Einleitung

Komorbidität und Polypharmazie sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Hospitalisierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Eine retrospektive Kohortenstudien mit 1101 Patienten mit RA zeigte, dass bei den 173 Patienten die im Beobachtungszeitraum eine stationäre Behandlung brauchten, bei 23 % mögliche Komplikationen der medikamentösen Therapie der RA und überwiegend der konventionellen synthetischen (cs) DMARDs vorlagen [1]. Oft spielen toxische Medikamentenkonzentrationen eine Rolle. Bei deren Entstehung können die eingeschränkte Metabolisierung oder Ausscheidung der Substanzen bzw. ihrer Metabolite infolge beeinträchtigter Organfunktionen oder Wechselwirkungen mit anderen Substanzen die Ursache sein. Im Gegensatz zu biologischen (b) DMARDs haben konventionelle und gezielte synthetische (ts) DMARDs, die sog. JAK-Inhibitoren, geringere therapeutische Breiten und aufgrund ihres Metabolismus potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

Das Ziel dieser Arbeit war eine systematische Erarbeitung von evidenz- und konsensbasierten Empfehlungen zur Anpassung der Therapie mit synthetischen DMARDs vor dem Hintergrund von Wechselwirkungen mit anderen Substanzen und/oder reduzierter renaler Ausscheidung.

Methodik

Am 25. Januar 2022 wurde eine systematische Literaturrecherche in MEDLINE (PubMed) und der Cochrane Library für die rheumatoide Arthritis mit folgenden Suchbegriffen durchgeführt: #filgotinib, #tofacitinib, #upadacitinib, #baricitinib, #hydroxychloroquin, #sulfasalazine, #methotrexate, #leflunomide und #drug interactions, #multidrug interactions, #polypharmacy, #elderly, #age, #renal insufficiency, #dose adjustment.

Es wurden sowohl Übersichtsarbeiten wie Originalpublikationen gescreent. Die Letzteren enthielten Untersuchungen aller Evidenzgrade inklusive prospektive und retrospektive Studien und Auswertungen, Fallberichte und experimentelle Untersuchungen.

Die Suchstrategien sind im Folgenden aufgeführt:

MEDLINE (PubMed)

#1 Arthritis, Rheumatoid[mh] OR (rheumatoid[tiab] AND arthritis [tiab])

#2 filgotinib[tiab] OR tofacitinib[tiab] OR upadacitinib[tiab] OR baricitinib[tiab] OR hydroxychloroquine[tiab] OR sulfasalazine[tiab] OR methotrexate[tiab] OR leflunomide [tiab]

#3 drug interactions[tiab] OR drug interactions[mh] OR multidrug interactions[tiab] OR polypharmacy[tiab] OR polypharmacy[mh] OR elderly [tiab] OR Age[tiab] OR renal insufficiency[tiab] OR dose adjustment[tiab]

#4 #1 AND #2 AND #3

1754 Treffer: (nach Dublettenabgleich 1745 Treffer)

Cochrane

#1 MeSH descriptor: [Arthritis, Rheumatoid] explode all trees

#2 (rheumatoid): ti,ab,kw

#3 (arthritis): ti,ab,kw

#4 #2 AND #3

#5 #1 OR #4

#6 (filgotinib): ti,ab,kw

#7 (tofacitinib): ti,ab,kw

#8 (upadacitinib): ti,ab,kw

#9 (baricitinib): ti,ab,kw

#10 (hydroxychloroquine): ti,ab,kw

#11 (sulfasalazine): ti,ab,kw

#12 (methotrexate): ti,ab,kw

#13 (leflunomide): ti,ab,kw

#14 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13

#15 (drug interactions): ti,ab,kw

#16 (multidrug interactions): ti,ab,kw

#17 (polypharmacy): ti,ab,kw

#18 (elderly): ti,ab,kw

#19 (Age): ti,ab,kw

#20 (renal insufficiency): ti,ab,kw

#21 (dose adjustment): ti,ab,kw

#22 #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21

#23 #14 AND #22 AND #5

1277 Treffer (nach Dublettenabgleich 1203 Treffer)

Nach finalem Dublettenabgleich für MEDLINE und Cochrane insgesamt wurden 2756 Referenzen in Rayyan (Abstractverwaltungstool) für die weitere Selektion durch die Mitglieder der Arbeitsgruppe hochgeladen.

Folgende PICO-Fragestellung wurde bearbeitet: P (Patient/Patientin): rheumatoide Arthritis, I (Intervention): Gabe eines synthetischen DMARD, C (Kontrollintervention): mit und ohne Begleitmedikation, Nierenfunktionseinschränkung oder hohem Lebensalter, O (Outcome = Zielkriterium): medikamenteninduzierte Toxizität.

Insgesamt 2756 Publikationen wurden gescreent und 154 in die genaue Analyse genommen, von diesen 86 nur in Abstractform und 68 als Vollpublikation. Darüber hinaus wurden Daten der Fachinformationen für die jeweiligen Substanzen in die Analyse einbezogen.

In einem Konsensprozess wurden nachfolgend Empfehlungen erarbeitet. Dabei wurden Wechselwirkungen nach folgendem Grad eingeteilt: A: gefährliche Kombination, B: Kombination meiden (wenn möglich DMARD-Pause), C: mögliche Kombination mit erhöhtem Überwachungsbedarf und evtl. Dosisanpassung, D: pharmakologische Interaktion ohne Relevanz in Standarddosierungen des DMARD.

Dosierungsempfehlungen nach Nierenfunktion und Alter wurden für jedes cs- und tsDMARD gegeben, wegen der praktischen Relevanz für die tsDMARD auch zur Leberinsuffizienz, in diesem Fall basierend auf der Fachinformation.

Die Empfehlungen wurden mit einem dreistufigen Empfehlungsgrad basierend auf den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF; www.awmf.org) in „starke Empfehlung“ = ⇑⇑, „Empfehlung“ = ⇑ oder „Empfehlung offen“ = ∼ eingeteilt. Eingegangen in den Grad der Empfehlung sind entsprechend den Empfehlungen der AWMF u. a. die Relevanz der Studienendpunkte und die Stärke der vorhandenen Evidenz sowie die Umsetzbarkeit im Alltag.

Bei der Vielzahl der angegebenen möglichen Wechselwirkungen in den Fachinformationen der csDMARD musste für die Erarbeitung von Empfehlungen bei diesen eine Auswahl getroffen werden, welche sich v. a. an der klinischen Relevanz und dem jeweiligen Vorhandensein von Publikationen orientierte.

Ergebnisse

Die übergeordneten und Kernempfehlungen sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Methotrexat

Methotrexat (MTX) ist ein Folatantagonist und hat eine zentrale Rolle als DMARD zur Behandlung der RA. Es wird entweder oral oder subkutan gegeben und hat nach der Resorption eine Plasmaeiweißbindung von 42–57 %. In der Leber wird es zum Teil in den geringer aktiven Metaboliten 7-Hydroxy-MTX umgewandelt. Dieser und das native MTX werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion mit einer kurzen Halbwertszeit von 2–4 h renal eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird auch hepatobiliär ausgeschieden [2]. Dosierungsempfehlungen für MTX sind v. a. von der renalen, aber auch der hepatischen Funktion abhängig. Relevante Toxizitäten, die aus erhöhter Exposition resultieren können, sind v. a. Knochenmarktoxizität mit Zytopenien, Transaminasenanstieg, Mukositis und allgemeine Symptome wie u. a. Übelkeit.

Tab. 1 Empfehlungen. Empfehlungsgrad nach der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), www.awmf.de
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Wechselwirkungen (Tab. 2)

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind ein möglicher Grund für MTX-induzierte Panzytopenien. In einer Datenbankanalyse eines britischen Zentrums über 5 Jahre fanden sich bei 18 von 25 MTX-induzierten Panzytopenien mögliche Wechselwirkungen als Ursache. Sieben Patienten (28 %) verstarben [3]. Ein systematisches Review zeigt, dass die simultane Gabe von Cotrimoxazol als Antibiotikum in therapeutischer Dosis von in der Regel 2‑mal 960 mg/Tag und MTX zu den häufigsten Kombinationen gehört, welche schwere Panzytopenien auslöst [4]. Aufgrund der Vielzahl von Fallberichten mit nicht selten fatalem Ausgang [3, 4] ist diese Kombination daher streng kontraindiziert. Wichtig ist aber, dass die niedrig dosierte Gabe von 960 mg Cotrimoxazol 3‑mal/Woche zur Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) in Kombination mit MTX gemäß einer Fall-Kontroll-Studie nicht mit einem erhöhten Risiko für Zytopenien assoziiert ist [5]. Diese Kombination ist also möglich und sicher.

Tab. 2 Methotrexat – Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen
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Ähnlich ist es mit der Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) in analgetischer Dosierung von 2 g oder mehr/Tag, welche ebenfalls ein hohes Wechselwirkungsrisiko mit MTX hat und zur Wirkverstärkung von MTX und Panzytopenien führen kann [4]. Dies zeigen retrospektive Fallsammlungen sowie pharmakologische Studien, die in einem systematischen Review zusammengefasst sind [4]. Eine solche hoch dosierte ASS-Therapie wird allerdings heutzutage in der Rheumatologie kaum noch durchgeführt.

Für die häufig gegebene Dosierung von 80–100 mg/Tag ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung konnten in der systematischen Literaturrecherche keine Fallberichte oder pharmakologischen Studien gefunden werden, welche Wechselwirkungen mit MTX belegen würden. Auch wenn eine auf diese Fragestellung fokussierte Studie fehlt, so ist nach der Meinung der Konsensgruppe angesichts der Häufigkeit von ASS in der Komedikation zu vermuten, dass relevante Wechselwirkungen von MTX in rheumatologischen Dosierungen und niedrig dosiertem ASS sehr unwahrscheinlich sind.

Auch die Kombinationen von MTX mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wurde im Zusammenhang mit Zytopenien beobachtet [3, 4, 6]. Direkte pharmakologische Interaktionen der NSAR einschließlich Coxibe mit MTX wurden jedoch nicht gefunden [7,8,9], sodass hier der Zusammenhang wahrscheinlich v. a. in der potenziellen Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch NSAR liegt.

Die Kombinationen von MTX mit dem Antibiotikum Isoniazid zur Behandlung der latenten Tuberkulose [10] und auch dem DMARD Leflunomid (LEF) [11] können zum Anstieg von Transaminasen führen. Im Fall von LEF wurden auch Zytopenien beschrieben [12]. Beide Medikamente haben in der Kombination mit MTX im leitliniengerechten Management der RA eine wichtige Rolle, und gefährliche klinische Verläufe der Wechselwirkungen sind selten. Unter regelmäßiger Kontrolle der entsprechenden Laborparameter sind die Kombinationen von LEF oder Isoniazid mit MTX daher gerechtfertigt. Für die Kombination von MTX und Leflunomid gibt es auch eine aktuelle große Registerauswertung, welche die generelle Sicherheit demonstriert [13].

Die Kombination von MTX mit dem DMARD Sulfasalazin (SSZ) sowie Hydroxychloroquin (HCQ) hat in einer prospektiven Studie gezeigt, sicher und arm an unerwünschten Wirkungen zu sein [13]. Das Gichtmedikament Probenecid sollte nicht in Kombination mit MTX gegeben werden, da durch Hemmung der Ausscheidung von MTX toxische Medikamentenkonzentrationen und u. U. schwere Nebenwirkungen auftreten [15].

Dass Wechselwirkungen von MTX mit Penicillinen bestehen könnten, wird stark vermutet [16]. Dies kann über die Konkurrenz beider Substanzen um die Plasmaeiweißbindung erklärt werden, was zu höheren Plasmakonzentrationen von MTX führen könnte. Da eine antibiotische Therapie vorübergehend ist und MTX ohne Wirkverlust für 2 bis 3 Wochen pausiert werden kann, empfiehlt die Konsensgruppe, MTX für die Dauer der Gabe von Penicillin-Antibiotika zu unterbrechen.

Relativ neu und bisher wenig bekannt ist, dass die Kombination von MTX mit Metamizol gemäß einer Analyse der EudraVigilance-Datenbank zu einer im Mittel ca. 4,5fach erhöhten Rate von Agranulozytosen führen kann [17]. Das erhöhte Risiko in dieser Kombination ist bereits ab dem 40. Lebensjahr nachweisbar (Odds Ratio [OR] 2,6), am höchsten aber ab dem 80. Lebensjahr (OR 8,1). Die Rate mit fatalem Ausgang liegt bei dieser Komplikation der kombinierten Therapie bei 17 %, zusammengefasst in allen Altersgruppen. Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren hatten in dieser Analyse kein erhöhtes Agranulozytoserisiko bei Kombination von MTX und Metamizol [17]. Die Konsensgruppe rät daher von dieser Kombination bei erwachsenen Patienten bis zum 79. Lebensjahr ab. Ab 80 Jahre sollte sie gar nicht durchgeführt werden. Zu beachten ist, dass diese Wechselwirkung nicht in den Fachinformationen von MTX, wohl aber von Metamizol aufgeführt ist.

Es soll erwähnt werden, dass die Kombination von MTX sowohl mit biologischen (b) wie tsDMARD (JAK-Inhibitoren) in kontrollierten klinischen Studien keine Sicherheitshinweise für Wechselwirkungen ergeben hat.

Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz (Tab. 6 und 7)

Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass nicht das Alter per se, sondern die Organfunktionen und Komedikationen im Alter entscheidend für die Verträglichkeit und damit Dosis von MTX sind [18]. Die häufige unerwünschte Wirkung der Übelkeit unter MTX tritt sogar bei Jüngeren häufiger auf als bei Alten [19]. Da die Nierenfunktion im Alter labil sein kann, empfiehlt die Konsensgruppe eine vorsichtige Dosierung von MTX ab einem Alter von mehr als 75 Jahren. Das Vorgehen ist aber stark von dem biologischen Alter des Patienten abhängig.

Pharmakologische Untersuchungen zeigen, dass ab einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von < 45 ml/min die Konzentration von MTX im Plasma auf das 1,3- bis 1,6fache ansteigt und sich die Halbwertszeit von MTX fast verdoppelt. Im Gegensatz dazu zeigen sich bei einer GFR von 45–60 ml/min nur sehr geringe Veränderungen [20]. Dementsprechend empfiehlt die Konsensgruppe eine Anpassung der Dosis wie in Tab. 7 beschrieben und rät von der Gabe von MTX bei einer GFR von 45 ml/min oder weniger ab. Unter einer GFR von 30 ml/min ist MTX kontraindiziert. Potenzielle rasche Veränderungen der Nierenfunktion durch Änderung der Komedikation oder Begleiterkrankungen müssen in die Dosisentscheidung immer mit einbezogen werden. Außerdem muss beachtet werden, dass die Bestimmung der eGFR („estimated glomerular filtration rate“) abhängig von Alter, Körpergewicht und der Dynamik eines Nierenversagens zu Über- oder Unterschätzung der Nierenfunktion führen kann. Die letzteren beiden Punkte sind auch der Grund, warum die Konsensempfehlung von den Empfehlungen der Fachinformationen von MTX auf Halbierung der MTX-Dosis bei einer GFR von 30–45 ml/min abweicht.

Hydroxychloroquin

Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein als Antirheumatikum eingesetztes Antimalariamittel, welches nach intestinaler Resorption stark metabolisiert wird. Es bestehen eine außergewöhnlich lange Halbwertszeit von 40 bis 50 Tagen und hohe Bindungskapazitäten der Moleküle zu pigmentiertem Gewebe, aber auch mononukleären Zellen, Muskeln u. a. Die Plasmaproteinbindung beträgt 30–40 % [21].

Wechselwirkungen (Tab. 3)

HCQ zählt zu den DMARDs, bei denen Wechselwirkungsprobleme bisher nicht im Fokus waren. In einer frühen Untersuchung wurde anhand eines Fallberichtes eine Verdrängung von Digoxin aus der Plasmabindung und verringerte renale Clearance mit der Folge eines Anstieges des Digoxin-Spiegels postuliert [22]. Da später keine weiteren Untersuchungen hierzu folgten, bleibt die klinische Bedeutung unklar. Dies gilt auch für eine Wechselwirkung mit dem heute kaum noch verwendeten Cimetidin, welches die Eliminationshalbwertszeit von HCQ verdoppelt [23].

Tab. 3 Hydroxychloroquin – Mechanismen und Bewertung von pharmakologischen Wechselwirkungen
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In einer retrospektiven koreanischen Fall-Kontroll-Studie wurde das Risiko einer QT-Verlängerung durch HCQ infolge von Wechselwirkung mit anderen Medikamenten untersucht, insgesamt 118 Substanzen wurden getestet. Für 12 davon wurde ein additiver Effekt von HCQ und der jeweiligen Substanz auf die QT-Zeit gefunden: Trimebutin, Tacrolimus, Tramadol, Rosuvastatin, Ciclosporin, Sulfasalazin, Rofecoxib, Diltiazem, Piperacillin/Tazobactam, Isoniazid, Clarithromycin, Furosemid [24]. Die praktische Bedeutung dieses Effektes ist unklar. Eine weitere retrospektive Kohortenstudie verglich bei rund 2 Mio. RA-Patienten das kardiovaskuläre Risiko von HCQ, Sulfasalazin, HCQ + Azithromycin und HCQ + Amoxicillin [25]. Für die Kombination HCQ + Azithromycin wurde eine signifikante Verdopplung der kardiovaskulären 30-Tage-Mortalität (HR 2,19), außerdem in geringerem Ausmaß des Risikos für Thoraxschmerz/Angina (HR 1,15) und Herzinsuffizienz (HR 1,22) gefunden.

Eine relevante funktionelle Wechselwirkung (ohne pharmakologisch bekannten Mechanismus) liegt zwischen HCQ und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen vor, der selbst auch eine Retinopathie verursachen kann. Hier ist bekannt, dass durch die gleichzeitige Gabe das Risiko für eine toxische Retinopathie mit einer Odds Ratio von 4,59 signifikant erhöht wird [26]. Die aktuellen Sicherheitsempfehlungen zur Therapie mit Antimalariamitteln sehen daher bei der Kombination von HCQ und Tamoxifen jährliche ophthalmologische Screeninguntersuchungen schon ab dem ersten Jahr der Therapie vor [27].

Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz (Tab. 6 und 7)

HCQ kann unabhängig vom Alter gegeben werden. Bei einer Niereninsuffizienz mit einer GFR von 30 ml/min oder weniger sollte die Dosis auf 3 mg/kg Körpergewicht reduziert werden.

Sulfasalazin

Sulfasalazin (SSZ) wird zum Teil nativ resorbiert, überwiegend aber im Dünndarm durch bakterielle Azoreduktasen in Sulfapyridin und Mesalazin gespalten, welche dann ebenfalls aufgenommen werden. Wahrscheinlich sind sowohl Sulfasalazin wie auch die Spaltprodukte antiinflammatorisch wirksam. Sie werden jeweils hepatisch weiter metabolisiert [28].

Wechselwirkungen (Tab. 4)

Auch bei SSZ sind Wechselwirkungen klinisch selten ein Problem. In einer bereits 1976 durchgeführten Untersuchung (später durch keine weitere Studie nachvollzogen) wurde bei 10 Probanden bei gleichzeitiger Gabe von SSZ und Digoxin eine Senkung des Digoxin-Spiegels um bis zu 50 % festgestellt [29]. Eine holländische In-vitro-Untersuchung ergab eine durch SSZ vermittelte, relevante Hemmung des Folattransporters 1 („reduced folate carrier“) und somit eine potenzielle Bedeutung bei der Verwendung der Kombination SSZ + MTX [30]. Da MTX heute ohnehin kaum noch ohne Folsäuresubstitution angewendet wird, ist die praktische Konsequenz vermutlich gering.

Tab. 4 Sulfasalazin – Mechanismen und Bewertung von pharmakologischen Wechselwirkungen
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Die gleichzeitige Einnahme von Eisenpräparaten und SSZ kann über Chelatbildung zur Resorptionshemmung von SSZ führen, wie bereits 1973 berichtet wurde [31]. Es sollte deshalb eine zeitlich getrennte Einnahme erfolgen. SSZ kann über Induktion von CYP450-Enzymen wie viele andere Substanzen zu einer Wirkungssteigerung von Ciclosporin A (CsA) führen – dies wurde durch einen Fallbericht erstbeschrieben [32]. Bei gleichzeitiger Anwendung beider Substanzen sollte deshalb die CsA-Dosis reduziert werden, im beschriebenen Fall lag die Reduktion bei ca. 40 %.

Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz (Tab. 6 und 7)

Die Fachinformation empfiehlt eine Dosisreduktion ab 65 Jahre. Ab einer GFR von 30 ml/min oder weniger ist SSZ kontraindiziert.

Leflunomid

Leflunomid (LEF) hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase und hemmt damit die Bildung von Pyrimidin. Leflunomid wird oral verabreicht und in der Leber in sein Racemat Teriflunomid (A771726) als aktiven Metaboliten umgewandelt. Teriflunomid wird nahezu komplett biliär ausgeschieden, nur ein ganz geringer Teil wird nach Glucuronidierung renal eliminiert. Teriflunomid unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation und hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1 bis 4 Wochen. Teriflunomid ist zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden. Erkrankungen, die mit verminderten Plasmaproteinspiegeln einhergehen (z. B. Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom), führen zu erhöhten Spiegeln des aktiven Metaboliten im Serum [33], Medikamente, welche die enterohepatische Zirkulation beeinflussen, reduzieren den Wirkspiegel.

Wechselwirkungen (Tab. 5)

Warfarin wie auch Medikamente, die über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon), können durch LEF in ihrer Wirkung verstärkt werden [34, 35]. Es besteht daher ein erhöhter Überwachungsbedarf der jeweiligen durch die Substanz beeinflussten Laborparameter. Die Kombination mit MTX wurde zuvor diskutiert. Unter der Therapie mit LEF wurden in einer kleinen Fallsammlung Alveolitiden in Assoziation mit einer gleichzeitigen MTX-Therapie postuliert [36]. Hinweise für Wechselwirkungen von LEF mit biologischen DMARD existieren nicht, dies wurde auch in klinischen Studien mit Adalimumab und Rituximab in Kombination mit LEF nicht gefunden [37,38,39].

Tab. 5 Leflunomid – Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen
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Dosierung im Alter und bei Niereninsuffizienz (Tab. 6 und 7)

Zu einer Einschränkung der Gabe von LEF im höheren Lebensalter gibt es keine Informationen. LEF kann in allen Stadien der Nierenfunktion einschließlich Dialysepflicht ohne Einschränkungen verabreicht werden. Obwohl das Molekül vergleichsweise klein ist, schützt die hohe Plasma-Eiweiß-Bindung vor einer Elimination durch eine Standardhämodialyse [40,41,42]. Ähnliches ist kasuistisch bei der Peritonealdialyse beschrieben [43].

Tab. 6 csDMARD-Dosierungsempfehlung nach Alter
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Tab. 7 csDMARD-Dosierungsempfehlungen nach Nierenfunktion
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tsDMARDs (JAK-Inhibitoren)

tsDMARDs (Januskinase[JAK]-Inhibitoren) sind kleine Moleküle und werden oral gegeben. Sie unterscheiden sich nicht nur in ihrer Spezifität bezüglich der Hemmung der verschiedenen JAKs, sondern auch in ihrer Metabolisierung.

Tofacitinib

Tofacitinib (TOF) wird primär hepatobiliär (ca. 70 %) und nur mäßig über die der Nieren (ca. 30 %) ausgeschieden. Die Metabolisierung von TOF erfolgt in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C19 [44]. Die gleichzeitige Einnahme der CYP3A4-Inhibitoren Fluconazol, Ketoconazol, aber auch Ciclosporin A führt zu einem Anstieg der Konzentration von Tofacitinib. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin, dem starken CYP3A4-Induktor, nimmt die TOF-Exposition ab ([45,46,47]; Tab. 8).

Tab. 8 Tofacitinib – Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen von JAK-Inhibitoren
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Baricitinib

Baricitinib (BAR) wird zu ca. 75 % überwiegend über die Nieren und zu ca. 20 % über die Fäzes ausgeschieden [48, 49]. Probenecid, ein starker OAT3-Inhibitor, erhöhte in vivo die „area under the curve“ (AUC) von BAR um das 2fache und verringerte die renale Clearance auf 69 % [50]. Auch LEF, welches über den Metaboliten Teriflunomid ein schwacher OAT3-Inhibitor ist, kann die Konzentrationen von BAR beeinflussen ([51]; Tab. 9). Die praktische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist bisher unklar.

Tab. 9 Baricitinib – Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen
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Filgotinib

Filgotinib (FIL) wird überwiegend im Darm zu dem aktiven Metaboliten GS-829845 umgewandelt, welcher ca. 10-mal weniger potent ist als die Ausgangssubstanz und den Großteil der im Plasma zirkulierenden Substanzen ausmacht. Circa 87 % der verabreichten Dosis werden als natives FIL oder dessen Metaboliten ausgeschieden und nur ca. 15 % über den Stuhl [52, 53]. Da FIL und GS-829845 Substrate des Wirkstofftransporters P‑gp sind, kommt es bei Gabe von P‑gp-Hemmern wie Itraconazol zu einer Erhöhung von FIL und seinem Metaboliten, während es bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin als P‑gp-Induktor zu einer mäßigen Reduktion kommt [54]. Substrate von OATP wie Atorvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin können die Konzentrationen von FIL beeinflussen [55]. Der Effekt wurde in einer aktuellen Studie aber als nicht relevant bewertet ([56]; Tab. 10).

Tab. 10 Filgotinib – Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen
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Upadacitinib

Upadacitinib (UPA) wird zu ca. 53 % fäkal und zu ca. 43 % im Urin ausgeschieden (hauptsächlich unverändert zu ca. 62 % und metabolisiert zu ca. 34 %). Das wichtigste CYP-Enzym, das am Metabolismus von UPA beteiligt ist, ist CYP3A4 [47, 57]. Dementsprechend können die CYP3A4-Inhibitoren Fluconazol oder Ketoconazol die Wirksamkeit von UPA verstärken, während Rifampicin sie abschwächt [57] (siehe Tab. 11).

Tab. 11 Upadacitinib – Mechanismen und Bewertung der pharmakologischen Wechselwirkungen
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Es wurde kein relevanter Effekt von TOF, BAR, FIL oder UPA auf die Pharmakokinetik von Ethinylestradiol oder Levonorgestrel nachgewiesen. Die Substanzen beeinflussen die Wirkung dieser am häufigsten eingesetzten oralen Antikonzeptiva also nicht [47, 59,60,61].

Dosierung im Alter, Leber- und Niereninsuffizienz (Tab. 12 und 13)

Laut Fachinformation sollte TOF ab 65 Jahren nur gegeben werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. BAR und FIL sollten ab einem Alter von 75 Jahren in der Dosis auf 2 mg/Tag bzw. 100 mg/Tag halbiert werden. Obgleich die hepatobiliäre Elimination von Tofacitinib und Upadacitinib vergleichsweise höher als bei Baricitinib und Filgotinib ist, sind die Empfehlungen bezüglich Dosierung bei Leberfunktionsstörungen für sämtliche JAK-Inhibitoren gemäß Fachinformation identisch: Die Applikation ist bei leichten (Child Pugh A) und mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child Pugh B) in den für RA und PsA zugelassenen Standarddosierungen möglich, jedoch bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child Pugh C) entweder nicht empfohlen oder kontraindiziert. Umgekehrt ist die renale Elimination bei Baricitinib und Filgotinib bedeutsamer, weswegen in der Fachinformation eine Dosisreduktion bei eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR von ≤ 60 ml/min) empfohlen wird.

Tab. 12 Dosierungsempfehlung JAK-Inhibitoren nach Alter
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Tab. 13 Dosierungsempfehlungen nach Nierenfunktion gemäß Fachinformation (Tagesdosis)
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Diskussion

Medikamentöse Wechselwirkungen von synthetischen DMARDs mit anderen Substanzen können sowohl zu unerwünschten Wirkungen durch eine Wirkverstärkung der DMARDs oder der Kombinationspartner wie auch zur jeweiligen Wirkabschwächung führen. Darüber hinaus ist die Beachtung der renalen Ausscheidungsfunktion bei vielen DMARDs bedeutend für die Sicherheit der Therapie. Dies ist für die Praxis der rheumatologischen Therapie sehr wichtig. Die pharmakologischen Daten sind jedoch komplex und potenzielle, pharmakologisch nachweisbare Wechselwirkungen in der klinischen Praxis u. U. sehr unterschiedlich relevant. In der hier vorgestellten Arbeit wurden daher eine evidenz- und konsensbasierte Expertenempfehlung auf der Basis einer systematischen Literaturrecherche erstellt, welche dem klinisch tätigen Rheumatologen bei der Bewertung von potenziellen Wechselwirkungen und der Dosisfindung im Alter und bei Niereninsuffizienz helfen soll. Dies ist unserer Kenntnis nach die erste solche systematische Bewertung nach klinischen Kriterien in der internationalen Literatur.

Welche Relevanz und dadurch auch Konsequenzen pharmakologisch beschriebene Wechselwirkungen nach Bewertung der Literatur und Konsensfindung der Experten haben, wurde in einer 4‑stufigen Graduierung von A bis D eingeordnet. Dabei haben wir neben der Stärke der pharmakologischen Interaktion auch berücksichtigt, ob die DMARD-Therapie, z. B. im Falle einer vorübergehenden Antibiotikatherapie, problemlos pausiert werden kann (Graduierung B). Im Gegensatz kann es trotz relevanter Wechselwirkungen u. U. klinisch wichtig sein, dauerhaft eine Kombinationstherapie durchzuführen, die aber dann besonders kontrolliert werden sollte (Graduierung C). Einige beschriebene Wechselwirkungen betreffen einerseits Substanzen, welche heutzutage nur sehr selten zur Anwendung kommen (und für die es gute Behandlungsalternativen gibt), wie z. B. Probenecid, andererseits allerdings auch in Deutschland häufig verwendete Substanzen wie Metamizol, für welche das Wissen um Wechselwirkungen mit MTX bisher nicht allgemein bekannt war. Bei den Empfehlungen zur Dosierung bei Niereninsuffizienz muss betont werden, dass die Nierenfunktion sich u. U. kurzfristig ändern kann. Besonderer Aufmerksamkeit bedarf es daher u. a. bei der Gabe von potenziell nephrotoxischen Medikamenten, wie z. B. NSAR mit renal eliminierten cs- oder tsDMARDs.

Zu erwähnen ist, dass bei den zumeist seit vielen Jahrzehnten eingesetzten csDMARDs eine Vielzahl von Fallberichten und -sammlungen zu klinisch manifesten Wechselwirkungen veröffentlicht wurde, während bei den JAK-Inhibitoren bis jetzt vorwiegend nur Arbeiten mit pharmakologischen Analysen publiziert wurden. Dies wurde in den Empfehlungen berücksichtigt.

Wir haben die Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche jeweils in den Tabellen mit Angaben, welche nur aus den Fachinformationen entnommen wurden, komplettiert. Dieser Teil erhebt aber keinen Anspruch auf Vollständigkeit, da insbesondere bei den csDMARD noch eine Vielzahl von teilweise schwachen und teilweise klinisch selten relevanten Wechselwirkungen pharmakologisch nachgewiesen wurden.

Ziel der Empfehlungen war, möglichst viele Aspekte zu berücksichtigen und gleichzeitig das komplexe Feld der Wechselwirkungen auf eine überschaubare Anzahl von klinisch relevanten Empfehlungen zusammenzufassen. Die Entscheidung über den klinischen Einsatz und die Dosierung eines synthetischen DMARDs, z. B. auch mit Komedikation von Substanzen mit potenziellen Wechselwirkungen, obliegt aber dennoch dem behandelnden Arzt und kann durchaus von den hier vorgestellten Empfehlungen abweichen. Die Fachinformation bleibt das rechtlich bindende Dokument.