Studien aus dem Bereich der Dermatologie dokumentieren, dass Symptome wie Hautschmerzen und Pruritus maßgeblich durch die Erwartungen von Patienten beeinflusst werden können. Vorangegangene Behandlungserfahrungen spielen dabei eine zentrale Rolle. Wenn Patienten die Wirksamkeit eines Medikaments schon mehrfach erlebt haben, wird sich die resultierende positive Erwartung auch günstig auf zukünftige Behandlungen auswirken. Im Gegensatz dazu können negative Vorerfahrungen und Ängste die Wahrscheinlichkeit einer Symptomaggravation im Rahmen von Noceboeffekten erhöhen [4, 5, 9, 15, 22].

Pruritus und Hautschmerzen

Pruritus ist eine Sinnesempfindung im Bereich der Haut oder Schleimhäute verbunden mit dem Drang zu kratzen. Es handelt sich um ein häufiges fächerübergreifendes Symptom, das ein Leitsymptom vieler Dermatosen ist, wie etwa der atopischen Dermatitis oder Psoriasis. Ähnlich wie chronischer Schmerz wird (chronischer) Pruritus neben somatischen Einflüssen maßgeblich von kognitiven und emotionalen Faktoren beeinflusst und kann die Lebensqualität von Patienten massiv beeinträchtigen [32]. Im Falle der atopischen Dermatitis leiden beispielsweise nahezu 100 % der Patienten unter Pruritus, was zu signifikanten Einschränkungen der Lebensqualität und zu vermehrtem Auftreten von Schlafstörungen, Angstzuständen, Depressionen und Suizidgedanken führt [33]. Oftmals mündet der Pruritus bei diesen Patienten in einen Juck-Kratz-Zyklus: Der Pruritus führt zu Kratzen, was kurzfristig zu einer Symptombesserung führt, das Kratzen verursacht jedoch wieder vermehrte entzündliche Prozesse in der Haut, was dann wiederum vermehrtes Jucken verursacht [26]. Pruritus kann zudem im Rahmen von internistischen, neurologischen oder psychischen Erkrankungen entstehen [32] und ist eine der häufigsten Nebenwirkungen von Schmerzmedikamenten (μ-Opioid-Agonisten; [27]), sodass auch Schmerztherapeuten nicht selten mit dem Symptom Pruritus bei ihren Patienten konfrontiert sind.

Schmerz und Pruritus teilen viele Mechanismen der neuralen Signalverarbeitung

Während Schmerz und Pruritus lange als antagonistische Empfindungen betrachtet wurden, wissen wir heute, dass die beiden Sinnesempfindungen viele Mechanismen der neuralen Signalverarbeitung teilen. So können dieselben Stoffe, abhängig vom Modus der mechanischen Stimulation, sowohl Schmerz als auch Pruritus auslösen, und für beide Empfindungen finden sich ähnliche Muster bei der Sensitivierung zentraler Nervenfasern. Im klinischen Alltag berichten Patienten nicht selten von Mischungen aus Jucken und Schmerz wie „brennendem Jucken“ oder „juckendem Stechen“ [27]. Da Dermatologen in der Regel eher nach Pruritus und Neurologen oder Anästhesisten eher nach Schmerzsymptomen fragen, ist zu erwarten, dass diese klinische Überschneidung zwischen Schmerz und Pruritus nicht immer aufgedeckt wird [27].

Bei Schmerzen an der Haut handelt es sich um Oberflächenschmerz, der von oberflächlich in der Haut gelegenen Nozizeptoren wahrgenommen wird. Jeweils über 40 % der Patienten mit Psoriasis und atopischer Dermatitis leiden unter Hautschmerzen, was einen signifikant negativen Einfluss auf die Lebensqualität hat [16]. Im Vergleich zu gesunden Probanden ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis die Schmerzschwelle reduziert, was darauf hindeutet, dass hier eine generalisierte Sensitivierung eine Rolle spielt [28]. Der Erforschung von Hautschmerzen, insbesondere im Rahmen von Dermatosen, wurde jedoch bislang wenig Aufmerksamkeit geschenkt, sodass im Vergleich zum Pruritus deutlich weniger Daten verfügbar sind.

Behandlungserwartungen

Sowohl klinische als auch experimentelle Untersuchungen belegen, dass die Erwartungen von Patienten bezüglich einer medizinischen Intervention die Wirksamkeit und Verträglichkeit medizinischer Behandlungen erheblich mit beeinflussen und dass diese Behandlungserwartungen maßgeblich für Placeboeffekte verantwortlich sind. Die Behandlungserwartungen werden wesentlich von verbalen Informationen, sozialem Beobachtungslernen und insbesondere von Vorerfahrungen der Patienten beeinflusst. Wenn ein Patient beispielsweise erfahren hat, dass Antihistaminika ihm schon oft gegen die Symptome seiner allergischen Rhinitis oder Urtikaria geholfen haben, und er dann ein Placebo einnimmt, das er für ein Antihistaminikum hält, ist ein positiver Effekt wahrscheinlich. Darüber hinaus nehmen die Arzt-Patienten-Kommunikation sowie kontextuelle Faktoren wie der Arztkittel, die Behandlungsumgebung oder die Applikationsform Einfluss auf die Behandlungserwartung [4, 5, 9, 21]. So fanden sich in der Analyse von Medikamentenstudien bei Patienten mit allergischer Rhinitis stärkere Placeboreaktionen, wenn die Medikation subkutan verabreicht wurde, verglichen mit sublingualer Applikation [21].

Es wird angenommen, dass pharmakologische und psychologische Effekte additiv wirken; das heißt, die Wirkung eines verabreichten Medikaments setzt sich aus der rein pharmakologischen Komponente und den Auswirkungen von Faktoren wie der Behandlungserwartung zusammen. Das zeigt sich in Studien, in denen die Medikamentengabe verdeckt erfolgt, wodurch die psychologische Komponente ausgeschaltet und das Medikament weniger wirksam wird [24].

Noceboeffekte vermutlich für einen Großteil unerwünschter Medikamentenwirkungen verantwortlich

Basierend auf assoziativen Lerneffekten kann eine positive Vorerfahrung mit einem Medikament eine positive Erwartung des Patienten und auf diesem Wege den Placeboeffekt auslösen. Die wiederholte Assoziation eines neutralen Stimulus mit dem unkonditionierten Stimulus führt zur sogenannten konditionierten Reaktion. Dieser Sonderfall der gelernten Placeboantwort wird als „pharmakologische Konditionierung“ bezeichnet [6, 11]. Allerdings können negative Vorerfahrungen, Ängste und Sorgen auch die Wahrscheinlichkeit für unerwünschte Ereignisse im Kontext von Therapien erhöhen. Im klinischen Alltag sind diese sogenannten Noceboeffekte vermutlich für einen Großteil unerwünschter Medikamentenwirkungen verantwortlich ([4, 5, 9, 15, 22]; Abb. 1). Die systematische Nutzung von Erwartungseffekten und die Etablierung von Konditionierungsprotokollen könnten auch in der Dermatologie neue Wege zur Optimierung pharmakologischer Behandlungen eröffnen [25].

Abb. 1
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Patientenerwartung als wichtiges Element der Behandlung. Faktoren wie die vorherigen Behandlungserfahrungen oder auch die Qualität der Arzt-Patienten-Kommunikation können die Behandlungserwartung des Patienten positiv oder negativ beeinflussen, was sich wiederum lindernd oder verstärkend auf dermatologische Symptome auswirken kann

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Evidenz für den Einfluss von Erwartungseffekten auf dermatologische Symptome und Erkrankungen

Die Mechanismen, die Placebo- und Noceboeffekte vermitteln, wurden bislang am besten auf dem Gebiet der experimentellen Placeboanalgesie bzw. -hypalgesie beschrieben. Inzwischen wird die Relevanz von Placebo- und Noceboeffekten aber auch in der Dermatologie zunehmend deutlich. Eine Metaanalyse klinischer Studien zu unterschiedlichen Dermatosen ergab beispielsweise eine Reduktion des angegebenen Pruritus von 24 % in den Placebogruppen [30]. Darüber hinaus konnte die Patientenerwartung im dermatologischen Kontext in experimentellen Studien durch assoziative Lernprozesse bzw. Konditionierung, verbale Suggestion oder soziales Lernen manipuliert werden.

Assoziative Lernprozesse

Evidenz für die Bedeutung assoziativer Lerneffekte kommt beispielsweise aus einer Studie mit Hausstaubmilbenallergikern [10]. Hier wurde im Rahmen eines Konditionierungsparadigmas die Gabe eines Antihistaminikums mit einem speziellen Geschmacksreiz gekoppelt. Die konditionierten Patienten zeigten in der darauffolgenden Testung eine verringerte Basophilenaktivierung im Vergleich zu einer nichtkonditionierten Kontrollgruppe. In einem ähnlichen Paradigma fand sich bei gesunden Probanden in der konditionierten Gruppe ein leicht reduzierter Pruritus als Antwort auf eine Histaminiontophorese [17].

Die „placebounterstützte Dosisreduktion“ basiert ebenfalls auf assoziativen Lernprozessen. In einer solchen Studie mit Psoriasis Patienten konnte die benötigte Medikamentendosis reduziert werden, indem 25–50 % der Medikamentengaben durch ein Placebo ersetzt wurden [1].

Verbale Informationen

Neben assoziativen Lernprozessen werden Behandlungserwartungen von Patienten durch verbale Informationen induziert. So konnte die Suggestion von gesteigertem oder verringertem Pruritus oder Schmerz in Verbindung mit mechanischer Stimulation diese Empfindung bei gesunden Probanden auslösen oder verringern [29]. Der direkte Vergleich von verbaler Information und Konditionierungseffekten legte nahe, dass vor allem die Kombination beider Methoden effektiv ist, um Placebo- bzw. Noceboantworten auszulösen [2]. Diese Befunde passen zu denen einer Studie zur Konditionierung antihistaminerger Effekte bei Hausstaubmilbenallergikern [31]. Sowohl die konditionierte Gruppe als auch die placebokonditionierte Kontrollgruppe zeigten in dieser Studie eine antihistaminerge Wirkung des verabreichten Placebos.

Die Effekte verbaler Information werden auch bei Patienten deutlich, die unter chronischem Pruritus leiden. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis, bei denen ein Prick-Test angewendet wurde, war beispielsweise der empfundene Pruritus bei einer als Allergen präsentierten Kochsalzlösung stärker ausgeprägt als bei offen applizierter Kochsalzlösung [20]. Ähnliche Effekte finden sich in Hinblick auf die Verabreichung von Medikamenten. So konnte eine aktuelle Studie zeigen, dass die offene Gabe eines Antihistaminikums experimentell induzierten Pruritus bei Patienten mit atopischer Dermatitis besser unterdrücken konnte als die verdeckte Gabe desselben Medikaments [24]. Dabei blieb der Effekt sogar bestehen, wenn es sich bei dem per Instruktion als „Antihistaminikum“ verabreichten Medikament de facto lediglich um ein wirkstofffreies Placebo handelte. Darüber hinaus konnten Imaginationstechniken im Rahmen eines multidisziplinären Trainingsprogramms den Pruritus bei Patienten mit atopischer Dermatitis signifikant verringern [8].

Auch aus experimentellen Untersuchungen zu Open-label-Placebos, im Rahmen derer Patienten oder Probanden offen mitgeteilt wird, dass sie ein Placebo erhalten bzw. dass mit verbaler Suggestion gearbeitet wird, ergaben sich Hinweise auf die Wirkungskraft der Behandlungserwartung. Es fand sich in den Studien an gesunden Probanden insbesondere eine Reduktion des erwarteten Pruritus [18, 19].

Auch hinsichtlich der Lebensqualität sind Placebointerventionen ein vielversprechendes Feld

Neben der Verringerung von Pruritus ist auch die Steigerung der Lebensqualität bei dermatologischen Patienten ein wichtiges Behandlungsziel. Unter anderem durch die unangenehmen Hautsymptome, die aufwendige Behandlung und nicht zuletzt durch das soziale Stigma, das mit sichtbaren Hautläsionen verbunden ist, ist die Lebensqualität dermatologischer Patienten häufig stark eingeschränkt. Auch hier sind Placebointerventionen ein vielversprechendes Feld. Bei Patienten mit chronischen Wunden im Bereich der Unterschenkel hatte die Modifikation der Behandlungserwartung zwar keinen Effekt auf die Wundheilung; jedoch zeigten Patienten, die erwarteten, ein hochwirksames Wundgel zu erhalten, eine signifikante Verbesserung der wundbezogenen Lebensqualität [14].

Soziales Lernen und „ansteckendes Jucken“

Ein weiterer Lernmechanismus neben dem assoziativen Lernen ist das soziale Lernen, das auf Observation und Imitation beruht. Dieser Mechanismus spielt unter anderem eine Rolle bei der Induktion von Pruritus. Audiovisuelles Material, wie krabbelnde Insekten oder Kratzgeräusche, oder allein schon der Anblick eines sich kratzenden Menschen kann Pruritus auslösen – ein Phänomen, das als „ansteckendes Jucken“ („contagious itch“) bekannt ist [23]. Der Effekt tritt sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten auf, wobei einige Studien nahelegen, dass er bei Patienten, die unter chronischem Pruritus leiden, größer ist.

Neurobiologische Mechanismen

Bisher wurden die neurobiologischen Signalwege und Hirnaktivierungsmuster, die für Erwartungseffekte in der Dermatologie eine Rolle spielen, nur in wenigen Studien untersucht. Die existierenden Daten zum Thema Pruritus legen eine Assoziation zwischen der Noceboantwort und der Aktivierung von Hirnarealen nahe, die für die somatosensorische Verarbeitung von Pruritus bzw. den Juck-Kratz-Zyklus relevant sind [13, 20].

Durch Videos induziertes ansteckendes Jucken löste eine verstärkte Aktivierung in Bereichen wie der anterioren Insula, dem prämotorischen und primären somatosensorischen Kortex und dem präfrontalen Kortex aus – Hirnareale, denen zum Teil auch eine Rolle bei der durch Empathie ausgelösten Empfindung des Schmerzes anderer zugeschrieben wird [13]. Ähnlich löste die Gabe von Kochsalzlösung als Nocebo im Prick-Test verglichen mit der Open-label-Bedingung eine vermehrte Aktivierung im dorsolateralen präfrontalen Kortex, dem Nucleus caudatus und dem intraparietalen Sulcus aus [20]. Die klinisch relevantere placeboinduzierte Reduktion von Pruritus wurde hingegen bisher nicht neuropsychologisch analysiert.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend dokumentieren die experimentellen und klinischen Befunde, dass die Erwartungshaltung von gesunden Probanden und Patienten eine große Rolle bei der Entstehung und Reduktion dermatologischer Symptome spielt. Besonders zum Pruritus gibt es hier bereits eine solide Datenbasis. Ein wichtiges Thema für zukünftige Forschungsarbeiten sind die bisher unterrepräsentierten Hautschmerzen. Analog zu Befunden über die Auswirkung von Patientenerwartungen auf chronischen Schmerz bei anderen Krankheitsbildern sowie auf chronischen Pruritus ist zu erwarten, dass sich auch das Empfinden von Hautschmerz durch verbale Suggestion und andere der oben genannten Techniken beeinflussen lässt. Bisher wurde dies jedoch unseres Wissens noch nicht experimentell an Patienten mit Hautschmerzen untersucht.

Implikationen für die Praxis

Das zunehmende Wissen über die Wirkkraft der Behandlungserwartung von Patienten mit dermatologischen Symptomen bietet für behandelnde Ärzte die Chance, die klinische Versorgung der Patienten weiter zu verbessern. Dabei scheint es zunächst wichtig, ein Bewusstsein dafür zu schaffen, dass jede Kommunikation und nonverbale Interaktion mit dem Patienten das Potenzial hat, positive oder negative Erwartungen auszulösen, was wiederum den klinischen Verlauf der Erkrankung entsprechend beeinflusst [3]. Eine empathische und authentische Arzt-Patienten-Kommunikation ist zentral für die Generierung einer positiven Behandlungserwartung [5, 12]. Des Weiteren kann es hilfreich sein, Konditionierungsprozesse durch die mehrmalige Verbindung des aktiven Medikaments mit multisensorischen Stimuli, beispielsweise visueller, olfaktorischer oder gustatorischer Art, zu fördern [6, 11]. Der Mechanismus des sozialen Lernens kann genutzt werden, indem Patienten sich mit anderen Patienten austauschen oder Videomaterialien von Patienten sehen, die durch die geplante therapeutische Intervention bereits einen positiven Verlauf erfahren haben [3, 5].

Nebenwirkungen können auch in einen positiven Kontext gesetzt werden

Neben der Förderung positiver Behandlungserwartungen ist die Minimierung von Noceboeffekten essenziell, um einen bestmöglichen Therapieverlauf für den Patienten zu erreichen. Die Nennung möglicher unerwünschter Ereignisse einer Therapie ist obligater Bestandteil einer vertrauensvollen Arzt-Patienten-Kommunikation und gehört zur ärztlichen Aufklärungspflicht. Allerdings birgt eine zu ausgedehnte und detailreiche Darstellung aller potenziell eintretenden Nebenwirkungen das Risiko von Noceboeffekten und somit eines vermehrten Auftretens unerwünschter Wirkungen [5]. Zur Minimierung von Noceboeffekten sollte die deutlich überwiegende Wahrscheinlichkeit ausbleibender Nebenwirkungen in den Fokus der ärztlichen Aufklärung gerückt werden, anstatt sich auf den kleineren Anteil der Patienten zu konzentrieren, die Nebenwirkungen erfahren werden [5]. Zudem ist es auch möglich, Nebenwirkungen in einen positiven Kontext zu setzen [12]. So kann das Auftreten einer Nebenwirkung beispielsweise als Zeichen gewertet werden, dass das Medikament besonders gut wirkt und somit auch eine gute Chance für die Linderung der Krankheitssymptome besteht. Eine weitere potenzielle Quelle für Noceboeffekte bergen Medikamentenumstellungen von kostenintensiven Originalpräparaten zu preisgünstigeren Biosimilars, da günstigere Medikamente mit niedrigeren Patientenerwartungen assoziiert sind [7]. Ein vertrauensvoller Arzt-Patienten-Dialog über wissenschaftlich belegte vergleichbare Therapiewirksamkeit und Nebenwirkungen ist zentral, um Noceboeffekten entgegenzuwirken.

Fazit für die Praxis

  • Patientenerwartungen in Bezug auf den Nutzen einer Behandlung stellen einen wichtigen Einflussfaktor der Placeboantwort dar.

  • Für die Induktion einer positiven Behandlungserwartung spielen vorherige Behandlungserfahrungen, die ärztliche Kommunikation und eine vertrauensvolle Arzt-Patienten-Beziehung eine Schlüsselrolle.

  • Die empirischen Daten deuten darauf hin, dass Erwartungseffekte einen signifikanten Einfluss auf dermatologische Symptome wie Pruritus haben.

  • Weitere wissenschaftliche Studien zu Erwartungseffekten im dermatologischen Bereich, etwa bei Patienten mit chronischem Pruritus oder Schmerzen an der Haut, könnten weitere wichtige Erkenntnisse für die klinische Praxis liefern.

  • Techniken, die darauf abzielen, positive Erwartungseffekte gezielt zu maximieren und negative zu minimieren, sollten bereits jetzt in die tägliche klinische Routine implementiert werden.