Lernziele

Polyneuropathien (PNP) sind häufige Erkrankungen alter Menschen und oft schwierig abzuklären. Nach Lektüre dieses Beitrags …

  • haben Sie einen Überblick über physiologische Altersveränderungen des peripheren Nervensystems (PNS) und Kenntnisse über die Ätiologie von PNP gewonnen.

  • verfügen Sie über einen strukturierten Zugang zum Krankheitsbild PNP anhand von Anamnese, klinisch-neurologischer Untersuchung und Hilfsbefunden.

  • wissen Sie um die Bedeutung medikamentöser Therapiemaßnahmen im Kontext der Polypharmakotherapie.

  • können Sie die Auswirkungen der Erkrankung auf die Alltagsfähigkeit der Betroffenen beurteilen, um entsprechende Interventionen zu planen.

Altersassoziierte Veränderungen des peripheren Nervensystems

Das PNS ist im Laufe des Alternsprozesses Veränderungen unterworfen. Bereits 1913 postulierte Oppenheim eine vorwiegend durch sensible Reizerscheinungen gekennzeichnete „Polyneuritis senilis“ . Im Jahr 1970 wurde an Einzelfaserpräparaten von Hautnervenbiopsaten >60-jähriger Personen eine zunehmende Zahl abnormer Fasern mit Zeichen der Waller-Degeneration, segmentaler Demyelinisierung sowie Abnormitäten und Variation der internodalen Distanz nachgewiesen [1]. Auch die Zahl der sympathischen Neurone im Rückenmark nimmt pro Altersdekade um etwa 8 % ab [2]. Eine Abschwächung der Muskeleigenreflexe , deutlicher an den unteren Extremitäten mit Akzentuierung nach distal, imponiert als klinisches Korrelat: Der Achillessehnenreflex ist bei 38 % der >65-Jährigen nicht auslösbar; die Reflexe der oberen Extremitäten fehlen lediglich bei 5 % [3].

Auch das Berührungsempfinden zeigt eine zunehmend höhere Schwelle; die Propriozeption leidet durch eine Reduktion der Mechanorezeptoren in Gelenken und Haut [4, 5]. Ein reduzierter Vibrationssinn , besonders distal an den Beinen, wurde bei 71 % einer gesunden Altersgruppe ohne funktionelle Einschränkungen nachgewiesen [3].

Diese Veränderungen führen in teils kausalem Zusammenspiel mit der Abnahme der Muskelmasse (Sarkopenie) zum Verlust an Muskelkraft. Änderungen im frontalen und im präfrontalen Kortex haben Auswirkungen auf Handlungsplanung und Motivation; Änderungen subkortikaler Strukturen beeinflussen die Motorik: Es resultieren funktionelle Einschränkungen, reduzierte Mobilität und erhöhtes Sturzrisiko [5, 6].

Das Konzept des Zusammenspiels neuronaler und muskulärer Faktoren als Ursache der Muskelschwäche im Alter fand unter dem Terminus Dynapenie Eingang in die Literatur [7]. Auch Innenohr, Vestibulariskerne, Visus und kardiopulmonales System sind Altersveränderungen unterworfen, die zur Verschlechterung der Gleichgewichtsfähigkeit beitragen. Von diesen physiologischen Veränderungen müssen PNP als definierte Erkrankungen abgegrenzt werden.

Definition, Epidemiologie, Ursachen

Polyneuropathien sind generalisierte Erkrankungen des PNS. Dies umfasst die außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) liegenden motorischen, sensiblen und autonomen Nerven mit Schwann-Zellen, ganglionären Satellitenzellen, bindegewebigen Hüllstrukturen sowie die zugehörigen Blut- und Lymphgefäße. Es gibt über 500 Ursachen für eine PNP. Die weltweit führende Ätiologie der PNP ist die Lepra .

Die geschätzte jährliche Inzidenz beträgt in westlichen Industrienationen 118/100.000, die Prävalenz insgesamt 1 % und für >55-Jährige 3 %. Für ältere Populationen (über 65 Jahre) werden 7 % angegeben. Frauen sind häufiger betroffen [8].

Die Ursachen sind mannigfaltig: Neben metabolischen, immunmediierten, hereditären, toxischen und infektiösen Ätiologien treten PNP im Rahmen von Systemerkrankungen auf. Krankheiten, die eine intensivmedizinische Therapie erfordern, können durch eine „critical illness neuropathy“ kompliziert werden.

Im Alter nimmt die Inzidenz der diabetischen Polyneuropathie (DPNP; etwa 30 % der Fälle) zu. Auch die Zahl der kryptogenen axonalen Polyneuropathien (CAP) steigt deutlich an. Sie verursacht bei den >80-Jährigen 35 % der Erkrankungen [9].

Mithilfe eines systematischen Zugangs kann in neuromuskulären Zentren in bis zu 75 % der Fälle eine spezifische Diagnose gestellt werden. Ziel ist, über Anamnese, klinische und elektrophysiologische Untersuchung, eine Verdachtsdiagnose zu stellen und diese mithilfe spezifischer Laboruntersuchungen zu verifizieren, um die gezielte Therapie einzuleiten [10].

Diagnostik

Anamnese

Allgemeine Anamnese

Klinische Kennzeichen von PNP umfassen motorische, sensible und autonome Störungen. Muskelkrämpfe, Faszikulationen oder Myokymien zählen zu den positiven motorischen Symptomen und deuten auf immunmediierte Neuropathien hin. Schwäche, Lähmungen und Muskelatrophie zählen zu den negativen motorischen Symptomen, die Ausdruck fortgeschrittener Stadien sind. Positive sensible Symptome wie Dysästhesien und Parästhesien helfen, erworbene von hereditären PNP zu unterscheiden, da bei Letzteren positive sensible Symptome selten sind. Negative sensible Symptome treten in Form von Hypästhesien auf.

Informationen über Beginn, Dauer und zeitlichen Verlauf erlauben die weitere diagnostische Eingrenzung. Akute motorische Verlaufsformen sprechen für das Vorliegen eines Guillain-Barré-Syndroms (GBS) oder einer Vaskulitis. Schubhafte Verläufe weisen auf eine chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) hin. Porphyrien oder hereditäre Neuropathien spielen im Alter eine untergeordnete Rolle, da diese Diagnosen früher gestellt werden. Viele PNP treten im Rahmen von Systemerkrankungen auf. Die gezielte Anamnese adressiert:

  • Diabetes mellitus,

  • chronisches Nierenversagen,

  • Schilddrüsenerkrankungen,

  • Lebererkrankungen,

  • Malabsorption,

  • Tumorerkrankungen,

  • rheumatische Erkrankungen und

  • „Human-immunodeficiency-virus“(HIV)-Infektion.

Ebenso sind Fragen nach Alkohol- und Drogenkonsum, Diätgewohnheiten und möglicher Exposition gegenüber toxischen Substanzen (Lösungsmittel, Pestizide, Schwermetalle) abzuklären.

Medikamentenanamnese

Zahlreiche Medikamente können eine PNP verursachen [11]; daher ist die exakte Medikamentenanamnese obligat. Neben bekannten, potenziell PNP-induzierenden Medikamenten – z. B. antineoplastischen Chemotherapeutika, Isoniazid oder Thalidomid – wurden rezent weitere Substanzgruppen beschrieben: Statine können nach langem Gebrauch sensible und sensomotorische PNP auslösen [12], die nach Absetzen des Medikaments reversibel sind. Bortezomib verursacht nur teilweise reversible schmerzhafte sensomotorische PNP [13]. Linezolid kann nach längerer Anwendung eine schmerzhafte sensomotorische PNP und eine Optikusneuropathie auslösen, v. a. in Kombination mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern („selective serotonin reuptake inhibitors“, SSRI, [14]). Auch Rituximab oder Tumor-Nekrose-Faktor-Blocker können in Einzelfällen Neuropathien bewirken (Tab. 1).

Tab. 1 Neuropathien verursachende Medikamente
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Klinische Untersuchung

Die klinische Untersuchung erfasst:

  • Reflexstatus,

  • Spitz-/Stumpfdiskrimination,

  • Kalt- und Warmempfinden sowie

  • Vibrationsempfinden.

Das anatomische Verteilungsmuster und das Ausmaß der Beteiligung des motorischen, sensiblen und autonomen Nervensystems werden bestimmt. Mononeuropathien, d. h. isolierte Ausfälle im Verlauf nur eines peripheren Nerven, sprechen für einen lokalen Prozess, wie z. B. Trauma, Kompression, neoplastische Infiltration oder eine vaskuläre Läsion. Die Mononeuritis multiplex (multiple Mononeuropathie) findet sich bei Vaskulitiden oder diabetischer Mikroangiopathie. Asymmetrische rein motorische Defizite weisen auf eine multifokale Motoneuropathie mit Leitungsblock (MMN) oder eine Motoneuronerkrankung hin. Während die meisten Neuropathien symmetrisch vorwiegend die unteren Extremitäten betreffen, sind bei MMN, bei Porphyrie, familiärer Amyloidneuropathie Typ 2 und der seltenen Bleineuropathie die motorischen Nerven der oberen Extremitäten stärker oder isoliert betroffen. Die typische längenabhängigen Neuropathien , z. B. äthylische Neuropathie und klassische DPNP, beeinträchtigen die unteren Extremitäten distal stärker. Im Gegensatz dazu finden sich bei CIDP, osteosklerotischem Myelom und diabetischer Amyotrophie proximale und distale Paresen.

Die Prüfung aller sensiblen Qualitäten erlaubt die Beurteilung der Funktion myelinisierter und unmyelinisierter Fasern: Taktile Reize, Lagesinn, Vibration und Muskeleigenreflexe werden über myelinisierte, Schmerz und Temperatur über unmyelinisierte Fasern geleitet. Bei den meisten PNP sind beide Fasertypen betroffen. Isoliert die unmyelinisierten Fasern betreffende Neuropathien finden sich bei der Amyloidneuropathie, der hereditären sensiblen und autonomen Neuropathie, den sehr seltenen Fabry- und Tangier-Erkrankungen, selten bei Diabetes mellitus und als idiopathische „small fiber neuropathy“. Eine Schädigung der myelinisierten Fasern oder des sensiblen Ganglions führt zu ataktischen Neuropathien, wie z. B. bei paraneoplastischen Neuronopathien, Sjögren-Syndrom, Platinneuronopathien, chronischer Pyridoxin(Vitamin-B6)-Intoxikation, Miller-Fisher-Syndrom (Variante des Guillain-Barré-Syndroms mit Ophthalmoplegie, Ataxie und Areflexie) und bei PNP mit monoklonaler Immunglobulin(Ig)M-Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS).

Elektrophysiologie

Im Alter findet sich eine zunehmende Abnahme der sensiblen Nervenleitgeschwindigkeiten und -amplituden [15]. Der elektrophysiologischen Untersuchung kommen diagnostisch verschiedene Funktionen zu: Sind aus Anamnese und klinischer Untersuchung eine PNP und deren Ätiologie gesichert, kann die Elektrophysiologie mithilfe von Neurographie (Nervenleitgeschwindigkeit, NLG), Elektromyographie (EMG) und autonomen Tests Ausmaß und Verteilung der Nervenschädigung sowie die Beteiligung der verschiedenen Nervenfasertypen objektivieren.

Von größerer Bedeutung ist die Elektrophysiologie, wenn Art und Ätiologie der Neuropathie unklar sind, da Informationen über die zugrunde liegende Nervenschädigung gewonnen werden können. Demyelinisierende Neuropathien werden von axonalen unterschieden. Subklinische Beteiligungen von motorischen, sensiblen oder autonomen Fasern können objektiviert werden. Demyelinisierungen können uniform sein, wie bei der häufigsten hereditären sensomotorischen PNP Charcot-Marie Tooth Typ 1, segmental bei CIDP, an typischen Engstellen bei der hereditären Neuropathie mit Druckparesen. Leitungsblöcke bei normaler sensibler Neurographie finden sich bei der MMN. Symmetrische, distal betonte axonale Neuropathien lassen sich von asymmetrischen multiplen Mononeuropathien abgrenzen, ebenso wie Motoneuronerkrankungen von motorischen Neuropathien.

Bei Sensibilitätsstörungen weisen erhaltene und unauffällige sensible Potentiale auf eine präganglionäre Schädigung. Das Ergebnis der elektrophysiologischen Untersuchung erlaubt die Zuordnung zu einer von 5 möglichen pathophysiologischen Klassen (Tab. 2), die, abhängig vom zeitlichen Verlauf, die weitere Abklärung erleichtern [16].

Tab. 2 Elektrophysiologische Klassifizierung von Neuropathien
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Laboruntersuchungen

Die labormedizinische Abklärung richtet sich nach Anamnese und klinischen Symptomen, Häufigkeit spezifischer Ursachen, assoziierten Symptomen und elektrophysiologischer Klassifizierung [17].

In Mitteleuropa sind bei klinisch typischer symmetrischer distal betonter sensomotorischer PNP die Bestimmungen von Nüchternblutzucker und HbA1c die Untersuchungen der 1. Wahl, da Diabetes mellitus eine der häufigsten Ursachen für PNP darstellt. Weiterhin werden die Leberenzyme untersucht, da auch übermäßiger Alkoholkonsum zu den häufigsten Ursachen für PNP zählt. Ebenso gilt dies für das chronische Nierenversagen, was die Testung der Nierenparameter erforderlich macht. Sind diese Befunde negativ, ist die weitere Abklärung entsprechend Verlauf und elektrophysiologischer Klassifizierung der PNP durchzuführen (Tab. 3 und 4).

Tab. 3 Laboruntersuchungen bei akuten Polyneuropathien (<4 Wochen Krankheitsverlauf), unterteilt nach klinischem Verlauf und elektrophysiologischer Klassifizierung
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Tab. 4 Laboruntersuchungen bei subakut-chronischen Polyneuropathien (>4 bis 8 Wochen Krankheitsverlauf), unterteilt nach klinischem Verlauf und elektrophysiologischer Klassifizierung
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Nervenbiopsie

Verdacht auf Vaskulitis, Amyloidose oder neoplastische Infiltration sind die wichtigsten Indikationen einer Biopsie [18]. Bei Verdacht auf Vaskulitis erhöht eine gleichzeitig durchgeführte Muskelbiopsie die diagnostische Sensitivität. In der Regel wird der N. suralis am Unterschenkel biopsiert, alternativ der N. peronaeus superficialis. Ohne begründete Verdachtsdiagnose leisten Biopsien nur in ca. 20 % einen diagnostischen Beitrag.

Häufige Polyneuropathien des höheren Lebensalters

Diabetische Polyneuropathien (DPNP)

Diabetische Polyneuropathien treten bei >50 % der Diabetespatienten >60 Jahre auf. Sowohl die sensomotorische diabetische Neuropathie als auch die autonome diabetische Neuropathie nehmen im Alter zu: Bei Diabetes-Patienten wird die Prävalenz einer DPNP bei 20- bis 29-Jährigen mit 5 %, bei 70- bis 79-Jährigen dagegen mit 44 % angegeben. Die Prävalenz der symptomatischen diabetischen Neuropathie beträgt bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes 15–30 %, die der asymptomatischen bis 66 % [19].

Am häufigsten ist die distal symmetrische, sensibel betonte und zusätzlich autonome Neuropathie. Dabei kommt es distal betont zu strumpfförmigen Parästhesien . Häufig finden sich in der Folge Pallhypästhesie (reduzierte Wahrnehmung von Vibration, Berührung und Druck) und Hypalgesie (reduzierte Schmerzwahrnehmung). Charakteristisch sind auch Dehnungs- und Druckschmerzen an den Nervenendpunkten in den Muskeln. Im Verlauf kann es zu motorischen Ausfällen , z. B. zum Verlust der Muskel- und Sehnenreflexe, und schließlich zu schlaffen Lähmungen kommen. Autonome Symptome umfassen orthostatische Dysregulation, Obstipation oder Diarrhö und Anhidrose.

Die multifokalen Neuropathien (diabetische Ophthalmoplegie, Radikulopathie und Amyotrophie) sind vorwiegend Manifestationen des fortgeschrittenen Alters. Die diabetische Ophthalmoplegie mit Ausfällen der Hirnnerven III, IV und VI setzt oft mit heftigen orbitalen Schmerzen ein, gefolgt von Doppelbildern. Am häufigsten sind der N. abducens (VI. Hirnnerv) und N. oculomotorius (III. Hirnnerv) betroffen. Die Pupillenreaktion bleibt meist erhalten. Häufig remittieren die Symptome innerhalb von 4 bis 6 Wochen. Ischämische Prozesse der Vasa nervorum und des Mesencephalons werden ursächlich angeschuldigt.

Die diabetische Radikulopathie ist durch plötzlich auftretende Schmerzen charakterisiert, die gürtelförmig ein- oder beidseitig von der Wirbelsäule zur Brust- oder zur Bauchregion ziehen. In den betroffenen Segmenten finden sich Hypästhesie und Hypalgesie, manchmal ein Ausfall der Schweißsekretion. Sind motorische Fasern betroffen, imponiert eine Lähmung der Bauchwandmuskulatur. Die Prognose ist ungewiss; häufig persistieren Schmerzen über lange Zeiträume.

Die diabetische Amyotrophie (oder diabetische lumbosakrale Radikuloplexoneuropathie) entwickelt sich überwiegend bei Typ-2-Diabetes und tritt meist jenseits des 50. Lebensjahres auf [20]. Männer erkranken häufiger. Es kommt zu akut einsetzenden Schmerzen, die von lumbal zur Ventralseite eines Oberschenkels ziehen. Rasch entwickeln sich Lähmungen und Atrophien der Beckengürtel- und Oberschenkelmuskel, begleitet von einem Ausfall des Patellarsehnenreflexes . Sensibilitätsstörungen stehen im Hintergrund. Die Differenzialdiagnose zu radikulären Ausfällen kann schwierig sein und bildgebende Verfahren notwendig machen. Die Prognose ist variabel; Schmerzen können wochenlang anhalten. Da die histologische Untersuchung von Nervenbiopsaten eine epineurale Vaskulitis zeigte [20], sind Behandlungsversuche mit Steroiden oder Immunglobulinen vertretbar.

Polyneuropathien bei monoklonalen Gammopathien

Im Alter finden sich vermehrt Paraproteinämien (monoklonale Gammopathien): Bei 3 % der >70-Jährigen sowie bei 10 % der PNP-Patienten dieser Altersstufe ist eine monoklonale Gammopathie nachweisbar [21]. Lediglich 30 % dieser Patienten entwickeln eine systemische Erkrankung wie ein multiples Myelom oder einen M. Waldenström; bei allen anderen spricht man von einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Bezüglich der Immunglobulinklassen überwiegt mit >50 % der IgM-Typ. Bei >50 % der IgM-MGUS-PNP lassen sich Antikörper gegen myelinassoziiertes Glykoprotein (MAG) nachweisen. Die MGUS-PNP verlaufen langsam progredient distal symmetrisch; initial dominieren sensible Symptome. Der Nachweis des monoklonalen Immunglobulins erfolgt mithilfe der Serumelektrophorese und Immunfixation. Die Differenzierung zwischen MGUS und anderen Formen erfordert eine hämatologische Abklärung. Im Fall der PNP infolge eines multiplen Myeloms steht die Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund. Die MGUS-PNP werden wie eine CIDP behandelt (s. Abschn. „Kausale Therapie“). Insgesamt schlechter sprechen IgM-Gammopathien auf die Therapie an.

Entzündliche Polyneuropathien

Guillain-Barré-Syndrom

Die akute inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (AIDP), nach den Erstbeschreibern als Guillain-Barré-Syndrom (GBS) bezeichnet, zeigt eine Zunahme der Inzidenz mit steigendem Alter [22]. Klinisch imponiert eine progrediente Muskelschwäche an mehr als einer Extremität; Fazialisparesen, Dysphagie und externe Ophthalmoplegie erweitern das Bild. Die akut beginnenden Paresen erreichen ihr Maximum innerhalb von 4 Wochen und sind relativ symmetrisch verteilt. Sensible Symptome sind meistens nur gering ausgeprägt, allerdings ist das Vorhandensein von Schmerzen kein Ausschlussgrund. Autonome Funktionsstörungen wie Tachykardie, Arrhythmie, posturale Hypotension, arterielle Hypertension und vasomotorische Dysregulation können den Verlauf komplizieren. Es findet sich eine erhöhte Liquor-Protein-Konzentration bei normaler oder minimal erhöhter Zellzahl. Therapeutisch wird bei alten Menschen die Gabe von Immunglobulinen wegen der schonenderen Applikation gegenüber der Plasmapherese bevorzugt. Autonome Symptome oder eine Beteiligung der Atemmuskulatur können eine Intensivbehandlung erforderlich machen.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie

Die chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) verläuft im Alter meist chronisch progredient über >2 Monate, seltener schubförmig (≥2 Schübe, [23]). Neben sensomotorischen Defiziten an mehr als einer Extremität imponieren abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe. Im Liquor ist eine allenfalls geringe Pleozytose bei erhöhter Proteinkonzentration nachzuweisen; die elektrophysiologischen Kriterien wurden bereits erwähnt.

Polyneuropathien bei Vaskulitis

Vaskulitiden stellen eine heterogene Krankheitsgruppe dar; dabei kommt es zu einer Entzündung mit struktureller Schädigung der Gefäßwand. Die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu [24, 25]. Direkt erregerbedingte Vaskulitiden (u. a. Borrelien, Varicella-zoster-, Zytomegalievirus) sind selten; meist handelt es sich um immunmediierte Formen. Häufigste Ursache ist die Panarteriitis nodosa . Die klinische Manifestation ist relativ uniform mit Schmerzen, Sensibilitätsstörungen und Paresen im Versorgungsgebiet unterschiedlicher peripherer Nerven im Sinne einer Mononeuritis multiplex. Am häufigsten sind N. peronaeus, N. tibialis und N. ulnaris betroffen; auch eine distal symmetrische PNP ist möglich. Der Verlauf ist meist akut oder subakut; die Therapie erfolgt mithilfe von Immunsuppressiva.

Toxische Polyneuropathien

Eine Vielzahl neurotoxischer Substanzen kann zu PNP führen [11]. Im Alter stehen Pharmaka im Vordergrund (s. Abschn. „Anamnese“), während der Alkoholmissbrauch eher zurücktritt. Die Pathogenese der alkoholisch bedingten PNP beruht vorwiegend auf einer direkten neurotoxischen Wirkung. Auch ein ernährungsbedingter Vitaminmangel spielt eine Rolle. Die alkoholische Polyneuropathie tritt meist als schmerzhafte distal symmetrische, vorwiegend sensible Störung auf. In der Folge können distal symmetrische atrophe Paresen, trophische Störungen und Ödeme hinzukommen [26]. Elektrophysiologisch finden sich axonale Schäden . Entscheidend ist die Abstinenz, wobei zusätzlich Vitamin B1 verordnet wird, um weitere alkoholassoziierte Erkrankungen zu vermeiden.

Polyneuropathien durch Vitaminmangel

Eine Mangelernährung als Ursache von Hypovitaminosen findet sich im Alter bei gestörter enteraler Resorption. Meistens besteht ein Vitamin-B-Mangel. Chronische Darm- oder Lebererkrankungen können zu einem Vitamin-B1(Thiamin)-Mangel führen. Auch Mangelerscheinungen von Vitamin B6 (Pyridoxin) und Vitamin B12 (Cobalamin) sind bekannt [11]. Die Substitution kann zur Remission führen, die allerdings nicht immer vollständig ist.

Paraneoplastische Neuropathien

Im Verlauf maligner Tumorerkrankungen kann das PNS beteiligt sein. Eine lokale Tumorinfiltration kann Hirnnerven, einzelne oder mehrere Nervenwurzeln im Plexus brachialis oder lumbosacralis sowie periphere Nerven treffen. Antineoplastische Therapeutika können Nebenwirkungen entfalten, die periphere Nerven schädigen [11].

Gelegentlich treten PNP bei Tumorpatienten auch ohne Medikamentenexposition oder Tumorinfiltration auf, in diesen Fällen liegt eine paraneoplastische Erkrankung vor [27], die zeitlich der Entdeckung der Tumorerkrankung vorausgehen kann. Häufigste Ursache ist das kleinzellige Bronchialkarzinom , gefolgt von Mamma- und Ovarialkarzinomen sowie Lymphomen. Die häufigste paraneoplastische Form ist die sensible PNP, die meist distal symmetrisch beginnende Dysästhesien, Hypästhesien und Schmerzen bedingt. Nachfolgend kann eine sensible Ataxie auftreten. Pathologische Veränderungen werden hauptsächlich an den Spinalganglienneuronen gefunden, was zur Bezeichnung Neuronopathie geführt hat.

Bei mehr als 90 % der Patienten können im Serum antineuronale Antikörper nachgewiesen werden. Selten kann eine autonome PNP als Paraneoplasie mit orthostatischer Hypotension, Urinretention, Obstipation und Pupillenstörungen auftreten. Die onkologische Behandlung stellt die zentrale Maßnahme dar; Immunmodulation und symptomatische Therapieformen ergänzen das Spektrum [28].

Morbus Parkinson

Rezente Beobachtungen legen eine Assoziation von M. Parkinson und PNP nahe. Die Höhe der L‑Dopa-Dosierungkorreliert mit dem Schweregrad der PNP [29]. Erhöhte Homocystein- und Methylmalonsäurespiegel sind Zeichen eines Vitamin-B 12 -Mangels . Die Substitution führt zumindest zu einer Stabilisierung der Symptomatik.

Herpes zoster

Der Herpes zoster ist eine Erkrankung des hohen Alters. Die Manifestation bevorzugt das Areal des N. trigeminus und die thorakalen Dermatome. Im Alter besteht ein erhöhtes Risiko zur postherpetischen Neuralgie , deren Behandlung sich an symptomatischen Kriterien orientiert.

Therapie

Für wenige Formen der PNP stehen kausale Ansätze zu Verfügung; die symptomatische Therapie orientiert sich am Beschwerdebild. Therapie der Wahl ist die Behandlung der Grunderkrankung. Allerdings bessern sich die Beschwerden häufig langsam und nur unvollständig.

Kausale Therapie

Kausale Therapiemöglichkeiten bestehen für immunmediierte und infektiöse PNP sowie bei Systemerkrankungen. Akute immunmediierte PNP wie das GBS sprechen auf intravenöse Immunglobuline (IVIG) oder Plasmapherese an. Chronische immunmediierte PNP wie CIDP lassen sich mit Prednisolon , IVIG und Plasmapherese behandeln. Die Prednisolonstandarddosis beträgt 1 mg/kgKG für 2 bis 4 Wochen; anschließend wird auf die Hälfte der Dosis reduziert. Diese wird beibehalten, bis sich die Muskelkraft des Patienten normalisiert oder die Besserung ein Plateau erreicht hat. Danach erfolgt je nach klinischen Symptomen langsam die weitere Dosisreduktion. Eine Ausnahme stellt die MMN dar, die sich unter Steroidtherapie verschlechtern kann. Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Cyclosporin A, Tacrolimus und Rituximab wurden in Einzelfällen erfolgreich angewandt. Die Behandlung von vaskulitischen Neuropathien basiert auf Steroiden und Immunsuppressiva [30].

Bei einer Steroidtherapie, die für länger als 3 Monate geplant ist, sollte eine Osteoporoseprophylaxe angeboten werden. In der Behandlung von infektiösen Neuropathien/Polyradikuloneuropathien ist die Indikation zur Antibiotikatherapie der Neuroborreliose erwähnenswert [31].

Symptomatische Therapie

Schmerzhafte Sensibilitätsstörungen sind häufig die im Vordergrund stehenden Symptome. Der neuropathische Schmerz wird durch folgende Mechanismen ausgelöst:

  • ektope Aktivität in sensitivierten C‑Fasern,

  • Rekrutierung ruhender Schmerzrezeptoren,

  • spontane Aktivität in Spinalganglien und

  • sekundäre zentrale Adaptationen.

Die resultierende Sensitivierung zentraler sensibler Neurone beruht auf vermehrter Natriumkanalexpression, vermehrter glutamaterger Stimulation von N‑Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren sowie serotonergen und noradrenergen Mechanismen [32].

Pharmakotherapie

Zahlreiche Medikamente wurden in der Behandlung neuropathischer Schmerzen in randomisierten placebokontrollierten Studien untersucht [33]. Entsprechend der Pathophysiologie werden Antidepressiva, natriumkanal- und kalziumkanalblockierende Antiepileptika sowie Opiate mit zusätzlichen monoaminergen Wirkmechanismen verwendet. Mehrheitlich wurde die Wirksamkeit dieser Substanzen bei schmerzhafter DPNP und bei postherpetischer Neuralgie untersucht. Einzelne Studien wurden bei Patienten mit schmerzhafter HIV-Neuropathie und unselektierten schmerzhaften Neuropathien durchgeführt [32, 33]. Die im Folgenden genannten „numbers needed to treat“ (NNT) beziehen sich auf eine Schmerzreduktion ≥50 %.

Trizyklische Antidepressiva.

Trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin) sind gegen neuropathische Schmerzen wirksam, die errechnete NNT beträgt 2,6 (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI]: 2,2–3,3). Anticholinerge Nebenwirkungen (kognitive Verschlechterung, Delirien, Stürze, Harnverhalt, Obstipation) qualifizieren diese Substanzen im Alter als potenziell inadäquate Medikamente (PIM, [34]).

Selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer.

Sehr unterschiedliche Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI); sie werden daher nicht zur Behandlung neuropathischer Schmerzen empfohlen [32, 33]. Paroxetin ist mit einer NNT von 2,6 eine Ausnahme. Die Hemmung von Zytochrom-P450(CYP)2D6 ist unter dem Aspekt einer Polypharmakotherapie zu beachten. Von den Antidepressiva mit Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, SNRI) wurden Venlafaxin und Duloxetin untersucht; beide waren wirksam [32, 33, 35]:

  • Venlafaxin: NNT 5,2;

  • Duloxetin: NNT: 4,9–5,2.

Im Rahmen der SSRI- und SNRI-Gabe ist auf eine Verlängerung der QT-Zeit zu achten. Hyponatriämie und Serotoninsyndrom (besonders in Kombination mit Opiaten) sind weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

Antiepileptika.

Die natriumkanalblockierenden Antiepileptika Carbamazepin (NNT 3,3; 95 %-KI 2,5–9,4) und Phenytoin (NNT 2,1; 95 %-KI 1,5–3,6) zeigten ebenfalls positive Ergebnisse in der Behandlung neuropathischer Schmerzen [32, 33, 36]. Carbamazepin ist oft Auslöser einer Hyponatriämie; dies fällt unter dem Aspekt der im Alter häufigen Komedikation, z. B. mit Thiaziddiuretika oder SSRI, besonders ins Gewicht. Auch aufgrund vieler Interaktionen sind diese stark enzyminduzierenden Antiepileptika nicht zu empfehlen. Zudem führen sie vielfach zu kognitiver Beeinträchtigung und erhöhen das Risiko für eine Osteoporose.

Zu Lamotrigin existieren wenige, teils widersprüchliche Studien bei DPNP und HIV-assoziierter schmerzhafter Neuropathie [32, 33, 37]. Die Substanz ist im Alter meist gut verträglich.

Gabapentin, eine Untereinheit der N‑Typ-kalziumkanalblockierenden Substanzen, bewirkte eine signifikante Reduktion neuropathischer Schmerzen (NNT 3,7; 95 %-KI, 2,4–8,3, [32, 33, 36]). Somnolenz, periphere Ödeme und Asthenie treten bei alten Patienten häufiger auf. Das verwandte Pregabalin hat sich ebenfalls als wirksam erwiesen (NNT 3,3–5,4, [32, 33, 36]). Bei beiden Substanzen ist eine Dosisreduktion bei abnehmender Nierenfunktion erforderlich.

Opiate.

Aus der Gruppe der Opiate wurden Morphin, Oxycodon und Tramadol in kontrollierten Studien untersucht. Morphin reduzierte Schmerzen bei postherpetischer Neuralgie und DPNP (NNT 2,5). Retardiertes Oxycodon führte in einer mittleren Dosierung von 37 mg bei Patienten mit DPNP zur signifikanten Schmerzreduktion. Tramadol, das neben einer schwachen Wirkung an Opiatrezeptoren auch die Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahme hemmt, zeigte ebenfalls eine signifikante Wirkung (NNT 3,4; 95 %-KI, 2,3–6,4, [32, 33]).

Beim alten Patienten ist neben möglichen Interaktionen dem Risiko von Delirien besondere Aufmerksamkeit zu widmen. Morphin kann bei eingeschränkter Nierenfunktion akkumulieren. Eine antiemetische Therapie in der Initialphase erhöht die Akzeptanz ebenso wie eine adäquate Stuhlregulierung.

α-Liponsäure.

Die i. v.-Gabe von α‑Liponsäure (ALA) wurde an mehr als 1200 Patienten mit schmerzhafter DPNP untersucht. Eine rezente Metaanalyse kommt zum Schluss, dass die i. v.-ALA-Gabe neuropathische Schmerzen bei DPNP in einem klinisch relevanten Ausmaß positiv beeinflusst (NNT 6,3; [38]).

Capsaicin.

Das topische 8 %ige Capsaicinpflaster war in Studien zur Behandlung neuropathischer Schmerzen wirksam; eine Publikation zeigte eine dem Pregabalin vergleichbare Wirksamkeit [39]. Aufgrund der geringen Nebenwirkungen ist dies eine interessante Therapieoption. Das Vorliegen eines fragilen Hautzustands beim Patienten limitiert die Anwendbarkeit.

Weitere Substanzen.

Weitere Substanzen, für die keine ausreichenden Daten aus kontrollierten Studien vorliegen, sind u. a. Topiramat, Codidol (Dihydrocodein), transdermal verabreichtes Fentanyl, Mirtazapin, Piroxicam und Ibuprofen. Topiramat wird aufgrund von Nebenwirkungen (Gewichtsverlust, Anosmie, Ataxie, kognitive Störungen, Halluzinationen) nicht empfohlen. Piroxicam und Ibuprofen sind wegen der für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) typischen Nebenwirkungen auf Magen und Nieren mit Zurückhaltung anzuwenden. Bei der Anwendung von transdermal appliziertem Fentanyl ist auf den intakten Zustand der Haut zu achten, um die adäquate Resorption zu gewährleisten.

Nichtmedikamentöse Behandlungen

Neben der Pharmakotherapie lassen sich neuropathische Schmerzen auch durch nichtmedikamentöse Behandlungen, wie Wärme- und Kälteanwendungen sowie Elektrotherapie positiv beeinflussen. Maßnahmen zur Kräftigung der unteren Extremitäten und zur Reduktion einer evtl. vorhandenen Sturzangst, sensomotorisches Training zur Verbesserung der Gleichgewichtsfähigkeit, Gangschulung und das Anpassen von Gehhilfen ergänzen das Spektrum. Weitere konservative Maßnahmen, wie z. B. der Einsatz von Peronäusschienen und anderer Orthesen , spielen in der symptomatischen Therapie von Neuropathien mit motorischen Beeinträchtigungen eine Rolle und können zu einem Gewinn an Lebensqualität beitragen.

Bei Neuropathien mit Prädisposition zu trophischen Störungen, z. B. der diabetischen Neuropathie, sind Maßnahmen zur Prävention von Ulzera erforderlich. Eine PNP ist in 85–90 % der Fälle an der Ätiologie des diabetischen Fußsyndroms beteiligt, die Untersuchung der Füße bei Menschen mit Diabetes ist daher obligat [19]. Exponierte Weichteilstellen mit erhöhter Druckbelastung wie über den Metatarsalköpfchen, Fersen, Fußaußenkanten oder Zehen, sind Prädilektionsstellen für neuropathische Ulzerationen. Die Erhebung des peripheren Pulsstatus ist unverzichtbar, um eine Gefäßbeteiligung auszuschließen.

Bei alten Menschen spielt die Abklärung der funktionellen Fähigkeiten eine zentrale Rolle. Hierfür sind die Instrumente des Geriatrischen Assessments etabliert. Besonderes Augenmerk ist auf das Einschätzen von Mobilität und Sturzrisiko zu legen. In diesem Kontext ist auch die Abklärung einer möglichen Osteoporose essenziell, um ggf. prophylaktische und therapeutische Maßnahmen ergreifen zu können.

Fazit für die Praxis

  • Polyneuropathien sind häufige Erkrankungen des höheren Lebensalters.

  • Sie können die Mobilität des Betroffenen beeinträchtigen und das Sturzrisiko erhöhen.

  • Subjektiv steht der neuropathische Schmerz häufig im Vordergrund.

  • Das Spektrum möglicher Ursachen ist breit; Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, Malignome und monoklonale Gammopathien unklarer Signifikanz finden sich häufig.

  • Polyneuropathien können Erstmanifestation systemischer Erkrankungen sein.

  • Anamnese und klinische Untersuchung werden je nach vermuteter Ätiologie um elektrophysiologische- und Laboruntersuchungen ergänzt.

  • Die Therapie des neuropathischen Schmerzes erfordert den Einsatz von Antiepileptika, Antidepressiva und Analgetika.

  • Der Abklärung der funktionellen Fähigkeiten kommt entscheidende Bedeutung in der Planung von nichtmedikamentösen Therapiemaßnahmen und der Hilfsmittelversorgung zu.