Das deutsche Gesundheitssystem gilt als eines der besten der Welt. Dennoch bekommen gerade Ophthalmologen und ihre Patienten immer wieder Probleme bei der Verfügbarkeit von Medikamenten zu spüren, die in den letzten Jahren auf beunruhigende Art und Weise zunehmen (Deutsches Ärzteblatt, Ausgabe 19/22, 13.05.2022: B706–710). Dies ist der breiten Öffentlichkeit nahezu unbekannt.

Erst der Engpass von Masken und anderen Verbrauchsgütern während der Corona-Pandemie sowie neuerdings der Engpass bei Tamoxifen rückten die Abhängigkeit Deutschlands und Europas von außereuropäischen Ländern in den Fokus (Deutsches Ärzteblatt, Ausgabe 11/22, 18.03.2022). Das Deutsche Ärzteblatt berichtete im März 2022, dass Gesundheitsminister Prof. Dr. K. Lauterbach aufgrund der Arzneimittelengpässe eine „Entflechtung der Produktionsprozesse als notwendig ansieht“ (Deutsches Ärzteblatt, Ausgabe 10/22, 11.03.2022). Im aktuellen Ärzteblatt ist den Lieferengpässen eigens ein Titelthema gewidmet (Deutsches Ärzteplatt, Ausgabe 19/22, 13.05.2022: B706–710).

Grundsätzlich ist der Lieferengpass von einem Versorgungsengpass (Versorgungsmangel nach § 79 Abs. 5 AMG) zu unterscheiden. Ein Lieferengpass ist definiert als „eine über voraussichtlich 2 Wochen hinausgehende Unterbrechung einer Auslieferung im üblichen Umfang oder eine deutlich vermehrte Nachfrage, der nicht angemessen nachgekommen werden kann“ (Quelle: www.bfarm.de). Oft kann zwar auf Alternativpräparate ausgewichen werden, im ophthalmologischen Bereich ist dies oft nur eingeschränkt möglich.

Auch im Bereich von Medizinprodukten gibt es aktuell eine Vielzahl von Produkten, die von der Industrie vom Markt genommen wurden. Dies geht auf eine Novelle im Bereich der europäischen Gesetzgebung (EU-Verordnung 2020/561) zurück, die seit spätestens 26.05.2021 gilt und die Durchführung des Konformitätsbewertungsverfahrens von staatlichen Instanzen auf die Hersteller verlagerte. Bei sterilen oder Produkten mit Messfunktion wurde zusätzlich eine Zertifizierung durch eine private oder staatliche Prüfstelle erforderlich, die auch eine Prüfung von Betriebsstätten der produzierenden Industrie erfordert. Die Intention war ein Abbau staatlicher Regulation. Das Ergebnis ist – aufgrund des für die Industrie sehr erheblichen Umfangs bei der Zertifizierung – die deutliche Reduktion von insbesondere Nischenprodukten, wie z. B. den optischen Zylindern für eine Keratoprothesenherstellung [1]. Auch andere Medizinprodukte wie die sklerafixierte Hinterkammerlinsen CT 27SF (Carl Zeiss Meditec Vertriebsgesellschaft mbH, Oberkochem, Deutschland) und die Morcher 65 B (Morcher GmbH, Stuttgart, Deutschland) sind betroffen sowie Nahtmaterial und Viskoelastika (BD Multivisc Viscoelasticum 2,5 %, BVI 1,2 % OVD Viscoelastikum (Beaver-Visitec International, Waltham, MA, USA)).

Eine solche grundlegende und eindeutige, einzelne Ursache findet sich für Medikamentenengpässe nicht.

Methodik

Im Folgenden möchten wir auf 4 Probleme im Hinblick auf die Versorgung mit Medikamenten hinweisen und diese anhand einiger Beispiele konkret darstellen:

  1. 1.

    Lieferengpässe (meist von unbekannter Dauer, oft nicht im Vorhinein kommuniziert) von Ophthalmologika, welche teilweise gar nicht oder nur eingeschränkt zu kompensieren sind,

  2. 2.

    Einstellung der Produktion,

  3. 3.

    fehlende Verfügbarkeit in Deutschland, v. a. aufgrund monetärer Interessen (Präparat zumeist aber noch als Einzelimport nach § 73 Absatz 3 AMG zu beziehen),

  4. 4.

    Herstellung von Medikamenten über Apotheken (keine flächendeckende Verfügbarkeit) bei oft fehlender Zulassung (für die ophthalmologische Indikation).

Die Auflistung der Medikamente erfolgte aufgrund der klinischen Erfahrungen der Autoren. Zusätzlich wurde für aktuell bestehende Lieferengpässe die Verfügbarkeit über „Online-Apotheken“ überprüft. Aktuelle Literatur wurde in die Recherche miteinbezogen. Eine aktualisierte Liste der veröffentlichten Lieferengpassmeldungen kann zudem über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM, www.bfarm.de) eingesehen werden. In Bezug auf die Lieferengpässe werden sowohl aktuell bestehende als auch in der Vergangenheit aufgetretene Engpässe aufgelistet, um das Ausmaß der Problematik darzustellen. Einige der Medikamente sind mittlerweile wieder verfügbar. Es war uns leider nicht möglich, die Dauer der Lieferengpässe nachzuvollziehen. Auch die Ursache der Lieferengpässe konnten wir nur in Einzelfällen eruieren. Insgesamt besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit der in Tab. 1 gelisteten Wirkstoffe und Medikamente.

Tab. 1 Übersicht zu Medikamenten, für die Versorgungsengpässe bestehen oder in der Vergangenheit bestanden (1), deren Produktion eingestellt wurde (2), die nur als Einzelimport verfügbar sind (3) oder die von spezialisierten Apotheken als Rezeptur aus der Grundsubstanz hergestellt werden müssen (4) (Stand: Mai 2022)
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Für einige Präparate treffen mehrere Kategorien zu. Wir haben versucht, auf eine redundante Darstellung zu verzichten und die Präparate im Kontext zum Krankheitsbild zu benennen. Generika sind explizit nicht Thema dieses Beitrags. Eine Übersicht findet sich in Tab. 1.

Ergebnisse

(1) Lieferengpässe

Lieferengpässe treten in den letzten Jahren gehäuft auf – das betrifft auch die Augenheilkunde. Sie können mehrere Ursachen haben, darunter der Ausfall von Zulieferern, ein Mangel aufgrund qualitativer Probleme (betreffend z. B. den Lieferengpass der Grundsubstanz von PHMB-Augentropfen [AT], Polihexanid-Lösung 20 %) oder durch die Umstellung der Herstellungsprozesse, aber auch Rohstoffknappheit oder eine gesteigerte Nachfrage (Quelle: www.bfarm.de). Lieferengpässe werden zumeist nicht im Vorhinein von den Firmen kommuniziert und – nach unserer eigenen Erfahrung – leider dann oft erst durch Anrufe von Apotheken oder Patienten offenbar. Die Dauer ist ebenfalls oft unbekannt. Beispielhaft sei der kürzlich aufgetretene Lieferengpass von Ikervis® (welches bei Patienten mit trockenem Auge und andere Erkrankungen des vorderen Augenabschnitts indiziert sein kann [2]) genannt, wo jeweils eine der beiden Packungsgrößen nicht verfügbar war. Problematisch war der Engpass bei Boroscopol (Boro-Scopol N®), das für eine therapeutische Mydriasis bei intraokulären Entzündungen essenziell ist. Auch Cyclopentolat kann hierfür genutzt werden, wirkt aber nicht so lang anhaltend und ist schwächer mydriatisch [3]. Atropin hingegen hat eine deutlich längere Wirkdauer und ist daher im klinischen Alltag nur eingeschränkt anwendbar. Am Beispiel des Verteporfin, welches für die Herstellung einer Infusionslösung für die photodynamische Therapie (PDT) benötigt wird, zeigen sich noch gravierendere Probleme. Die PDT wird zur Behandlung von Netzhauterkrankungen einschließlich der chronischen idiopathischen Chorioretinitis centralis serosa (ICCS) und Hämangiomen der Aderhaut angewandt. Noch deutlicher als bei den vorherigen Präparaten kann eine Nichtbehandlung zu einer irreversiblen Seheinschränkung führen [4].

Diese Beispiele verdeutlichen die Bandbreite und die Folgen von Problemen, die von Lieferengpässen ausgehen.

(2) Einstellung der Produktion

Natamycin/Infectomyk® (antifungale Augensalbe), Actihaemyl® (pflegende Augensalbe mit Bestandteilen aus Kälberblut) und Cacicol® werden nicht mehr als am Auge anzuwendende Substanz hergestellt. Die Gründe sind uns nicht vollständig bekannt.

Die Problematik wird am Beispiel der neurotrophen Keratopathie besonders deutlich. Dies ist ein Krankheitsbild, das zumeist ältere Patienten betrifft und schwer zu behandeln ist [5, 6]. Zwei vielversprechende Medikamente sind gar nicht mehr (Cacicol®) bzw. nicht mehr in Deutschland (Cenegermin) verfügbar. Cacicol® ist seit dem 17.12.2019 nicht mehr im Handel. Die Firma Théa Pharma informiert auf ihrer Homepage (www.theapharma.de), dass „die Gründe für die Einstellung des Produktes in der Beschaffung und Herstellung“ liegen. Das ist ein gravierender Verlust, da das Medikament bei Patienten mit chronischen Hornhautulzerationen mit neurotropher Komponente der Wundheilung diente [7, 8] und derzeit keine Alternative zur Verfügung steht. Das deutlich teurere Medikament Cenegemin/Oxervate® (ca. 18.000,00 €) mit ähnlicher Indikation (neurotrophe Keratopathie [5, 6, 9]) wird in Deutschland nicht mehr vertrieben, da im Ausland ein höherer Preis bezahlt wird. Daher ist es zumindest noch als Einzelimport (zu einem mehr als 400 % höheren Preis) verfügbar, aber auch deutlich schwieriger anzuwenden als ehemals Cacicol®.

Die aber wohl weitreichendste Produktionseinstellung betrifft den onkologischen Bereich und hier konkret Interferon α2b. Das Medikament wurde als Alternative zu Mitomycin C (MMC) bei Bindehautneoplasien, insbesondere bei konjunktivalen intraepithelialen Neoplasien (CIN), aber auch bei konjunktivalen intraepithelialen melanozytären Läsionen (CMIL) eingesetzt [10,11,12]. Es wurde v. a. bei Unverträglichkeit gegenüber MMC, Zeichen einer drohenden Limbusstammzellinsuffizienz (welche auch als Folge von MMC auftreten kann [13, 14]) und Nichtansprechen auf MMC angewendet. Vor Therapiebeginn war eine Genehmigung der Kostenübernahme seitens der Krankenkasse notwendig (da die Kosten für Interferon AT deutlich höher als für MMC AT waren). Zudem war eine Herstellung durch spezialisierte Apotheken als Rezeptur aus der Grundsubstanz erforderlich. Bedeutsam ist dies, da eine CMIL bei insuffizienter Lokaltherapie mit ausgedehnten Lokalrezidiven einhergehen und in ein Bindehautmelanom mit Metastasierungspotenzial übergehen kann. Eine CIN kann unbehandelt in ein invasiv wachsendes Plattenepithelkarzinom fortschreiten. Je nach Ausdehnung des Befundes ist eine Beherrschbarkeit des Lokalbefundes durch eine chirurgische Intervention nicht immer funktional zufriedenstellend möglich. Eine Alternative stellt 5‑Fluorouracil (5-FU) dar. Aber auch hier gab es in der Vergangenheit schon Lieferengpässe.

(3) Fehlende Verfügbarkeit in Deutschland

Manche Medikamente werden nur im Ausland vertrieben, sind aber in Deutschland zumindest als Einzelimport verfügbar. Darunter fällt das bereits oben genannte Cenegermin/Oxervate®. Auch Brolene® zur Behandlung der Akanthamöbenkeratitis ist nur als Einzelimport zu beziehen. Für Kliniken empfiehlt sich aufgrund der Lieferzeiten für Brolene® (Propamidinisothionat) immer eine Vorratshaltung, da ein Patient mit Akanthamöbenkeratitis bei der oft schon verzögerten Diagnosestellung auf eine intensive und zeitnahe Therapie angewiesen ist [15, 16]. Im Idealfall kann sich bei zügiger und intensiver Lokaltherapie der Visus wieder vollständig erholen. Oft bleiben aber Hornhautnarben zurück, und auch eine (diagnostische und/oder therapeutische) perforierende Keratoplastik kann notwendig werden, im schlimmsten Fall sogar eine Enukleation.

(4) Herstellung von Medikamenten in Apotheken

Eine Sonderstellung nimmt der Off-label-Use bei seltenen, aber leider auch schwerwiegenden Augenerkrankungen wie Neoplasien oder der Pilz- und der Akanthamöbenkeratitis ein. Die entsprechenden Medikamente müssen in Apotheken mit Reinraum und ggf. Möglichkeit zur Zubereitung von zytostatikahaltigen Lösungen hergestellt werden. Es handelt sich dabei um MMC, 5‑Fluorouracil (5-FU), sowie früher auch Interferon α2b (s. oben), Polyhexamethylenbiguanid (PHMB), Voriconazol, Amphotericin B und seit der Zulassung von Ikervis® sehr selten auch Ciclosporin-Augentropfen. Diese Augentropfen müssen über mehrere Wochen bis Monate appliziert werden. Am Beispiel der Bonner Universitäts-Augenklinik und deren Einzugsgebiet möchten wir die Problematik der flächendeckenden Versorgung aufzeigen. Uns ist jeweils eine einzige Apotheke in Bonn, Wesseling und Koblenz bekannt, die diese Medikamente herstellt. Eine dauerhafte stationäre Versorgung der Patienten ist nicht angemessen. Erschwerend kommen dann teilweise noch Lieferengpässe (vor Kurzem PHMB in Form der 20 %-Polihexanid-Lösung, Fa. Fagron) hinzu. Eine Alternative besteht aber in Verwendung der Wundspüllösung Lavanid 1 bzw. 2 (Fa. Serag-Wiessner), da das früher verwendete Lavasept 20 % (Fa. Braun) aus dem Handel genommen wurde.

Auch Eigenserumaugentropfen, welche bei Patienten mit schweren Augenoberflächenerkrankungen oft bei zugrunde liegenden systemischen Erkrankungen wie beispielsweise der okulären Graft-versus-Host-Disease (GvHD) eingesetzt werden [17, 18], sind nur an wenigen Kliniken (mit entsprechender von der Bezirksregierung bescheinigter Herstellungserlaubnis) verfügbar. Die Herstellung ist aufwendig, und die Kostenübernahme sollte vorab mit der Krankenkasse geklärt werden. Eine kostengünstige und einfach zu beschaffende Alternative für stationäre Patienten könnten für viele Indikationen (insbesondere auch trophische Hornhautulzera) Albumin-Augentropfen darstellen [19], die aber in der Krankenhausapotheke ebenfalls nur bei Vorliegen einer Herstellungserlaubnis (welche mit einem sehr großen Aufwand verbunden ist) zur Verfügung gestellt werden dürfen.

Diskussion und Ausblick

Im Kodex der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG) und des Berufsverbands der Augenärzte sind 5 Grundprinzipien der Ethik in der Augenheilkunde festgehalten. Dies sind die Sicherung

  1. 1.

    der Patientenautonomie und des Patientenwillens,

  2. 2.

    des Prinzips des Nicht-Schadens,

  3. 3.

    der Verpflichtung, zum Wohl der Patienten die eigene Weiterbildung, Weitergabe und Mehrung des Wissens zur medizinischen Versorgung von Patienten zu pflegen, auch durch aktive Forschung,

  4. 4.

    der Gerechtigkeit bei der Verteilung von Ressourcen und

  5. 5.

    der Kollegialität innerhalb der Augenärzteschaft.

Konkret wird zum Aspekt der Versorgungsgerechtigkeit thematisiert, dass augenärztliches Handeln im Spannungsfeld zwischen ophthalmologischem Versorgungsbedarf und ophthalmologischen Versorgungskapazitäten erfolgt und immer darauf geachtet werden soll, dass eine adäquate augenärztliche Versorgung jetzt und in Zukunft sichergestellt wird. Als Ophthalmologen stehen wir daher in der Verantwortung, Engpässe bei der Medikamentenversorgung, die leider längst keine Einzelfälle mehr sind, transparent darzustellen und auch an Entscheidungsträger in der Politik zu kommunizieren.

Die Gründe für die Medikamentenversorgung in der Augenheilkunde sind vielschichtig, und dementsprechend sind auch keine einfachen Lösungen zu erwarten. Wie im Artikel „Lieferengpässe –Das fragile System der Arzneiversorgung“ (Deutsches Ärzteblatt, Ausgabe 19/22, 13.05.2022: B706–710) dargestellt, sind oft Produktionsprobleme der Auslöser von Lieferengpässen, insbesondere dann, wenn ein Wirkstoff oder Zwischenprodukt nur durch einzelne Hersteller produziert wird. Auch der Kostendruck und die Besonderheiten der Vergütung (z. B. Rabattverträge) des deutschen Gesundheitssystems verschlimmern die Problematik.

Als Teil der Lösung möchten wir an die Politik appellieren, die entsprechenden Rahmenbedingungen im Gesundheitswesen zu schaffen, die den Lieferengpässen vorbeugen können. Aber auch im Hinblick auf die Vereinfachung gesetzlicher Vorschriften und die Unterstützung von Forschung und Industrie, die sich den offensichtlich wenig lukrativen Medikamenten bzw. deren Grundsubstanzen widmen, besteht Handlungsbedarf. Ebenso sind bei der Wiederansiedlung von pharmazeutischen Produktionsstätten in Deutschland und Europa die politischen Entscheidungsträger gefordert.

Wir appellieren aber auch an die Industrie, Therapien für seltene Erkrankungen nicht zuletzt aus ethischer Überlegung weiterhin zu produzieren und zu einem verhältnismäßigen Preis zu verkaufen. Ebenso appellieren wir an die klinische ophthalmologische Forschung, Studien zur Wirksamkeit von Medikamenten bei seltenen Erkrankungen (beispielsweise auch in klinikübergreifenden Registern wie dem Pilzkeratitisregister und Akanthamöbenregister) durchzuführen, um die notwendige Evidenz für neue Therapieformen zu schaffen.

Von Ärzteschaft und Politik sollte eine gesellschaftliche Diskussion darüber angestoßen werden, was man sich angesichts der weltweiten Entwicklungen der letzten Jahre in puncto Unabhängigkeit der medizinischen Versorgung leisten und was man finanzieren möchte. Industrie und ordnungspolitische Instanzen auf nationaler und europäischer Ebene sind aufgefordert, hier gemeinsam mit Vertretern der Ophthalmologie nach Wegen zu suchen. Deutschland, das früher als „Apotheke der Welt“ galt, sollte wieder eine höhere Eigenversorgung anstreben und auch nach europäischen Lösungen suchen.