Hintergrund

Die endogene Candida-Endophthalmitis ist eine schwere und potenziell zur Erblindung führende Erkrankung.

Der Anteil der endogenen Endophthalmitiden beträgt in großen Fallserien 2–15 %, wesentlich häufiger sind exogene Ursachen wie postoperative Infektionen, penetrierende oder perforierende Verletzungen und Hornhautgeschwüre. Zirka 50–68 % der endogenen Endophthalmitiden werden durch Pilze hervorgerufen, wobei Candida-Spezies die häufigsten Verursacher sind [1,2,3,4,5]. Im Rahmen von schweren Allgemeinerkrankungen bzw. geschwächter Immunabwehr kommt es zur hämatogenen Aussaat der Candida-Erreger (Candidämie) in das Gefäßsystem der Aderhaut, Netzhaut und (seltener) der Iris mit Ausbildung einer Chorioretinitis bzw. Iridozyklitis. Vermehren sich die Keime vor Ort, ist ein Durchbruch in den Glaskörper möglich, was definitionsgemäß erst in diesem Stadium als Endophthalmitis bezeichnet wird, wenn Glaskörper und/oder Kammerwasser in signifikantem Maße mit betroffen sind (Abb. 2). Bisher existiert für Deutschland keine Leitlinie für Augenärzte zur Behandlung der endogenen Candida-Endophthalmitis. Anhand der retrospektiven Fallauswertungen der Universitätsklinik und Poliklinik für Augenheilkunde Halle (Saale) und der Augenklinik des Klinikums Ernst von Bergmann, Potsdam, werden die Vorgehensweisen bei endogener Candida-Endophthalmitis dargestellt und im Vergleich mit der vorhandenen aktuellen Literatur diskutiert.

Material und Methode

Es erfolgte eine retrospektive Auswertung aller Daten von Patienten mit endogener Candida-Endophthalmitis der Universitätsklinik und Poliklinik für Augenheilkunde Halle (Saale) und der Augenklinik des Klinikums Ernst von Bergmann, Potsdam, im Zeitraum von 2017 bis 2022. Anhand der Patientenakten wurden retrospektiv Daten zu Alter, Geschlecht, Seitenbeteiligung, Grunderkrankungen, ophthalmologischer Symptomatik, Visus prä- und postoperativ, Diagnostik, Therapie und Komplikationen ausgewertet. Die Auswertungen erfolgten in Übereinstimmung mit nationalem Recht und der Deklaration von Helsinki von 1975 in ihrer aktuellen, überarbeiteten Fassung. Das Ethikvotum der institutszugehörigen Ethikkommission für die Analyse der Daten lag vor.

Ergebnisse

Im oben genannten Zeitraum wurden insgesamt 8 Patienten mit 14 Augen wegen einer endogenen Candida-Endophthalmitis (im Folgenden ECE genannt) behandelt. Zwei der Patienten waren Frauen, 6 Patienten waren Männer. Das Durchschnittsalter lag insgesamt bei 70,25 Jahren (53 bis 82 Jahre). Sechs Patienten wiesen eine beidseitige Augenbeteiligung auf, 2 Patienten waren nur einseitig betroffen. Die Seitenverteilung zeigte eine ECE bei 8 linken Augen, die rechten Augen waren 6‑mal beteiligt.

Die augenärztliche Vorstellung erfolgte bei 7 Patienten aufgrund von Mouches volantes, 4 Patienten beklagten zusätzlich eine Visusminderung. Nach der ophthalmologischen Untersuchung und Diagnostik der ECE wurden bei diesen Patienten Blutkulturen entnommen, und im Verlauf wurde die Candidämie festgestellt. Ein Patient erhielt im Rahmen eines stationären Aufenthaltes nach Diagnose einer Candidämie am selben Tag ein routinemäßiges Augenkonsil ohne Angabe von Beschwerden. Aufgrund dieser Konstellationen war ein Zeitintervall zwischen dem Beginn der Candidämie und dem Auftreten erster Augensymptome nicht regelhaft erhebbar. Bei allen Patienten lagen mehrere schwerwiegende Grunderkrankungen vor, die ursächlich für eine Candidämie waren (s. Tab. 1).

Tab. 1 Grunderkrankungen der Patienten
Full size table

Nach klinischer Diagnostik der ECE erhielten 7 der 8 Patienten (87,5 %) an den betroffenen Augen eine Pars-plana-Vitrektomie (ppV). Insgesamt wurden 12 primäre Vitrektomien durchgeführt. Diese umfassten zunächst eine Probenentnahme für die Erregerdiagnostik (sog. „trockene Vitrektomie“), anschließend die Entfernung des Glaskörpers mit Abhebung der hinteren Glaskörpergrenzmembran, eine Laserbehandlung der mykotischen Herde, sofern diese nicht direkt in der Fovea centralis lokalisiert waren, und das Einfüllen einer Endotamponade. Im Rahmen der Primäroperation wurde in 75 % der Fälle eine Luftendotamponade verwendet, in 16,7 % eine Öltamponade und in 8,3 % SF6-Gas. Die anschließende intravitreale Eingabe der Antimykotika wurde in der Dosis angepasst (1/5 der Dosis, welche in Augen ohne Endotamponade verwendet wird). Bei 100 % der Eingriffe wurde Voriconazol 8 µg/0,02 ml intravitreal appliziert, 1 Patient erhielt an beiden Augen zusätzlich Amphotericin B 2 µg/0,02 ml sowie ein parabulbäres Triamcinolon-Depot mit 20 mg.

Bei 2 Patienten war aufgrund des klinischen Befunds eine erneute ppV an jeweils einem Auge erforderlich. Hier wurde als Endotamponade Öl gewählt, es erfolgte eine erneute Eingabe von Voriconazol in reduzierter Dosierung. Im weiteren Verlauf erhielten die Patienten je nach klinischem Befund additive intravitreale Antimykotikagaben (Halle: 2 bis 4 intravitreale operative Medikamenteneingaben [IVOM] mit Voriconazol 40 µg/0,1 ml, Potsdam: 8 bis 16 IVOMs Voriconazol 100 µg/0,1 ml).

Ein Patient, der aufgrund seines Allgemeinzustandes keine Freigabe zur Narkose erhielt, wurde lokal an beiden Augen mit einer alleinigen IVOM-Therapie behandelt (je 4‑mal Voriconazol 40 µg/0,1 ml intravitreal).

Von allen Patienten wurden im Rahmen der Vitrektomie Glaskörperproben genommen, die Nachweisquote von Candida albicans in den Proben mittels PCR lag bei 100 %. Bei dem Patienten ohne Freigabe zur Operation wurde vor der ersten Voriconazol-IVOM eine Glaskörperprobe an beiden Augen entnommen. Auch hier konnte in beiden Proben Candida albicans mittels PCR nachgewiesen werden.

Der Visus stieg im Durchschnitt von präoperativ 1,2 logMAR auf 0,99 logMAR bis zur Entlassung (n = 14) an. Aufgrund einer Rückverlegung ins heimatnahe Krankenhaus lagen von einem Patienten Nachbeobachtungsdaten < 1 Monat vor. Der Nachbeobachtungszeitraum der restlichen Patienten lag bei 1,5 bis 5 Monaten, von einem Patienten waren insgesamt nach 18 Monaten noch Daten erhebbar. Der durchschnittliche Visus zum letzten Nachbeobachtungszeitpunkt lag bei 1,07 logMAR (n = 13). Insgesamt zeigten 6 Augen eine Visusverbesserung, 3 Augen einen gleichbleibenden Visus und 5 Augen eine Visusverschlechterung.

Die postoperative Ablatiorate lag im Nachbeobachtungszeitraum bei 0 %, es gab keine schwerwiegenden perioperativen Komplikationen. Zwei der Patienten verstarben nach 3 bzw. 25 Monaten an einer ihrer Grunderkrankungen.

Diskussion

Die ECE ist ein Notfall und bedarf einer sofortigen Diagnostik und Therapie. Im Regelfall wird die Diagnose anhand des klinischen Befunds gestellt und durch den Nachweis des Erregers im Glaskörperbiopsat bestätigt. Da die Symptomatik mykotischer Endophthalmitiden eher gering ausgeprägt ist und ein verlängertes Zeitintervall bis zum Auftreten nach der Primärinfektion zeigt, kann dies zur Verzögerung von Diagnose und Therapie führen [1, 3, 5,6,7]. Eine okuläre Beteiligung (in Form einer [Chorio-]Retinitis, Iritis oder Endophthalmitis) gilt als Marker für die disseminierte Verbreitung der Candida-Erreger in andere Organe (i. e. Endokarditis, Meningitis oder Pneumonie) und hat Auswirkungen auf die empfohlene antimykotische Therapiedauer: Ohne Dissemination liegt sie bei 2 Wochen, mit Dissemination bei 4 bis 6 Wochen. Die Gesamtsterblichkeitsrate bei den Patienten mit Candidämie und ECE liegt bei 77–80 %, somit kann eine ECE ebenfalls als Prognosefaktor für eine hohe Sterblichkeit angesehen werden [7,8,9,10,11,12].

Da die Augenbeteiligung direkte Auswirkungen auf die erforderliche Therapie haben kann, wird ein augenärztliches Screening aller Patienten mit Candidämie (auch ohne okuläre Symptome) in der S1-Leitlinie „Diagnose und Therapie von Candida Infektionen“ der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG), zuletzt überarbeitet 2020 sowie im „Clinical practice guideline for the management of Candidiasis“ der Infectious Disease Society of America von 2016 eindeutig empfohlen. Dem Augenarzt kommt nicht nur eine wichtige Rolle im interdisziplinären Therapiekonzept zu, er ist u. U. der Erste, der die möglicherweise lebensbedrohliche Diagnose der Candidämie stellt.

Aufgrund der Diskrepanz zwischen geringer Symptomatik und hoher Relevanz der Diagnose gilt besondere Vorsicht und Umsicht bei Patienten mit schweren Allgemeinerkrankungen und/oder herabgesetzter Immunantwort, entsprechend dem Grundsatz: „an eine endogene Endophthalmitis denken“. In der Literatur wird das Routinescreening unter den Gesichtspunkten der Kosteneffizienz und der begrenzten Ressourcen an ophthalmologischen Untersuchungen von einigen Autoren abgelehnt und nur für symptomatische Patienten empfohlen [13,14,15].

Sieben Patienten unserer Studie beklagten als Symptome lediglich Mouches volantes, nur 4 Patienten gaben eine Visusminderung an. Schmerzen wurden von allen Patienten verneint. Hier führte der Erstkontakt beim Augenarzt zur Diagnose der ECE. Die nachfolgend durchgeführten Blutproben erbrachten den systemischen Nachweis des Erregers. Ein Patient wurde nach dem Nachweis von Candida albicans in der Blutkultur noch am selben Tag augenärztlich vorgestellt, obwohl er keine ophthalmologische Symptomatik beklagte. Im Rahmen der augenärztlichen Untersuchung wurde eine Chorioretinitis beidseits festgestellt. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit eines routinemäßigen Screenings bei vulnerablen Patientengruppen, da die Symptomatik allein nicht als Warnsignal angesehen werden kann [16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26].

Für die systemische Therapie der Candidämie besteht international ein breiter Konsens. In der S1-Leitlinie „Diagnose und Therapie von Candida Infektionen“ der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMykG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG), zuletzt überarbeitet 2020 sowie im „Clinical practice guideline for the management of Candidiasis“ der Infectious Disease Society of America von 2016 werden folgende Empfehlungen gegeben [9, 12]:

Systemische Therapie für 3 bis 6 Wochen:

  • Voriconazol (fungistatisch) 200 mg oral oder 300 mg i.v./Tag

  • Fluconazol 400–800 mg/Tag

  • Alternativ liposomales Amphotericin B (fungizid) 3 mg/kgKG

  • Bei Azol-Resistenz Echinocandine (Micafungin 100–300 mg/Tag, Anidulafungin 100–200 mg/Tag, Caspofungin 50 mg/Tag, alle fungistatisch)

  • Flucytosin 50–150 mg/kg auf 4 Dosen

  • Steroide 1 mg/kgKG

Entsprechend diesen Leitlinien erhielten 2 Patienten eine systemische Therapie mit Voriconazol 200 mg/Tag, bei einem Patienten erfolgte bei ungenügendem Ansprechen eine ergänzende Therapie mit liposomalem Amphotericin B. Bei 5 Patienten wurden 400 mg/Tag Fluconazol ordiniert.

Ein einheitlicher Konsens herrscht ebenfalls bezüglich der intravitrealen antimykotischen Therapie, wenn es unter der systemischen Therapie zu einer ophthalmologischen Befundverschlechterung kommt, makulanahe Läsionen auftreten oder die Chorioretinitis in eine Endophthalmitis übergeht. Die Empfehlungen für die Dosierungen der IVOM betragen 5–10 µg Amphotericin B oder 100 µg Voriconazol [9, 12]. In der Augenklinik des Klinikums Ernst von Bergmann, Potsdam wird Voriconazol in der oben genannten Dosierung angewandt. In der Universitätsklinik und Poliklinik für Augenheilkunde Halle wird seit 2014 Voriconazol in der Dosierung 40 µg/0,1 ml verwendet [27]. Diese Dosierung wurde aufgrund der bisher guten Verträglichkeit und der positiven postoperativen Befundentwicklungen nicht erhöht. Im Durchschnitt wurden bei den Patienten in Halle 2 bis 4 IVOMs durchgeführt, in Potsdam 8 bis 16 IVOMs. Damit zeigten die Patienten, welche Voriconazol in der Dosierung 40 µg/0,1 ml erhielten, keinen schlechteren Verlauf als die Patienten, welche mit 100 µg/0,1 ml behandelt wurden.

In Abhängigkeit von der Schnelligkeit der Befundprogredienz und vom Allgemeinzustand des Patienten (Operationsfähigkeit) wurde über die Therapie mittels IVOM bzw. einer ppV entschieden. Befundabhängig (und bei eventuell schon vorhandenem Blutkulturergebnis) wurde Voriconazol 40 µg/0,1 ml (Halle) bzw. 100 µg/0,1 ml (Potsdam) appliziert. Ein Patient erhielt zusätzlich Amphotericin 7 µg/0,1 ml intravitreal. Wurde eine ppV durchgeführt, erfolgte eine Laserbehandlung der Pilzherde und je nach Tamponade eine reduzierte Dosis der IVOM-Wirkstoffe (Voriconazol 8 µg, Amphotericin 2 µg). Aktuell existieren keine evidenzbasierten Empfehlungen in der Literatur bezüglich der Tamponade bei der chirurgischen Therapie der ECE. Die Wahl der Tamponade orientierte sich am intraoperativen Befund: Bei der ersten ppV wurde bevorzugt Luft bzw. Gas verwendet, bei einer erneuten ppV mit Vorliegen einer Ablatio oder bei traktiven Veränderungen wurde ein Öl eingesetzt.

Der Stellenwert der Vitrektomie für die Behandlung der ECE ist noch nicht abschließend geklärt. Randomisierte kontrollierte Studien fehlen zu dieser Thematik, retrospektive Fallserien und Kasuistiken legen aber nahe, dass die Patienten bei einer relevanten Visusminderung bzw. einem ausgeprägten Befund von einer frühen Vitrektomie profitieren [1, 3, 4, 6, 9, 12, 28]. Deutlich weniger Literatur findet sich zur Frage der frühen Vitrektomie bei noch gutem Visus [8, 9].

Bei allen Patienten dieser Studie wurde die Indikation zur Vitrektomie gestellt und diese durchgeführt. Lediglich 1 Patient wurde nicht vitrektomiert und erhielt ausschließlich antimykotische IVOMs, da er keine Freigabe zur Allgemeinnarkose erhielt. Im Rahmen der Vitrektomie wurde routinemäßig eine Glaskörperprobe entnommen und mittels PCR untersucht. Dem nicht vitrektomierten Patienten wurde vor der ersten IVOM Glaskörper entnommen und ebenfalls mittels PCR untersucht. Die Nachweisrate von Candida albicans lag insgesamt bei 100 %. Damit dient die Vitrektomie neben der Keimlastreduktion auch der Erregerdiagnostik, was ein entscheidender Vorteil sein kann, da die Nachweisraten in Glaskörperproben deutlich höher liegen als in Blutkulturen. Bei 9,2–25,6 % der Fälle lassen sich zum Zeitpunkt der ECE schon keine Keime mehr im Blut nachweisen [6].

Nach der Vitrektomie gaben alle Patienten eine subjektive Visusverbesserung an, der Visus stieg im Durchschnitt von 1,2 logMAR präoperativ auf 1,0 logMAR zum Entlasszeitpunkt (s. Abb. 1). In der statistischen Analyse war der Visusanstieg von präoperativ im Vergleich zum Entlasszeitpunkt nicht signifikant (p = 0,21). Der Visusanstieg blieb bis zum letzten Nachbeobachtungszeitpunkt (1,5 bis 18 Monate) stabil (s. Tab. 2). Hier zeigte sich ebenfalls keine statistische Signifikanz (p = 0,60).

Abb. 1
figure 1

Grafische Darstellung des Visus präoperativ, postoperativ bzw. zum Entlasszeitpunkt und zur letzten Visite

Full size image
Abb. 2
figure 2

Befundprogredienz von der Chorioretinitis (a) zur Endophthalmitis (b)

Full size image
Tab. 2 Visusverläufe und Angaben zu den operativen Prozeduren
Full size table

Insgesamt zeigten 6 Augen eine objektive Visusverbesserung und 3 Augen einen gleichbleibenden Visus. Ursachen für die 5 Visusverschlechterungen waren in 3 Augen die Entwicklung einer Katarakt, welche bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit noch nicht operiert wurde, und bei einer Patientin beidseitige foveanahe Infiltrate mit Ausbildung von Makulaödemen.

Um den Effekt der Behandlung der ECE qualitativ einzuordnen, werden in der Literatur die Begriffe „anatomischer Erfolg“ (d. h. Erhalt des Bulbus ohne Komplikationen, wie z. B. traktive Ablatio retinae oder Phthisis bulbi) und „funktioneller Erfolg“ (Visus mindestens 20/400 = 1,3 logMAR) verwendet. Der anatomische Erfolg der Vitrektomie bei mykotischen endogenen Endophthalmitiden wird in der Literatur mit 75–100 % angegeben [6, 19, 29], bei den Patienten dieser Studie lag der anatomische Erfolg nach Vitrektomie bei 100 %.

Ein funktioneller Erfolg wird in der Literatur bei 33–56 % der Patienten berichtet [11, 19, 30], bei den Patienten dieser Studie lag der funktionelle Erfolg bei mindestens 77 %. Eine mögliche Ursache für diese hohe Erfolgsrate kann der insgesamt gute Visus vor Operation sein (9 Patienten mit Visus ≤ 1,3 logMAR). Das unterstützt im Umkehrschluss die Annahme, dass eine frühe Vitrektomie für Patienten mit ECE ein besseres anatomisches und funktionelles Endergebnis bieten kann. Limitation dieser retrospektiven Auswertung ist die kleine Anzahl an Patienten. Größere prospektive kontrollierte Studien sind zu dieser Thematik erforderlich, um den Stellenwert der frühen Vitrektomie bei noch gutem Visus festzulegen.

Alle Patienten erhielten im Rahmen der ppV eine Laserung der Pilzherde. Zu diesem Vorgehen existieren aktuell nur Einzelfallberichte [31, 32], aufgrund der in beiden Häusern vorhandenen guten Erfahrungen gehört die Laserbehandlung zum Standardvorgehen. Ziel ist einerseits eine Keimlastreduktion durch gezielte Zerstörung der Candida-Erreger durch die Laserstrahlung, andererseits soll die Laserabriegelung (oder auch zirkuläre Umstellung) der Pilzherde die Ausbildung von Traktionen oder fibrotischen Membranen unterbinden und das Risiko einer späteren Ablatio reduzieren.

Ein weiterer Diskussionspunkt ist der Einsatz von intravitrealen Steroiden im Rahmen der Vitrektomie oder IVOM bei ECE [2, 3, 6, 20, 29, 33]. Eine systemische Steroidtherapie ist einerseits ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Candidämie. In der Zeit der COVID-Pandemie wurde in einzelnen Studien eine 5fach höhere Prävalenz der Candidämie, ausgelöst durch die vielfach erforderliche Steroidtherapie der COVID-Patienten, beschrieben [34,35,36].

Andererseits reduzieren Steroide entzündliche Reaktionen und deren destruktive Folgeschäden und können dadurch den Heilungsprozess beschleunigen. Die größte Limitierung intravitrealen Steroids ist die schnelle Elimination (Halbwertszeit von Dexamethason im Glaskörper = 3,48 h), welche wiederholte Applikationen erfordert. Fallberichte und experimentelle Studien für intravitreale Injektionen existieren zu exogen verursachten Formen der mykotischen Endophthalmitis oder für bakterielle Erreger, für die ECE finden sich aktuell keine Literaturangaben zur intravitrealen Steroidtherapie [30, 33].

Bei den Patienten dieser Studie wurde mit der Verwendung intravitrealer Steroide sehr zurückhaltend vorgegangen. Bei allen Patienten wurde die Lokaltherapie neben Breitspektrumantibiotikatropfen und antimykotischen Tropfen um Prednisolonacetat 5‑mal täglich bis zur stündlichen Applikation ergänzt. Im Rahmen der ppV erhielten 7 Patienten an 11 Augen ein subkonjunktivales Dexamethason-Depot (4 mg), 1 Patient (Nr. 7, s. Tab. 2) erhielt ein parabulbäres Depot von 20 mg Triamcinolon. Aufgrund der geringen Fallzahl dieser Studie müssen die statistischen Berechnungen bzw. deren Ergebnis unter Vorbehalt gesehen werden. Größere Fallzahlen in randomisierten kontrollierten Studien sind hierzu erforderlich.

Fazit

Die ECE ist eine schwere visusbedrohende Erkrankung, die einer sofortigen Diagnostik und Therapie bedarf. Ophthalmologische Symptome sind gering ausgeprägt bzw. können bei reduziertem Allgemeinzustand (Beatmung, Koma) übersehen werden. Ein routinemäßiges Screening sollte bei allen Patienten mit Candidämie erfolgen. Die Patienten scheinen im anatomischen und funktionellen Erfolg von einer frühen Vitrektomie zu profitieren. Eine adjuvante intravitreale Steroidtherapie der ECE ist bisher in der Literatur nicht belegt. Da es sich bei der ECE um eine seltene Erkrankung handelt, wäre eine Erweiterung des Deutschen Keratomykose-Registers um die mykotische Endophthalmitis wünschenswert. Dies könnte künftige Therapiestrategien standardisiert evaluieren und ggf. in eine nationale Leitlinie münden.