PPGL-assoziierten Gene auch somatisch entstehen können und dann nur im Tumorgewebe nachweisbar sind.

Abb. 2
figure 2

27-jähriger Patient mit einer pathogenen Variante in SDHD (c.254T > A, p. (Leu85*)). In der CT-Angiographie (a) und MR-Angiographie (b) bestätigten sich multilokuläre Paragangliome beider Aa. carotides (Pfeile) und retroperitoneal (Pfeilspitzen)

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Die genetische Testung an Tumorgewebe gehört bisher nicht zum diagnostischen Standard, kann aber wichtige Informationen zu somatischen Veränderungen liefern, die prognostisch relevant sein können [11]. Eine genetische Diagnostik und ggf. Beratung wird, aufgrund der hohen Heritabilität, für alle Patienten mit einem Phäochromozytom oder Paragangliom empfohlen, unabhängig von der Familiengeschichte, dem Erkrankungsalter oder der klinischen Präsentation.

Wichtige Aspekte für die klinische Versorgung

Im Gegensatz zu Phäochromozytomen produzieren Paragangliome der Kopf- und Halsregion nur selten (1–3 %) biochemisch aktive Substanzen. Klinisch inapparente Dopaminsekretionen ließen sich jedoch oftmals nachweisen [7]. Dementsprechend fehlen in der überwiegenden Anzahl der Fälle klassische Symptome wie Tachykardie, Hypertension oder Schweißattacken. Paragangliome der A. carotis werden in der Regel als schmerzlose Raumforderungen im Halsbereich wahrgenommen. Das Fontaine-Zeichen beschreibt die horizontale jedoch nicht vertikale Verschieblichkeit dieser Tumoren. Die Tumoren wurden erstmals 1953 durch Linder und 20 Jahre später von Shamblin in Bezug auf Tumorgröße und morphologisches Wachstum zur A. carotis interna in drei Stadien eingeteilt. Je nach Lokalisation können sowohl Schluckstörungen und Heiserkeit als auch Symptome durch Kompression nervaler Strukturen (Hirnnerven IX, XI und XII) in Erscheinung treten [16]. In diesen Fällen sind eine interdisziplinäre Therapieplanung und Nachsorge mit Expertise der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde und Neurologie ratsam.

Die biochemische Bestimmung von fraktionierten Metanephrinen im Urin und Plasma wird empfohlen. Zudem kann Chromogranin A als Diagnostik- und Nachsorgeparameter dienen.

Die Duplexsonographie stellt das diagnostische Verfahren der primären Wahl dar. Paragangliome der A. carotis imponieren in den meisten Fällen als hypervaskularisierte Tumoren. Ciss-Sequenzen (constructive interference in steady state) der Magnetresonanztomographie-Angiographie können bei unklaren Befunden zur Differenzierung von Normvarianten (z. B. Lymphknoten) herangezogen werden. Die Computertomographie(CT)-Angiographie kann zur präoperativen Operationsplanung dienen. Computertomographie oder MRT komplettieren die Diagnostik und das Follow-up von Paragangliompatienten mit hoher Sensitivität, aber eingeschränkter Spezifität [12]. Funktionelle bildgebende Verfahren, basierend auf der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), z. B. 18F-Dihydroxyphenylalanin-oder 18F-Fluorodeoxyglukose-PET, oder die 111-In-pentetreotide Szintigraphie könnten mit höherer Spezifität zur Diagnosesicherung oder Nachweis von Metastasen herangezogen werden [25]. Bei Patienten mit nachgewiesener pathogener Veränderung in SDHB, SDHC oder SDHD kann eine 18F-Fluorodeoxyglukose-PET-Untersuchung multilokuläre Tumormanifestationen detektieren. Die European Society for Endocrinology empfiehlt, für alle Paragangliompatienten mit erhöhtem 3‑Methoxytyramin (Urin/Plasma) oder SDH‑B-Mutation ein präoperatives F18-Dopa-PET-Screening durchzuführen [18]. Zwischen einer multilokulären Tumormanifestation und einer Metastasierung kann radiologisch nicht sicher unterschieden werden [22].

Der Therapie-Goldstandard ist die chirurgische Resektion. Im Stadium III nach Shamblin kann aufgrund der Tumorausdehnung ein Interponat der A. carotis interna erforderlich sein [23]. Zur Reduktion intraoperativer Blutungskomplikationen kann bei stark hypervaskularisierten Tumoren präoperativ eine endovaskuläre Embolisation erwogen werden [27]. Der Zeitpunkt der Embolisation ist üblicherweise 1–2 Tage vor Operation und kann mit Flüssig- oder Partikelembolisaten durchgeführt werden. Einem umstrittenen Benefit zur Reduktion der intraoperativen Blutungsneigung steht ein peri-interventionelles Schlaganfallrisiko von 1–2 % gegenüber [3, 28]. Bei ausgedehnten Tumormassen kann ein endovaskulärer Ballonokklusionstest der A. carotis interna herangezogen werden, um die ipsilaterale zerebrale Ischämietoleranz vor komplexen arteriellen Rekonstruktionen zu beurteilen. Zukünftig könnte der Genotyp einen Einfluss auf die chirurgischen Therapieentscheidungen nehmen [5]. Einige Autoren empfehlen für kleine carotidale Paragangliome (Shamblin I) ohne klinische Beschwerdesymptomatik und bei unauffälliger genetischer Diagnostik konservative Verlaufskontrollen mit Reevaluation einer chirurgischen Resektion bei radiologischer Progression [5, 17]. Die Abb. 3 illustriert die interdisziplinäre SOP (standard operating procedure) zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Paragangliompatienten am Universitätsklinikum Heidelberg.

Abb. 3
figure 3

Algorithmus und SOP (standard operating procedure) zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Paragangliomen der A. carotis am Universitätsklinikum Heidelberg. Befunde und Patientenfälle werden einem interdisziplinären Tumorboard zugeführt und besprochen. Die Pfeile erklären das Vorgehen bei positivem Befund. Rezidivsituationen sollten gesondert interdisziplinär diskutiert werden. CT‑A Computertomographie-Angiographie, 18F-Dopa-PET-CT bildgebendes Verfahren zur Diagnostik von neuroendokrinen Tumoren, MRT Magnetresonanztomographie. Sternchen In Sonderfällen kann eine präoperative Embolisation bzw. bei operativen Kontraindikationen und generalisierter Erkrankung eine Strahlen- oder Chemotherapie erwogen werden

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Für das präoperative Management sollte eine endokrinologische Abklärung mittels Metanephrinbestimmung (Urin/Plasma) erfolgen, um Katecholamin induzierten hypertensiven Krisen oder Arrhythmien durch sympathische Paragangliome vorbeugen zu können. Bei positivem Nachweis müssen eine perioperative α- und β‑Adrenozeptorblockade erfolgen. In Ausnahmefällen ist eine medikamentöse Hemmung der Katecholaminsynthese (Metirosin) möglich. Nichtselektive (Phenoxybenzamin) oder selektive alpha-1-Blocker (Prazosin, Doxazosin, Terazosin) sollten unter stationären Bedingungen eingeleitet werden. Nur bei ausreichender α‑Blockade kann eine zusätzliche β‑Blockade begonnen werden, um paradoxe Blutdruckerhöhungen zu vermeiden. Kalziumkanalblocker und Urapidil stehen ebenfalls zur antihypertensiven Medikation zur Verfügung.

Die Chemo- oder Strahlentherapie steht für maligne Tumorkomplikationen zur Verfügung. Die 5‑Jahres-Überlebensrate metastasierter Paragangliome ist variabel und beträgt ca. 50 % [4], wohingegen die Lebenserwartung benigner Paragangliome nach erfolgreicher chirurgischer Resektion als unbeeinträchtigt eingestuft werden kann [24]. Im Gegensatz zu anderen Tumorarten existieren für PPGL keine standardisierten histologischen Kriterien, um zwischen benignen und malignen Resektaten unterscheiden zu können [28].

Nachsorgeempfehlungen

Aktuell existieren keine einheitlichen Empfehlungen zur Nachsorge von Patienten mit Phäochromozytomen oder Paragangliomen. Die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen ist patientenspezifisch und sollte Evidenz und Kosteneffizienz berücksichtigen. Die European Society for Endocrinology erstellte 2016 Clinical Practice Guidelines zur Nachsorge von Patienten mit stattgehabter Paragangliomresektion. Hier wurden, nach 2–6 Wochen und anschließend jährlich, biochemische Verlaufskontrollen von Chromogranin A und der Metanephrine empfohlen. Die radiologische Nachsorge wurde nach 3 Monaten und anschließend alle 1–2 Jahre für insgesamt 10 Jahre festgesetzt [18]. Contrera et al. veröffentlichten eine retrospektive Kohortenanalyse nach 189 Kopf/Hals-Paragangliomoperationen. Die Rezidivrate war für Tumoren des Glomus jugulare höher als für die des Glomus caroticum (pro 100 Personenjahre: 4,9 vs. 1,73). Die mediane Zeitspanne bis zum Rezidiv betrug 18,4 Jahre nach Operation [2]. Dies weist auf die Notwendigkeit einer lebenslangen Tumornachsorge hin.

Wurde bei einem Patienten eine PV in einem der genannten Gene identifiziert, so kann den (gesunden) Verwandten im Rahmen der genetischen Sprechstunde eine prädiktive Diagnostik angeboten werden.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass bereits junge Kinder betroffen sein können. Bei gesunden Trägern einer pathogenen SDH-Keimbahnveränderung für Phäochromozytome und Paragangliome sollten bereits ab einem Alter von 6–8 Jahren jährliche Blutdruckuntersuchungen, Plasma-Methoxytyramin-Bestimmungen und Plasma-Metanephrin-Bestimmungen bzw. 24 h-Sammelurin-Analysen fraktionierter Metanephrine erfolgen. Alle 2 Jahre wird eine radiologische Ganzkörperuntersuchung mittels MRT empfohlen [19]. Es wird darauf hingewiesen, dass die Nachsorge in Abhängigkeit des entsprechenden genetischen Befundes angepasst und spezifiziert werden sollte. In Hinblick auf die aufgeführten Dispositionen für weitere Tumorerkrankungen sollten genetische Befunde im Rahmen einer Beratung unter Berücksichtigung der aktuellen Literatur gedeutet und interdisziplinäre Tumorvorsorgemaßnahmen angeboten werden.

Zusammengefasst sind Glomustumoren der A. carotis ein interdisziplinäres Krankheitsbild. Die genetische und biochemische Diagnostik spielt in Ergänzung zur oft unspezifischen pathologischen Gewebeuntersuchung des Tumorresektats eine entscheidende Rolle, um prognostische Aussagen zum Krankheitsverlauf treffen zu können und personalisierte Nachsorgeprogramme festzulegen.

Fazit für die Praxis

  • Bei allen Patienten mit Paragangliomen der A. carotis sollte eine genetische Diagnostik und Beratung angeboten werden.

  • Für hereditäre Paragangliome sind Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bekannt. Insbesondere Patienten mit einer pathogenen SDHB-Veränderung haben ein erhöhtes Risiko für eine Metastasierung.

  • Hereditäre Phäochromozytome und Paragangliome können, je nach betroffenem Gen, auch für andere Tumorerkrankungen prädisponieren. Entsprechende Tumorfrüherkennungsuntersuchungen und familiäre Beratungen sind sinnvoll.

  • Die Vor- und Nachsorge sollte in einem interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden. Sie umfasst u. a. ein genetisches Screening, internistische Untersuchungen mit Analyse der Katecholamin-Stoffwechselaktivität und radiologische Bildgebungsverfahren.