Axiale Spondyloarthritis (axSpA) und Psoriasisarthritis (PsA) sind die beiden häufigsten Erkrankungen aus der Gruppe der Spondyloarthritiden. Beide Erkrankungen können zu einer erheblichen Krankheitslast durch Schmerzen und Funktionseinschränkungen führen und die Lebensqualität der Patienten massiv einschränken.

Die Möglichkeiten zur Behandlung dieser Erkrankungen sind in den letzten Jahren enorm gewachsen, nicht nur durch die Zulassung der TNF-Inhibitoren (TNFi), sondern auch durch Biologika (bDMARD) mit Wirkmechanismen, die gegen die Zytokine IL-12 und IL-23 oder IL-17 gerichtet sind, und sog. zielgerichtete synthetische DMARDs (tsDMARD), die PDE4 oder JAK inhibieren [4, 5, 8].

Während bei der rheumatoiden Arthritis (RA) durch die internationalen Biologikaregister umfangreiche Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit in der Langzeittherapie, insbesondere mit TNFi, zur Verfügung stehen, ist die Datenlage für die axSpA und PsA limitiert. Das deutsche Biologikaregister RABBIT hat für die RA eine Vielzahl klinisch relevanter Ergebnisse zur Therapiesicherheit erbracht, so zum Infektionsrisiko, zu den Risiken für kardio- und zerebrovaskuläre Erkrankungen, zur Mortalität oder zu seltenen unerwünschten Ereignissen [10, 12,13,14, 17,18,19]. Auch Analysen der Wirksamkeit oder zu Therapiekombinationen gehören zu den Aufgaben des Registers [2, 16]. Die Relevanz dieser Analysen für die Routineversorgung liegt v. a. in der Methodik des Registers als engmaschige Langzeitbeobachtung nicht selektierter Patienten des rheumatologischen Alltags begründet, die es erlaubt, besonders auch für solche Patienten, die in klinische Studien nicht eingeschlossen werden würden, Aussagen zu treffen.

Da sich das Studiendesign von RABBIT seit seiner Initiierung im Jahr 2001 sehr bewährt hat, wurden möglichst viele Aspekte und Prinzipien auch für das neue Register RABBIT-SpA übernommen. Ein wesentlicher Aspekt ist die gleichzeitige Beobachtung einer nicht exponierten Vergleichsgruppe („Kontrollgruppe“) innerhalb des gleichen Studiendesigns. Bei RABBIT werden Patienten nach Versagen des ersten csDMARDs mit dem Beginn einer zweiten csDMARD-Therapie als Kontrollgruppe eingeschlossen. Aufgrund der unterschiedlichen Therapiealgorithmen bei axSpA und PsA gegenüber der RA mussten die Einschlusskriterien für die Kontrollgruppe bei RABBIT-SpA anders gewählt werden: Patienten mit einer axSpA können nach Versagen einer ersten Therapie (einschließlich des ersten NSAR) in die Kontrollgruppe eingeschlossen werden, wenn eine neue konventionelle Therapie begonnen wird. Hierzu zählt eine neue NSAR-Therapie, aber auch eine klinisch signifikante Dosiserhöhung eines NSAR ebenso wie eine csDMARD-Therapie. Es steht zu erwarten, dass in die Kontrollgruppe eher Patienten mit niedrigerem Risiko eingeschlossen werden. Es ist aber auch möglich, dass einige der Patienten nicht lange in der Kontrollgruppe bleiben, weil sie eine rasche Therapieeskalation zu einem bDMARD benötigen.

Da für die PsA mit ihren unterschiedlichen Befallstypen verschiedene Therapiealgorithmen etabliert sind (s. GRAPPA-Guidelines [5]), wurde auch hier definiert, dass Patienten nach dem ersten Therapieversagen einer konventionellen Therapie in die Kontrollgruppe eingeschlossen werden können. Bei Patienten mit einem polyarthritischen Befallstyp ist also ein Einschluss z. B. nach Versagen von MTX und zu Beginn eines zweiten csDMARDs möglich. Patienten mit axialem Befall, für die der Algorithmus vorsieht, dass als Erstlinientherapie ein NSAR eingesetzt wird und als Zweitlinientherapie entweder ein anderes NSAR oder bereits eine bDMARD-Therapie begonnen wird, können auch hier zu Beginn des zweiten NSAR oder nach einer klinisch relevanten Dosiserhöhung eines NSAR in die Kontrollgruppe eingeschlossen werden.

Ein weiterer wesentlicher Aspekt des Designs von RABBIT sind die festgelegten Visitenzeiten. Diese orientieren sich an den üblichen Wiedervorstellungsrhythmen (zu Beginn nach 3, dann alle 6 Monate). Die festen Zeitintervalle zwischen 2 Messzeitpunkten dienen u. a. der Vollständigkeit und Vergleichbarkeit der Erfassung von unerwünschten Ereignissen. Bei RABBIT-SpA sind die gleichen Dokumentationszeitpunkte vorgesehen wie bei RABBIT-RA. Nach 5 Jahren sollen die Patienten erneut aufgeklärt und um die Einwilligung zur Dokumentation für weitere 5 Jahre gebeten werden. Dieses lange Follow-up von idealerweise 10 Jahren pro Patient trägt wesentlich zur Aussagefähigkeit der Langzeituntersuchungen bei. Hierdurch ist es möglich, umfassende Erkenntnisse über Therapiewechsel im Laufe der Erkrankung, bevorzugte Alterationen bzw. Faktoren, die die Reihenfolge der Therapien beeinflussen, und sekundäre Wirkversagen zu erhalten.

Bei RABBIT-SpA werden wie in RABBIT Angaben sowohl von den behandelnden Ärzten als auch von den Patienten erhoben. Die Diagnosestellung basiert auf der Arzteinschätzung, Klassifikationskriterien der Erkrankungen (ASAS- bzw. CASPAR-Kriterien) werden auf dem Basisbogen erhoben. Der Gelenkstatus wird bei der axSpA mit 44 Gelenken erhoben, bei der PsA mit 66 geschwollenen bzw. 68 druckschmerzhaften Gelenken. Die Enthesitis wird mit einem „Enthesitis-Männchen“ erfasst, aus dem der Spondyloarthritis Research Consortium of Canada(SPARCC)-Enthesitis-Index berechnet werden kann. Neben den extraartikulären Manifestationen werden weitere Komorbiditäten erfasst. Bei Einschluss soll die Therapiehistorie angegeben und zu jedem Messzeitpunkt die jeweils aktuelle Therapie detailliert erfasst werden. Somit kann über den gesamten Beobachtungszeitraum der Therapieverlauf genau abgebildet werden. In den Folgebögen wechseln längere und kürzere Bögen ab. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden ungeachtet eines möglichen Kausalzusammenhangs zur jeweiligen Therapie zu jedem Messzeitpunkt obligatorisch erfasst.

Bei der Entwicklung der Fragebögen wurde darauf geachtet, dass einerseits die für wissenschaftliche Analysen wesentlichen Parameter erhoben werden, andererseits die Belastung für die dokumentierenden Einrichtungen möglichst gering gehalten wird. So wurde z. B. auf die Erhebung des Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI) verzichtet. Es werden lediglich die lumbale Lateralflexion und das modifizierte Schober-Maß als Parameter der Wirbelsäulenbeweglichkeit erfragt. Bei der Einschätzung der Hautbeteiligung wurde auf den bei Dermatologen üblichen Psoriasis Area Severity Index (PASI) verzichtet, da dieser bei Rheumatologen nicht regelhaft durchgeführt wird. Lediglich der prozentuale Anteil der erkrankten Körperoberfläche wird erhoben.

Bei den Patientenfragebögen werden etablierte Instrumente eingesetzt, um die verschiedenen Aspekte der komplexen Krankheiten zu erfassen. Neben den bekannten krankheitsspezifischen Instrumenten zur Messung von Krankheitsaktivität, Funktion und Lebensqualität wie dem BASDAI, BASFI, ASAS-HI, HAQ, PsAID und DLQI enthalten die Patientenbögen Fragen zu beruflicher Situation und zur Arbeitsfähigkeit.

Der Hauptunterschied zwischen RABBIT und RABBIT-SpA liegt darin, dass für RABBIT-SpA ein Web-basiertes Online-Dokumentationssystem entwickelt wurde und das Projekt quasi papierlos arbeitet. Durch ein aufwendiges, mehrstufiges Pseudonymisierungsverfahren wird der Datenschutz gewährleistet. Das Dokumentationssystem wurde so entwickelt, dass trotz Pseudonymisierung eine Kommunikation der Studienleitung mit den Einrichtungen über einzelne Patienten möglich ist, um ein sorgfältiges Monitoring zu gewährleisten.

Ein Vorteil der elektronischen Dokumentation liegt unter anderem darin, dass durch Plausibilitätsprüfungen, die während der Eingabe der Daten erfolgen, direkt Fehler vermieden werden können, was zu weniger Rückfragen der Studienzentrale an die Einrichtungen führt. So können z. B. fehlerhafte Eintragungen von Datumsangaben, Messwerten etc. erkannt und von der dokumentierenden Person direkt verbessert werden. Die Daten stehen sofort für die Weiterverarbeitung zur Verfügung. Die Prüfung und Weiterverarbeitung ist in standardisierte Prozesse integriert, was die Fehleranfälligkeit verringert.

Die Patienten können ihre Fragebögen selbstständig online ausfüllen. Es gibt aber auch die Möglichkeit, dass in den Einrichtungen die Fragebögen für die Patienten ausgedruckt, vom Patienten im Wartezimmer ausgefüllt und anschließend vom Praxispersonal eingegeben werden. Wir erhoffen uns durch diese komfortable und flexible Lösung eine hohe Vollständigkeit der Patienten-berichteten Ergebnisparameter, da diese für die Einschätzung des Therapieverlaufs in der Rheumatologie eine herausragende Rolle spielen.

Methodik

RABBIT-SpA ist ein Krankheitsregister mit dem Studiendesign einer longitudinalen epidemiologischen Beobachtungsstudie. Durch Einschluss in das Register wird kein Einfluss auf die therapeutischen Entscheidungen der Ärzte genommen. Eingeschlossen werden können erwachsene Patienten mit einer axSpA oder einer PsA zu Beginn einer neuen Therapie, entweder in die Vergleichsgruppe („Kontrollgruppe“) oder in die Index-Substanz-Gruppe (aktuell [Stand: Dezember 2018] sind dies für axSpA: Adalimumab [Humira®, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden, Deutschland], Certolizumab [Cimzia®, UCB Pharma GmbH, Monheim, Deutschland], Etanercept [Enbrel®, Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Deutschland], Golimumab [Simponi®, MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar, Deutschland] und Secukinumab [Cosentyx®, Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Deutschland]; für die PsA: Adalimumab [Humira®, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden, Deutschland], Apremilast [Otezla®, Celgene International II Sarl, Couvet, Schweiz], Certolizumab [Cimzia®, UCB Pharma GmbH, Monheim, Deutschland], Etanercept [Enbrel®, Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Deutschland], Golimumab [Simponi®, MSD Sharp & Dohme GmbH, Haar, Deutschland], Ixekizumab [Taltz®, Lilly Deutschland GmbH, Bad Homburg, Deutschland], Secukinumab [Cosentyx®, Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Deutschland], Tofacitinib [Xeljanz®,Pfizer Pharma GmbH, Berlin, Deutschland] und Ustekinumab [Stelara®, Janssen-Cilag GmbH, Neuss, Deutschland]). Für axSpA-Patienten ist ein Einschluss in die Kontrollgruppe möglich bei Beginn eines neuen NSAR, bei einer klinisch relevanten Dosiserhöhung einer laufenden NSAR-Therapie oder bei Beginn einer Therapie mit einem konventionellen synthetischen DMARD. Bei PsA-Patienten ist ein Einschluss möglich bei Beginn einer systemischen Standardtherapie (nach Versagen mindestens einer vorherigen Standardtherapie), wobei z. B. bei axialem Befall auch eine NSAR-Therapie als Standardtherapie gilt.

Im Mai 2017 wurde mit der Dokumentation der axSpA-Patienten begonnen, seit Oktober 2017 können auch Patienten mit PsA eingeschlossen werden. Nachfolgend werden erste Ergebnisse aus beiden Kohorten in Bezug auf ihre Baseline-Charakteristika mit einem Datenstand vom 31.08.2018 dargestellt. Alle Analysen erfolgten mit dem Statistikprogramm SAS, Version 9.4. Eine Einwilligungserklärung wurde von allen Studienteilnehmern unterschrieben. Ein positives Ethikvotum wurde im August 2016 von der Ethikkommission der Charité Universitätsmedizin Berlin erteilt.

Ergebnisse

Axiale Spondyloarthritis

Bis Mitte Dezember 2018 wurden 514 Patienten mit axSpA in RABBIT-SpA dokumentiert. Von diesen wurden 410 mit einem Biologikum oder Biosimilar und 104 mit einer konventionellen Therapie eingeschlossen. In 92 % der Fälle war dies ein NSAR. Die Baseline-Charakteristika sind in Tab. 1 dargestellt. Patienten in der Kontrollgruppe sind etwas häufiger Frauen und haben eine kürzere Krankheitsdauer. Auffallend ist u. a., dass weiterhin eine Zeitspanne von ca. 5 Jahren besteht zwischen den ersten Symptomen und der Diagnosestellung.

Tab. 1 axSpA: Baseline-Charakteristika
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In Tab. 2 sind Krankheitsaktivitätsparameter der axSpA-Patienten dargestellt. Sowohl der Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) als auch der Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) zeigen in beiden Therapiegruppen hohe Mittelwerte. Trotzdem sind Patienten der Indexgruppe in fast allen Parametern etwas stärker betroffen.

Tab. 2 axSpA: Krankheitsaktivität
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Passend zu dem eher jüngeren Alter der axSpA-Patienten haben 44 % der Indexgruppe bzw. 53 % der Kontrollgruppe keine weitere Erkrankung. Drei oder mehr Komorbiditäten sind bei Patienten der Indexgruppe deutlich häufiger (21 %) als bei Patienten der Kontrollgruppe (14 %). Insgesamt sind die häufigsten angegebenen Komorbiditäten arterielle Hypertonie (20 %), degenerative Wirbelsäulenerkrankungen (14 %) und Depression (8 %).

Psoriasisarthritis

Bis Mitte Dezember 2018 wurden insgesamt 355 Patienten mit einer PsA eingeschlossen (Tab. 3). Der Frauenanteil und das mittlere Alter der PsA-Patienten liegen, wie zu erwarten war, höher als bei der axSpA. Auch der mittlere BMI ist mit 28,5 etwas höher als bei axSpA-Patienten mit 26,5. Das Zeitintervall zwischen Symptombeginn der Gelenkbeschwerden und Diagnosestellung der PsA ist mit 3 Jahren etwas kürzer als bei der axSpA, dem Gelenkbefall gehen jedoch häufig viele Jahre Hautbefall voraus. Die meisten Patienten zeigen einen dominant peripheren Befallstyp.

Tab. 3 PsA: Baseline-Charakteristika
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Parameter der Krankheitsaktivität der PsA-Patienten sind in Tab. 4 dargestellt. Hier zeigt sich, dass Patienten in der Indexsubstanzgruppe bis auf den Parameter „Krankheitsaktivität Haut“ (Arzteinschätzung) im Mittel etwas stärker betroffen sind.

Tab. 4 PsA: Krankheitsaktivität
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Wie aus der Literatur bekannt, leiden PsA-Patienten unter vielen weiteren Komorbiditäten. In der Indextherapiegruppe gaben 31 % der Patienten keine weitere Erkrankung an, in der Kontrollgruppe 52 % der Patienten. Auch der Anteil multimorbider Patienten mit 3 oder mehr Komorbiditäten war in der Indexgruppe deutlich häufiger als in der Kontrollgruppe (33 % vs. 12 %). Insgesamt sind die häufigsten Komorbiditäten in der hier beschriebenen Kohorte arterielle Hypertonie (34 %), degenerative Wirbelsäulenerkrankungen (18 %) und Depression (11 %).

Diskussion

Die Etablierung einer neuen langfristigen Kohortenstudie am DRFZ hat eine Vielzahl von Gründen. Ein wesentlicher Grund besteht darin, dass die für die RA vorhandenen Daten bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit der Biologika, Biosimilars und tsDMARDs nicht unhinterfragt auf die anderen zugelassenen Indikationen übertragen werden können [7]. AxSpA, PsA und RA sind Erkrankungen mit deutlichen Unterschieden in vielen Patientencharakteristika, wie z. B. der Geschlechtsverteilung, dem Alter und den Komorbiditäten. Zudem gibt es wesentliche Unterschiede in den Therapiealgorithmen, in dem Verlauf der Erkrankungen und den pathophysiologischen Hintergründen. Auch wenn ein gewisser Überlappungsbereich existiert, ist eine sorgfältige Analyse der verschiedenen Entitäten notwendig.

Ein weiterer wichtiger Grund für das neue Register besteht darin, dass die eingesetzten Medikamente aufgrund der zugrunde liegenden Pathophysiologien bei den verschiedenen Erkrankungen unterschiedlich gut wirksam sind. So sind z. B. die IL-17-Inhibitoren bei den Spondyloarthritiden sehr vielversprechend [1, 11], während sie bei der RA keine Rolle zu spielen scheinen [3]. IL-12/23-Inhibitoren sind wiederum bei der PsA sehr wirksam, bei der axSpA dagegen nur gering [6, 9]. Die Pipeline an innovativen Medikamenten ist insbesondere bei der PsA, aber auch bei der axSpA beeindruckend. Für beide Entitäten befindet sich eine Reihe von Medikamenten in der Endphase der klinischen Erprobung. Im Sinne der Patientensicherheit ist es ausgesprochen wichtig, für alle neuen Medikamente unabhängige, gut monitorierte Beobachtungsdaten zu generieren, um die Sicherheit und Wirksamkeit in einer nicht selektierten Patientenpopulation und mit einer langen Beobachtungsdauer analysieren zu können.

Auch der zunehmende Einsatz von Biosimilars ist ein wichtiger Grund für den Aufbau des SpA-Registers. Aus unserer Sicht besteht hier eine Wissenslücke bezüglich der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit, insbesondere deshalb, weil aufgrund der für die Biosimilars geltenden Zulassungsverfahren sehr viel weniger Daten aus klinischen Studien zur Verfügung stehen. So gilt hier z. B. das Prinzip der Extrapolation, dies bedeutet, dass die Hersteller nicht für alle Zulassungsindikationen klinische Prüfungen durchführen müssen, sondern dass, wenn die Biosimilarität für eine Indikation gezeigt werden konnte, dies ohne weitere Studien auf die anderen Indikationen ausgeweitet werden kann [15].

Diese erste Auswertung der beiden Kohorten zeigt schlüssige Werte in Bezug auf die demografischen und klinischen Charakteristika der eingeschlossenen Patienten. Die beiden Krankheitskohorten unterscheiden sich erwartungsgemäß z. B. im Alter, dem Geschlechterverhältnis und dem BMI.

Die immer noch große Diagnoseverzögerung bei der axSpA von rund 5 Jahren unterstreicht die Notwendigkeit einer rascheren Diagnostik und Überweisung zum Rheumatologen.

Als Einschlusskriterium in das Register wird ein Therapiewechsel bzw. eine Intensivierung verlangt. Dazu passen die relativ hohen Mittelwerte der verschiedenen Krankheitsaktivitätsparameter zu Baseline, die die Notwendigkeit für einen Therapiewechsel verdeutlichen. Die Patienten der Indextherapiegruppe sind in fast allen Parametern etwas stärker betroffen als Patienten der Kontrollgruppe. Dies erscheint plausibel angesichts der Therapieentscheidung Intensivierung vs. Wechsel, die der Zuordnung zu den beiden Gruppen zugrunde liegt. Wir erwarten schwerere Krankheitsverläufe bei den Patienten, die mit Biologika oder anderen Indexmedikamenten behandelt werden.

Eine wesentliche Schwierigkeit bei Beobachtungsstudien mit ihrer fehlenden Randomisierung liegt darin, dass Ärzte selbstverständlich bewusst Therapieentscheidungen für den individuellen Patienten vornehmen und hierbei bekannte Faktoren, wie z. B. Komorbiditäten, aber auch Patientenpräferenz und den eigenen Erfahrungsschatz für die Therapieentscheidung zugrunde legen. Dies bedeutet, dass es bei Beobachtungsstudien immer einen sog. Indikationsbias gibt. Die Patienten, für die Therapie X ausgewählt wurde, unterscheiden sich hinsichtlich verschiedener Einflussfaktoren von Patienten, für die Therapie Y ausgewählt wurde. In RABBIT haben die Patienten, die unter konventionellen DMARDs eingeschlossen werden (Kontrollgruppe) z. B. eine kürzere Krankheitsdauer und eine etwas niedrigere Krankheitsaktivität als Patienten, die mit Beginn einer Biologikatherapie erfasst werden. Diese Unterschiede müssen bei Vergleichen zwischen den Therapiegruppen berücksichtigt werden, d. h. die Gruppen müssen mittels statistischer Methoden (Regressionsansätze oder Propensity Score-basierte Methoden) vergleichbar gemacht werden, um auf dieser Basis Unterschiede zwischen den Gruppen zu untersuchen und statistisch bewerten zu können.

Die Bedeutung von Daten aus sorgfältig monitorierten Beobachtungsstudien wird zunehmend wahrgenommen. Aus unserer Sicht sind sie insbesondere für die Bewertung der Langzeitsicherheit von medikamentösen Therapien unersetzlich. Dies zeigt sich auch durch eine zunehmende Berücksichtigung von Beobachtungsdaten durch die Regulationsbehörden. Die EMA unternimmt verschiedene Ansätze, um Evidenz aus Beobachtungsstudien und anderen „Real-World-Daten“ besser verwenden zu können, so gibt es z. B. eine Initiative, Patientenregister mit bestimmten Qualitätsstandards zu fördern. RABBIT fungiert hierbei als eines der Vorbildregister.

Wir freuen uns, wenn weitere Einrichtungen bei RABBIT-SpA mitmachen und möglichst viele ihrer Patienten in das Register einschließen. Nur durch die aktive Mitarbeit einer großen Zahl von Rheumatologinnen und Rheumatologen wird es möglich sein, aufgrund einer soliden, die Behandlungsrealität abbildenden Datenbasis, klinisch relevante Fragestellungen beantworten zu können.