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Unerwünschte Wirkungen von Opioiden, Antidepressiva und Antikonvulsiva auf Sexualhormone

Häufig unbeachtet, aber klinisch relevant

Adverse effects of opioids, antidepressants and anticonvulsants on sex hormones

Often unnoticed but clinically relevant

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Zusammenfassung

Eine Androgeninsuffizienz unter Therapie mit Opioiden, Antidepressiva und Antikonvulsiva bei chronischer Schmerzerkrankung ist eine Nebenwirkung mit hoher Prävalenz. Sie kann zu klinisch-metabolischen Veränderungen, Adynamie, Stressintoleranz, Anämie oder Osteoporose führen und hat erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität. Opioide, Antidepressiva und Antikonvulsiva beeinträchtigen die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse von Sexualhormonen. Frühzeitig ist eine Urolog*in, Androlog*in bzw. Endokrinolog*in in die Behandlung zu involvieren. Die Empfehlung einer differenzialtherapeutischen Auswahl bestimmter Substanzen hat lediglich Hinweischarakter und entspricht nicht Evidenzkriterien. Die Indikation einer Androgensubstitution erfolgt individuell und in Abwägung von Nutzen und Risiken. Die Aufmerksamkeit für diese Nebenwirkung bei ansonsten lege artis durchgeführter medikamentöser Schmertherapie muss geschärft werden und zwingend in die Differenzialdiagnostik einbezogen werden.

Abstract

Androgen insufficiency under treatment with opioids, antidepressants and anticonvulsants in chronic pain diseases is a side effect with a high prevalence. It can lead to clinical metabolic alterations, adynamia, stress intolerance, anemia or osteoporosis and has a significant impact on the quality of life. Opioids, antidepressants and anticonvulsants affect the hypothalamic-pituitary-gonadal axis of sex hormones. A urologist, andrologist or endocrinologist should be involved in the treatment at an early stage. The recommendation of a differential therapeutic selection of certain substances is only indicative and does not meet evidential criteria. The indications for androgen substitution must be individualized and in consideration of the risk-benefit profile. Awareness of this side effect of an otherwise lege artis medicinal pain therapy must be sharpened and compulsory included in the differential diagnostic considerations.

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Authors and Affiliations

  1. Abteilung für Anästhesie, Interdisziplinäre Intensivmedizin, Schmerzmedizin/Palliativmedizin – Zentrum für Schmerzmedizin, Weaningzentrum, Cura Krankenhaus – eine Betriebsstätte der GFO Kliniken Bonn, Schülgenstr. 15, 53604, Bad Honnef, Deutschland

    Stefan Wirz

  2. Zentrum für Integrative Schmerzmedizin, Franziskus-Krankenhaus Berlin, Budapester Str. 15, 10787, Berlin, Deutschland

    Michael Schenk

  3. Interdisziplinäres Schmerzzentrum ISZ, Universitätsklinikum Freiburg, Breisacher Str. 117, 79106, Freiburg, Deutschland

    Kristin Kieselbach

Authors
  1. Stefan Wirz
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  2. Michael Schenk
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  3. Kristin Kieselbach
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Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

S. Wirz: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Grünenthal, Mundipharma international, Dr. Pfleger, Cannaflos/Digitale Health Care, Kyowa Kirin, Besins, PACE. – Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger o. Ä.: Mundipharma international, Dr. Pfleger, Cannaflos/Digitale Health Care, Kyowa Kirin, Stada, Hexal. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Chefarzt GFO Kliniken Bonn; Betriebsstätte Cura Bad Honnef; Sprecher Arbeitskreis Tumorschmerz der Deutschen Schmerzgesellschaft; Past Chair Cancer Special Interest Group, International Association for the Study of Pain (IASP) | Mitgliedschaften: Deutsche Schmerzgesellschaft; IASP; Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI); Berufsverband Deutscher Anästhesisten (BDA); Berufsverband der Ärzte und Psychologischen Psychotherapeuten in der Schmerz- und Palliativmedizin in Deutschland (BVSD); Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin (DGS); Sertürner Gesellschaft. M. Schenk: A. Finanzielle Interessen: Seit 2017: Honorare für Vorträge, Firma Aristo: 2018, Firma Grünenthal: 2017–2020, 2022, Firma Hormosan: 2017, 2018, Firma Kyowa Kirin: 2018, Firma Novartis: 2018, Firma Indivior: 2017, 2018; Anmerkung: Es gibt keinen Interessenkonflikt mit meinem Thema „Antiepileptika“. Die Präparate der Fa. Pfizer sind inzwischen galenisch. – Honorare für Teilnahmen an Advisory Boards: Firma Pfizer, Honorare für Teilnahmen an Advisory Boards, seit 2017 bis 2022. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Chefarzt des Zentrums für Integrative Schmerzmedizin am Franziskus-Krankenhaus Berlin, angestellter Arzt im medizinischen Versorgungszentrum (MVZ) NOVOMED Praxis für Schmerzmedizin | Mitgliedschaften: Deutsche Schmerzgesellschaft, Berufsverband BVSD. K. Kieselbach: A. Finanzielle Interessen: K. Kieselbach gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Ärztliche Leiterin Interdisziplinäres Schmerzzentrum des Universitätsklinikums Freiburg, Breisacher Str. 117, 79106 Freiburg; Fachärztin für Neurochirurgie, spezielle Schmerztherapie und spezielle neurochirurgische Intensivmedizin | Mitgliedschaften: Deutsche Schmerzgesellschaft e. V., IASP, Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), Deutsche Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC), Deutsche Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM), BVSD, Sertürner Gesellschaft.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

Stefanie Förderreuther, München

Rainer Sabatowski, Dresden

Michael Schenk ist Professor an der Kharkiv National Medical University (KNMU)/Ukraine.

Dieser Artikel basiert auf einer Publikation von S. Wirz in Schmerzmedizin [1] und stellt eine in weiten Teilen überarbeitete, aktualisierte und ergänzte Version dar. So wurden neben weiterer Literatur auch zusätzliche Themenkomplexe wie der Einfluss von Koanalgetika aufgenommen, was in der Basispublikation nicht im Fokus stand.

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CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welcher Zusammenhang besteht zwischen Opioiden und dem endokrinen System?

Eine opioidinduzierte Androgendefizienz (OPIAD) und eine opioidinduzierte Endokrinopathie (OIE) können nicht gleichzeitig auftreten.

µ‑Rezeptor-Agonisten können die hormonelle Sekretion in Hypothalamus und Hypophyse beeinflussen.

Opioide können über µ‑Rezeptoren die pulsatile Freisetzung von Testosteron aus dem Hypothalamus supprimieren oder stimulieren.

Eine Testosteronminderung durch Opioide kann bei Frauen nicht auftreten.

Nur stark wirksame Opioide können das endokrine System beeinflussen.

Welche pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Einflussfaktoren lassen sich bei einer opioidbedingten Androgeninsuffizienz nachweisen?

Zu einer opioidinduzierten Androgendefizienz (OPIAD) kommt es in der Regel erst ab einer Schwellendosis von 500 mg/Tag Morphinäquivalent.

Unter Tapentadol und Buprenorphin ist anscheinend der opioidvermittelte Testosteronmangel etwas seltener als unter Fentanyl und Methadon.

Unter Opioiden, die neben dem µ‑Agonismus auch einen κ‑Rezeptor-Agonismus aufweisen, tritt der opioidbedingte Testosteronmangel nicht auf.

Anders als Opioide führen Koanalgetika in der Regel nicht zu einem Testosteronmangel.

Bei einer OPIAD ist eine Testosteronsubstitution ohne das Hinzuziehen von Urolog:Innen, Androlog:Innen, Gynäkolog:Innen oder Endokrinolog:Innen empfohlen, um die Substitutionstherapie nicht zu verzögern.

Wo können durch Opioide endokrinologische Regelkreisläufe beeinflusst werden?

Opioidagonisten können über κ‑Rezeptoren die pulsatile Freisetzung von GnRH aus der Nebennierenrinde inhibieren.

Die Verminderung von Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) in der Zona reticularis der Nebennierenrinde erhöht die Metabolisierung von DHEA und DHEAS zu Testosteron.

Opioide können die hypothalamische Sekretion von Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) und Vasopressin hemmen, was zu einer erhöhten Freisetzung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) führt.

Der Hypothalamus bewirkt als übergeordnetes neuroendokrines Zentrum mittels Releasing-Hormonen (z. B. GnRH, CRH) die Freisetzung glandotroper Hormone (z. B. Gonadotropine, ACTH) im Hypophysenvorderlappen.

Opioide reduzieren die Prolaktinsekretion in der Hypophyse.

Welche Risikofaktoren für einen opioidinduzierten Hypogonadismus mit Einschränkungen der Sexualfunktion bei Männern gibt es neben den auslösenden Opioiden?

Hypothyreose

Alter unter 30 Jahren

Eine vorbestehende Osteopenie

Insbesondere die Anwendung kurz wirksamer Opioide in niedriger Dosierung

Arterielle Hypertonie

Was zählt zu kognitiven und psychovegetativen Symptomen eines Hypogonadismus?

Hyperaktivität

Heißhunger

Arterielle Hypertonie

Hypomanie

Gynäkomastie

Welche praktischen Gesichtspunkte sind bei der medikamentösen Auswahl mit Opioiden und/oder Koanalgetika zu beachten?

Eine opioidinduzierte Androgendefizienz (OPIAD) sollte, falls durchführbar und möglich, durch eine Dosisreduktion behandelt werden.

Beim Zustandekommen einer opioidinduzierten Androgendefizienz (OPIAD) ist der zusätzliche Einfluss von Antidepressiva wenig relevant.

Buprenorphin und Tapentadol weisen im Gegensatz zu anderen Opioiden testosteronsteigernde Effekte auf.

Über eine opioidinduzierte Androgendefizienz (OPIAD) sollte vor Initiierung einer Opioidtherapie nicht aufgeklärt werden, da die Symptome einer OPIAD denen einer chronischen Schmerzerkrankung ähneln können.

Es besteht eine ausreichende Studienlage zum Differenzialeinsatz der Opioide mit einer Leitlinienempfehlung.

Welche endokrinologischen Veränderungen können unter einer koanalgetischen Therapie mit selektiven Serotonin‑/Noradrenalinwiederaufnahmehemmern (SSRI/SNRI) auftreten?

SSRI führen zu einer Aktivierung des Knochenstoffwechsels.

Der SNRI Duloxetin zeigt bei langfristiger Gabe ein sehr hohes Risikoprofil für Sexualfunktionsstörungen.

SSRI können zu einer substanz- und dosisabhängigen Sexualfunktionsstörung führen, die serotoninvermittelt ist.

SNRI zeigen eher selten endokrinologische Störungen.

SSRI tragen zu einer Stabilisierung von Libido und Sexualfunktion bei.

Welche Risikofaktoren sollten bei der koanalgetischen Behandlung mit Antidepressiva beachtet werden?

Sexualfunktionsstörungen können unter Antidepressivatherapie im Vergleich zu Gesunden nahezu doppelt so häufig auftreten.

Die Libido zeigt im Gegensatz zu Erregbarkeit und Orgasmusfähigkeit einen von Antidepressiva unabhängigen Verlauf.

Die Sexualfunktion zeigt bei längerfristiger Einnahme von Amitriptylin und Duloxetin eine Verschlechterung.

Amitriptylin hat ein mit SSRI vergleichbares Risikoprofil für Sexualfunktionsstörungen.

Die Einnahme von Sildenafil reduziert den Effekt der Antidepressivatherapie.

Was sollten Sie einem jungen Patienten mit einer schmerzhaften postherpetischen Neuralgie im Rahmen eines Aufklärungsgesprächs zu möglichen endokrinen Nebenwirkungen einer Therapie mit Gabapentinoiden mitteilen?

Eine Libidoeinschränkung ist keine typische Nebenwirkung von Kalziumkanalmodulatoren wie Pregabalin.

Mögliche durch Pregabalin verursachte Sexualfunktionsstörungen sind abhängig von der Dosierung.

Die Behandlung mit Pregabalin kann zu einer Anorgasmie führen.

Gabapentinoide (hier Pregabalin) können zwar die Libido negativ beeinflussen, führen jedoch zu keiner erektilen Dysfunktion.

Gabapentinoide führen im Gegensatz zu Natriumkanalblockern zu keinen Störungen der Sexualität.

Sie haben einen 57-jährigen Patienten mit einer Trigeminusneuralgie, den Sie entweder mit Carbamazepin oder Oxcarbazepin behandeln möchten. Was können Sie ihm im Rahmen einer detaillierten Aufklärung zu Wirkungen und endokrinologischen Nebenwirkungen unter dieser Therapie mitteilen?

Abbau und die Produktion des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) und somit auch die Konzentrationen von frei zirkulierenden Androgenen und Östrogenen erfolgen unabhängig von einer etwaigen Behandlung mit Carbamazepin oder Oxcarbazepin.

Über spannungsabhängige Natriumkanäle an den Nervenzellen kann Carbamazepin oder Oxcarbazepin die Freisetzung von Releasing-Hormonen blockieren.

Hepatische mikrosomale Enzyme werden durch Carbamazepin nicht induziert.

Unter einer Therapie mit Carbamazepin kann es zu Einschränkungen der Libido und der Spermienqualität kommen.

Carbamazepin destabilisiert die Nervenzellmembran und kann so ektope Aktionspotenziale triggern.

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Wirz, S., Schenk, M. & Kieselbach, K. Unerwünschte Wirkungen von Opioiden, Antidepressiva und Antikonvulsiva auf Sexualhormone. Schmerz 36, 293–307 (2022). https://doi.org/10.1007/s00482-022-00655-9

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