Zusammenfassung
Hintergrund
Laut WHO Malaria Report 2019 erkranken jährlich 229 Mio. Menschen an Malaria. Zwei Drittel der Todesfälle betreffen Kinder unter 5 Jahren.
Ziel der Arbeit
Überblick über die Fundusveränderungen im Rahmen der okulären Veränderungen bei Malaria, den Stellenwert der ophthalmologischen Diagnostik und die Bedeutung der Fundoskopie bei der Diagnose.
Material und Methoden
Zusammenfassende Darstellung der fundoskopisch sichtbaren Veränderungen bei zerebraler Malaria, möglicher zugrunde liegender Pathomechanismen sowie der Stellenwert der Fundoskopie in der Praxis.
Ergebnisse
Bei Malaria im Fundusbild erkennbar sind eine Weiß- bzw. Graufärbung der Retina („retinal whitening“), Farbveränderung retinaler Gefäße (Orange- oder Weißfärbung), Hämorrhagien, oft mit weißem Zentrum ähnlich den Roth-Flecken sowie ein Papillenödem.
Diskussion
Die retinalen Veränderungen bei Malaria sind charakteristisch und können helfen, Malaria von anderen Ursachen von Koma und Fieber abzugrenzen. Smartphone-basierte Fundusfotografie und künstliche Intelligenz könnten in ressourcenarmen Regionen zur Diagnose beitragen.
Abstract
Background
According to the WHO Malaria Report 2019 a total of 229 million people fall ill with malaria each year and two thirds of deaths involve children under 5 years of age.
Aim
To review the fundus changes in the context of malaria and the importance of ophthalmoscopy in the diagnosis.
Material and methods
Summary of changes in cerebral malaria visible on fundus examination, possible underlying pathomechanisms and the value of ophthalmoscopy in practice.
Results
Retinal findings in malaria include white or gray staining of the retina (retinal whitening), color change of retinal vessels (orange or white staining), hemorrhages often with a white center, such as Roth’s spot and papilledema.
Discussion
The retinal changes in malaria are specific and may help to differentiate malaria from other causes of coma and fever. Smartphone-based fundus photography and artificial intelligence could support malaria diagnostics particularly in resource-poor regions.
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Etwa 229 Mio. Menschen erkrankten nach dem Malaria Report der Weltgesundheitsorganisation 2019 an Malaria, die überwiegende Mehrzahl (94 %) der Patienten lebte in Afrika [46]. Trotz therapeutischer Möglichkeiten, werden 7,6 Mio. Todesfälle in der Periode von 2000 bis 2019 auf Malaria zurückgeführt [46]. Am vulnerabelsten sind Kinder unter 5 Jahren, welche 67 % der Todesfälle ausmachten [46]. Obwohl Europa seit 2015 als frei von Malaria gilt, bleibt die Endemie weiterhin eine globale, potenziell tödliche Herausforderung [46], die auch in Deutschland auftreten kann – etwa bei Reiserückkehrern oder durch den Import von Mücken im Reisegepäck, der sog. Baggage-Malaria [20, 31, 34].
Malaria (italienisch mala aria = schlechte, böse Luft [12]) wird von Plasmodien verursacht, die durch die weibliche Anopheles-Mücke sowie transplazentar übertragen werden [16, 34, 38]. Aktuell sind 5 humanpathogene Plasmodienarten mit unterschiedlicher Virulenz bekannt: Plasmodium falciparum (Erreger der Malaria tropica), Plasmodium ovale und Plasmodium vivax (Erreger der Malaria tertiana), Plasmodium malariae (Erreger der Malaria quartana) und Plasmodium knowlesi [16, 34].
Die Inkubationszeit beträgt je nach Spezies zwischen 1 Woche und 40 Tagen [34]. Erste klinische Zeichen sind unspezifisch, ähnlich einem grippalen Infekt, beispielsweise gastrointestinale Beschwerden, Kopf- und Gliederschmerzen oder auch Mattigkeit. Fieber mit Schweißausbrüchen und Schüttelfrost in – mit Ausnahme der Malaria tropica – periodischen Abständen stellt letztendlich das Kardinalsymptom der Malaria dar [34]. Grund ist der gleichzeitige Erythrozytenzerfall mit Freisetzung von Glykosylphosphatidylinositol und weiterer pyrogener Substanzen (Abb. 1; [16]).
Der Lebenszyklus der Malaria (von rechts nach links). Durch einen Stich der Anopheles-Mücke gelangen die Plasmodien in den Blutkreislauf und dringen in Hepatozyten ein, wo sie sich vermehren, bis diese platzen. Die im Blutkreislauf zirkulierenden Parasiten besiedeln Erythrozyten, vervielfältigen sich erneut bis zur Ruptur. Es kommt zum Fieber und zur Besiedelung weiterer Erythrozyten. Einige Plasmodien differenzieren zu geschlechtlichen Formen (Gametozyten). Diese werden bei einem erneuten Stich durch die Anopheles-Mücke aufgenommen, vermehren sich in deren Darm geschlechtlich, um dann in die Speicheldrüsen der Mücke zu gelangen – bereit, um beim nächsten Stich weitere Opfer zu infizieren
Laborchemisch zeigt sich eine Anämie, verursacht durch Zerfall infizierter Erythrozyten, Autoantikörper, die Splenomegalie und die Myelosuppression. Zudem können ein Ikterus und veränderte Leberwerte als Zeichen der hepatischen Beteiligung vorliegen [16]. Spezifische serologisch nachweisbare Proteine, wie z. B. das „plasmodium falciparum histidine-rich protein 2“ (PfHRP2), finden in Schnelltests Verwendung [2, 37, 46].
Besonders gefürchtet ist die durch Plasmodium falciparum ausgelöste komplizierte Malaria tropica mit möglicher zerebraler Beteiligung [16, 34]. Pathophysiologisch entscheidend ist die Sequestration der von Parasiten befallenen Erythrozyten [16]. Diese exprimieren parasitäre Moleküle (z. B. Plasmodium-falciparum-Erythrozyten-Membranprotein 1 [PfEMP-1]) in Form von sog. „knobs“ an der Erythrozytenoberfläche, die eine Bindung an Endothelzellen, aber auch anderen Erythrozyten bewirken [16]. Folge sind Mikrozirkulationsstörungen mit Gewebehypoxie, Nekrosen und petechialen Blutungen, die sich auf retinaler Ebene in Form der Malariaretinopathie zeigen [16]. Die resultierende vermehrte Sekretion von TNF‑α bewirkt zusätzlich die vermehrte Expression entsprechender Endothelrezeptoren [16]. Retinale Veränderungen wurden auch bei durch andere Plasmodienspezies verursachte Malariaformen berichtet [1, 14].
In Deutschland ist der direkte oder indirekte Nachweis von Plasmodien nichtnamentlich meldepflichtig nach § 7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) [10]. Aktuelle Empfehlungen u. a. zu Therapie und Prophylaxe der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit sind unter [11] erhältlich, die Guidelines for Malaria der World Health Organisation (WHO) unter [47].
Malariaretinopathie
Bereits im 19. Jahrhundert wurden Dank des neu erfundenen Ophthalmoskops retinale Veränderungen bei Malariapatienten beschrieben. F. Poncet, Chefarzt des Militärhospitals von Skikda, ehemals Philippeville, in Algerien bestätigte in seiner Arbeit DE LA RETINO – CHOROÏDITE PALUSTRE bereits 1878 durch histologische Untersuchungen die ophthalmoskopischen Beobachtungen bei Malaria [29]:
„La cornée, la conjonctive sont saines, la pupille se contracte en général normalement. Les milieux sont normaux, et c’est seuleinent au fond de l’œil que nous avons à signaler des altérations (...) L’ophtalmoscope révèle dans les maladies palustres un odėme péri–papillaire, une névrite optique avec saillie de la papille, et une teinte gris – sale (...), des hémorrhagies rétinienne, ponctuées à la périphérie et très – larges au pôle postérieur. Toutes ces lésions sont confirmées histologiquement. [29]“
Auf Deutsch: Hornhaut und Bindehaut sind gesund, die Pupille kontrahiert sich im Allgemeinen normal. Die Medien sind klar, und nur am Augenhintergrund können wir von Veränderungen berichten. Das Ophthalmoskop enthüllt bei Malariaerkrankungen ein peripapilläres Ödem, eine Optikusneuritis mit Papillenschwellung sowie eine schmutzig-graue Färbung, retinale Punktblutungen in der Peripherie und sehr große Blutungen am hinteren Pol. Alle Läsionen wurden histologisch bestätigt [29].
Besonders die gefürchtete, potenziell tödliche zerebrale Form der Malaria geht meist mit charakteristischen Fundusveränderungen einher [4, 6, 44]. In einer Autopsiestudie in Malawi wiesen alle an Malaria verstorbenen Kinder charakteristische Fundusveränderungen auf, während bei einem Viertel der verstorbenen Kinder diese retinalen Veränderungen fehlten und die Autopsie eine von Malaria abweichende Todesursache ergab [43]. Zwar kann die zerebrale Malaria nach klinischen Diagnosekriterien auch ohne die charakteristischen retinalen Veränderungen auftreten, allerdings müssen bei der Abwesenheit der charakteristischen retinalen Veränderungen im komatösen Kind andere Differenzialdiagnosen des kindlichen Komas ausgeschlossen werden [4, 30, 41, 43]. Somit kann die Fundoskopie in Diagnosesicherung, Vermeidung von Fehldiagnosen und der Gewährleistung adäquater Therapie eine Schlüsselrolle spielen [6].
Eine Fragebogenstudie in Malariaendemiegebieten in Subsahara-Afrika und Asien zeigte allerdings, dass fast 20 % der Ärzte nicht mit den Fundusveränderungen vertraut waren [39]. Zudem gab knapp die Hälfte der Befragten an, beim Verdacht auf zerebrale Malaria die Augen nie oder fast nie zu untersuchen [39]. Auch wenn die Bedeutung der Fundoskopie in der Malariadiagnostik bekannt ist, so muss diese durch erfahrene Untersucher durchgeführt werden [27]. Vier Trainingseinheiten über 1 Monat erwiesen sich als unzureichend [27].
Im Falle der Malariaretinopathie findet der Untersucher folgende schon 1878 beschriebenen Fundusveränderungen, auf die anschließend näher eingegangen wird: die Graufärbung der Retina („retinal whitening“), Farbveränderungen retinaler Gefäße, retinale Blutungen und zuletzt das Papillenödem (Abb. 2; [6, 22, 29]). Hierbei sind die ersten beiden Merkmale höchst spezifisch für die Malariaretinopathie [6].
Fundusfotografie der Malariaretinopathie. Es zeigen sich multiple den Roth-Flecken ähnliche Hämorrhagien mit weißem Zentrum und eine Orangefärbung der Gefäße (schwarzer Pfeil) sowie eine Graufärbung der Makularegion (Pfeilspitzen). (Abbildung von White et al. [45], mit freundl. Genehmigung)
Weiß- bzw. Graufärbung der Retina („retinal whitening“)
Die Weiß- bzw. Graufärbung der Retina tritt meist in der Makula auf (Abb. 2; [6]). Fundoskopische Untersuchungen an Kindern in Ghana zeigten, dass sowohl in zerebraler als auch in schwerer nichtzerebraler Malaria retinale Veränderungen im Sinne einer retinalen Ischämie vorhanden waren [13]. Allerdings waren Graufärbungen der Retina signifikant häufiger mit zerebraler Malaria assoziiert [13]. Auch in einer Studie aus Nigeria wurde die Graufärbung der Makula als häufigstes Zeichen der Retinopathie im Rahmen der Malaria berichtet [27]. Pathophysiologisch entspricht die Graufärbung der Retina einer durch die Sequestrierung verursachten Ischämie mit resultierendem zytotoxischem Ödem [3].
Fluoreszenzangiographische Untersuchungen zeigten, dass eine fundoskopisch sichtbare Weißfärbung der Makula Arealen fehlender kapillarer Perfusion und okkludierter Kapillaren entsprach [5].
Farbveränderungen retinaler Gefäße
Bei Malariaretinopathie können charakteristische Farbveränderungen retinaler Gefäße in unterschiedlichen Weiß- und Orangetönen erscheinen (Abb. 2; [6, 15]). Oft tritt diese Weiß- oder Orangefärbung der Blutgefäße nur segmental auf [23]. Ursache scheint ebenfalls die Sequestrierung von Parasiten befallener Erythrozyten im Spätstadium zu sein [3].
Das Vorhandensein ophthalmoskopisch sichtbarer Orangefärbung der Arteriolen ist mit einer signifikant höheren Sterblichkeit assoziiert [3]. Verbessert sich der Zustand des erkrankten Kindes, bilden sich die Farbveränderungen der Gefäße typischerweise innerhalb von Stunden bis Tagen zurück [21]. Eine Studie an Malaria erkrankter Erwachsener in einer Region mit geringer Übertragungsrate und nur saisonalem Auftreten in Bangladesch konnte die Farbveränderung retinaler Gefäße im Gegensatz zu den anderen in Kindern beschriebenen retinalen Veränderungen nicht nachweisen [26]. Ursachen könnten ein höherer Anteil an Patienten mit unkomplizierter Malaria und unterschiedliche Krankheitsmanifestation in nichtimmunen Erwachsenen in Bangladesch im Vergleich zu Hochtransmissionsgebieten in Afrika, ebenso wie die mangelnde Sensitivität der Fundoskopie sein [26, 40]. Eine kürzlich veröffentlichte OCT-Studie fand in der Region retinaler Gefäße hyperreflektive Ringe und ovale Strukturen bei fundoskopisch unauffälligem Gefäßmuster [40]. Im Gegensatz zu nicht infizierten Erythrozyten scheinen von Plasmodien befallene Zellen in der OCT eine Hyperreflektivität zu zeigen [40]. Parallel zum Ansprechen auf die Antimalariatherapie normalisierte sich diese Reflektivität [40]. Damit scheint die Hyperreflektivität der Sequestrierung befallener Erythrozyten am Gefäßendothel zu entsprechen [40]. Unterstützt wird diese These weiterhin durch eine Studie im Mausmodell, bei der die hyperreflektiven Areale im OCT sowohl in vivo als auch in der Histologie ex vivo Gefäßen mit gelabelten Plasmodien entsprachen [28].
Retinale Blutungen
Retinale Blutungen im Rahmen der kindlichen Malariaretinopathie sind typischerweise ringförmig mit weißem Zentrum ähnlich den Roth-Flecken (Abb. 2; [5, 8]). Über 120 Blutungen pro Auge wurden berichtet [8]. Roth-Flecken treten im Rahmen einer Vielzahl u. a. hämatologischer, infektiöser und rheumatologischer Erkrankungen auf [24].
Daneben kommt es auch zu Fleck- und flammenartigen Blutungen [8]. Autopsiestudien zeigen, dass die Anzahl retinaler Blutungen mit der Anzahl von Hirnblutungen bei pädiatrischer zerebraler Malaria signifikant korrelierte [44].
Papillenödem
Im Rahmen einer Malaria kann sich ein Papillenödem entwickeln [8]. Tritt es unabhängig von den restlichen Zeichen der Malariaretinopathie auf, sollte es zunächst als Zeichen einer Hirndrucksteigerung unbekannter Ursache, nur möglicherweise Malaria, gewertet werden [8]. Insgesamt ist das Papillenödem bei an zerebraler Malaria erkrankten Kindern mit einem deutlich höheren Risiko eines schlechteren Krankheitsverlaufs verbunden und trat häufiger bei Kindern auf, die verstarben [3, 22].
Studien konnten zeigten, dass der Schweregrad der Retinopathie mit der Schwere des Krankheitsverlaufs korreliert [35]. Andererseits wurden Fälle zerebraler Malaria ohne retinale Veränderungen beschrieben [30, 41]. Unklar ist, ob eine in Endemiegebieten häufige, asymptomatische Parasitämie zufällig gleichzeitig mit einer anderen für das Koma verantwortlichen Infektion auftritt oder ob es sich um eine mildere Form der zerebralen Malaria handelt. So zeigen Kinder ohne Retinopathie weniger Hinweise für eine zerebrale Sequestrierung, und eine Autopsiestudie konnten zeigen, dass die klinische Diagnose der zerebralen Malaria bei fehlenden Fundusveränderungen im Sinne der Malariaretinopathie falsch war [41, 43].
Prognose
Fast ein Drittel der Kinder mit retinalen Veränderungen im Rahmen der zerebraler Malaria entwickelte Epilepsie oder andere neurologische Auffälligkeiten [9]. Eine Studie untersuchte die Visusentwicklung einen Monat nach Auftreten der Malariaretinopathie in 83 Kindern und konnte keine Unterschiede hinsichtlich der Visusentwicklung von makulärer Beteiligung feststellen, was allerdings auch auf die Durchführung der Visustestung zurückführbar sein könnte [7]. Immerhin sechs Kinder litten unter kortikaler Blindheit als Folge der zerebralen Malaria [7].
Histologische Untersuchungen retinaler Gefäße zeigten Veränderungen von Endothelzellen und Perizyten einhergehend mit dem vermehrten Auftreten der Sequestration von mit Malariaparasiten befallenen Erythrozyten und retinalen Hämorrhagien [3]. Analoge Perizytenverluste zeigten sich in Kortexgefäßen [3]. Kürzlich konnte eine Forschergruppe um François Paquet-Durand den Ablauf des retinalen Befalls durch nichtinvasive retinale Bildgebung im Mausmodell sichtbar machen [28]. Sowohl in als auch ex vivo konnte gezeigt werden, dass die Malariaparasiten die Blut-Retina Schranke überschreiten und die Neuroretina besiedeln [28]. Letzteres geht einher mit einer ausgeprägten, auch durch medikamentöse Therapie nicht vollständig reversiblen lang anhaltenden Neurodegeneration [28]. Eine OCT-Studie bei komatösen Kindern konnte bei Diagnose der zerebralen Malaria retinale Veränderungen zeigen, von denen einige bei erfolgreicher Therapie verschwanden, während andere in retinale Atrophiearealen in den Follow-up-Untersuchungen resultierten [40]. Insgesamt deuten diese Studien auf einen zunehmenden Stellenwert bildgebender Verfahren in Diagnose, Therapiemonitoring und Prognose bei Malaria hin [28, 40].
Immunität
Patienten mit Sichelzellanämie mit Mutation im Gen der β‑Kette des Hämoglobins auf Chromosom 11 verfügen über eine gewisse Resistenz gegenüber Malaria, zeigen jedoch v. a. bei homozygotem Befund fundoskopisch Veränderungen der Sichelzellretinopathie wie Gefäßabbrüche, Neovaskularisationen, arterielle retinale Verschlüsse und nichtarteriitische ischämische Optikusneuropathien [42]. Menschen, die in Malariaendemiegebieten leben, verfügen durch permanente Reinfektion oft über eine sog. Semiimmunität mit schützender Wirkung vor schwerwiegenden Verläufen [34].
Ausblick
Mittlerweile wurde eine Reihe von Aufsätzen für die Smartphone-basierte Fundusfotografie entwickelt, die zum Teil bereits kommerziell verfügbar sind [18, 19, 32, 36]. Ihr Stellenwert in Bezug auf die Diagnose der Malariaretinopathie noch unklar. Entscheidend im Screening auf Malariaretinopathie ist u. a. auch die Abbildung der peripheren Netzhaut, deren Abbildung zunehmend möglich ist [18, 19]. Ähnlich wie bei Diabetes könnten Algorithmen der künstlichen Intelligenz helfen, retinale Auffälligkeiten automatisch zu detektieren [18, 25]. Künstliche Intelligenz konnte bereits erfolgreich retinale Hämorrhagien bei Malaria auf Fundusbildern erkennen [17]. Gerade in den Malariaendemiegebieten in Subsahara-Afrika liegt die geschätzte Zahl an Ophthalmologen mit durchschnittlich 2,5 Augenärzten pro 1 Mio. Einwohner weltweit am niedrigsten [33]. Hier könnte ein kostengünstiges Diagnosegerät zusammen mit dem Ersatz fehlender Experten durch künstliche Intelligenz Malariapatienten zu adäquater Diagnose und Therapie verhelfen.
Fazit für die Praxis
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Die Malariaretinopathie mit „retinal whitening“, Farbveränderung retinaler Gefäße, Hämorrhagien ähnlich den Roth-Flecken sowie Papillenödem hilft, zerebrale von anderen Ursachen von Koma auch bei Parasitämie zu unterscheiden.
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Die Fundoskopie sowie retinale Bildgebung spielen eine Schlüsselrolle in Diagnostik und Therapie zerebraler Malaria.
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Die genauen pathophysiologischen Prozesse auf Ebene der Retina sind noch unklar. Aktuelle Studien im Mausmodell deuten auf eine zusätzliche Beteiligung der Neuroretina hin.
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Smartphone-basierte Fundusfotografie sowie künstliche Intelligenz könnten zukünftig einen Stellenwert in der Diagnose der zerebralen Malaria einnehmen.
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Danksagung
Wir danken Irena Stingl für Unterstützung bei der grafischen Umsetzung und Prof. François Paquet-Durand für die anregenden Diskussionen.
Förderung
H. Faber erhält Forschungsförderung durch das Junior Clinician Scientist Program der Medizinischen Fakultät Tübingen, Eberhard-Karls-Universität, Antragsnummer 463-0‑0, und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG, EXC 2064 ML Number 390727645 und SFB1233, Robust Vision: Inference Principles and Neural Mechanisms, TP14). P. Berens erhält Forschungsförderung von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (BE5601/7 und EXC 2064) für dieses Manuskript, weitere Förderungen sind unter https://fit.uni-tuebingen.de/Portfolio/Details?id=1467 zu finden.
Funding
Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL.
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Interessenkonflikt
H. Faber erhielt von Novartis Kursgebühren für das Facharztrepetitorium Augenheilkunde Würzburg 2021. P. Berens erhält Beratungshonorare der University of Aalto, Finnland und des Hessischen Ministeriums für Wissenschaft und Kunst und ist unbezahlter Berater bei Eye2you GmbH. J.M. Rohrbach gibt an dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Faber, H., Berens, P. & Rohrbach, J.M. Okuläre Veränderungen als Hilfsmittel in der Malariadiagnostik. Ophthalmologie 119, 693–698 (2022). https://doi.org/10.1007/s00347-021-01554-7
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