Mit der erfolgreichen Einführung der Paris-Klassifikation (The Paris System, TPS) in die Routinediagnostik im Jahre 2016 wurde ein international standardisiertes Befundungssystem für die Urinzytologie etabliert [10]. Die Einteilung zytologischer Befunde in diagnostische Kategorien anhand reproduzierbarer morphologischer Kriterien hat bei Zytologen und Urologen weltweit eine breite Akzeptanz gefunden und die Aussagekraft der Urinzytologie deutlich aufgewertet.

Seit der Veröffentlichung der ersten Auflage der Paris-Klassifikation wurde der Stellenwert der Urinzytologie vor und nach der TPS-Ära in zahlreichen Studien untersucht und verglichen. Basierend darauf und in einer online durchgeführten Umfrage mit 450 weltweit tätigen Zytologen [4] wurden einige Aspekte identifiziert, auf die in der initialen Version unzureichend eingegangen wurde, was zu einer überarbeiteten Neuauflage der Paris-Klassifikation geführt hat [13]. Dazu gehören unter anderem die Einteilung plattenepithelialer Atypien, die Problematik degenerativ veränderter Zellen und die Interpretation der Zytologie des oberen Harntrakts (OHT), der nun ein ganzes neues Kapitel gewidmet ist. Zudem wurden verschiedene histologische Varianten des high-grade Urothelkarzinoms (HGUC) berücksichtigt und nukleäre Hypochromasie als seltene Eigenschaft von HGUC-Zellen diagnostisch anerkannt (Abb. 1). Auffallend hypochromatische Zellkerne sind in bis zu 15 % aller HGUC zu finden [6, 9]. Die Ursache und biologische Bedeutung dieser Veränderung ist bisher unbekannt.

Abb. 1
figure 1

High-grade Urothelkarzinom (HGUC). a HGUC mit hypochromatischen Kernen und hoher Kern-Plasma-Relation. b HGUC mit klassischerweise hyperchromatischen Kernen

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Im Zuge der Überarbeitung wurden die diagnostischen Kriterien für die Paris-Kategorien präzisiert und die Kategorie „low-grade urotheliale Neoplasie“ (LGUN) abgeschafft. Die wichtigsten morphologischen Kriterien für den diagnostischen Algorithmus wie Kern-Plasma-Relation, Kerneigenschaften und Anzahl atypischer Zellen sind in einem Entscheidungsbaum graphisch dargestellt (Abb. 2). Diagnostische Fallstricke in den jeweiligen Kategorien wurden ausführlicher diskutiert und mit zahlreichen illustrativen Beispielen ergänzt. Die diagnostischen Kategorien sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Abb. 2
figure 2

Grafischer Algorithmus des Entscheidungsbaums der Paris-Klassifikation. (Mod. nach Wojcik et al. [14])

1 In einigen Fällen auch Hypochromasie; 2 Vergröbertes und unregelmässig verteiltes oder verklumptes Chromatin

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Tab. 1 Diagnostische Kategorien der Paris-Klassifikation 2022
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Kategorie „negativ für high-grade Urothelkarzinom“

Die Urinzytologie ist ein zentraler Bestandteil der Diagnostik von Erkrankungen der Harnwege sowie in der Nachsorge von Patienten mit bekannten urothelialen Neoplasien. Das Verständnis der unterschiedlichen zugrundeliegenden Pathogenesen von high-grade und low-grade urothelialen Neoplasien, welche in einem Kapitel zusammengefasst wurden, ermöglicht es, den Stellenwert der Paris-Klassifikation besser einzuordnen und sie differenziert einzusetzen. Auch in der überarbeiteten Version liegt der Schwerpunkt im zytologischen Nachweis des potenziell lebensbedrohlichen HGUC. Somit ist die Hauptaufgabe der Paris-Klassifikation die Ermittlung der Risikoabschätzung, welche als Entscheidungshilfe für das klinische Management von Patienten dienen soll (Tab. 2). Die Kategorie „negativ für high-grade Urothelkarzinom“ (NHGUC) umfasst somit alle Veränderungen, die nicht mit einem erhöhten Malignitätsrisiko einhergehen. Folglich ist der Begriff „negativ“ bzw. NHGUC nicht mit „kein Nachweis einer Neoplasie“ gleichzusetzen, sondern bedeutet „kein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HGUC“. Entscheidend ist das Erkennen einer spezifischen Ursache (z. B. Urolithiasis, Katheter, stattgehabte [BCG-]Therapie, Polyomavirus-Infektion) für reaktive Veränderungen (Abb. 3), um den Befund korrekterweise als NHGUC einzuordnen und dem Impuls zu widerstehen, die Kategorie „atypische urotheliale Zellen“ (AUC) zu verwenden. Für die korrekte Interpretation solcher Proben ist die Kenntnis und Korrelation der klinischen und zystoskopischen Befunde unbedingt erforderlich. Den Urologen kommt somit in der integrativen Diagnostik eine bedeutende Rolle zu. Daher sollten sie darüber aufgeklärt werden, dass die Angaben zu

  1. 1.

    Vorgeschichte eines UC,

  2. 2.

    stattgehabten Therapien und

  3. 3.

    zytoskopischen Befunden

für die korrekte Interpretation der zytologischen Befunde unerlässlich sind.

Tab. 2 Häufigkeit und relatives Risiko der Paris-Kategorien. (Nach Woycik et al. [13])
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Abb. 3
figure 3

Negativ für high-grade Urothelkarzinom (NHGUC). a Reaktiv veränderte Urothelien nach intravesikaler BCG(Bacillus Calmette Guérin)-Therapie mit prominenten Nukleolen. b Reaktive Veränderungen nach BCG-Therapie mit vakuolisiertem Zytoplasma. c Reaktive Veränderungen bei Reizblase mit aktivierten, teils mehrkernigen Deckzellen. d Decoy-Zelle (Polyomavirus-Infektion) bei einem Patienten mit Vorgeschichte eines high-grade Urothelkarzinoms vor 5 Jahren: milchglasartiger, viraler Kerneinschluss mit marginalisiertem Kernchromatin. Hohe Kern-Plasma-Relation. Inset: Immunzytochemische Positivität mit dem Pan-Polyomavirus-Antiköper SV40

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Um eine standardmäßige Übermittlung dieser Informationen zu gewährleisten, können die notwendigen Angaben vordefiniert zur Auswahl auf den Einsendeformularen für die Urinzytologie integriert werden (Abb. 4). Die Kategorie AUC ist strenggenommen lediglich für Urothelien mit zytologischen Atypien vorgesehen, deren Ausmaß reaktive Veränderungen übersteigt und die aus einem HGUC stammen könnten. Studien haben gezeigt, dass die restriktive Anwendung der AUC-Kategorie eine deutliche Reduktion und eine bessere Eingrenzung der bisher uneinheitlich genutzten Diagnose von „Atypien“ ergeben hat, womit eine weitere Zielsetzung der Paris-Klassifikation erfüllt ist (zusammengefasst in [13]).

Abb. 4
figure 4

Notwendige klinische Informationen für die Befundung der Urinzytologie. Die Angaben können vordefiniert in die Einsendeformulare eingebaut werden

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Der Stellenwert der Zytologie in der Abklärung low-grade (papillärer) urothelialer Neoplasien bleibt auch nach Einführung der Paris-Klassifikation umstritten. Die Kategorie LGUN ist in der neuen Auflage daher nicht mehr enthalten. Wenn eine low-grade (papilläre) Neoplasie zytologisch vermutet wird, wird der Befund definitiv als NHGUC klassifiziert und eine Beschreibung zytologischer Merkmale (monotones Zellbild aus Urothelien mit leichten Kernatypien ohne Hyperchromasie, erhöhte Kern-Plasma-Relation, ggf. mit Nachweis von Papillen; Abb. 5c, d) entweder im Diagnosetext oder im Kommentar vermerkt (Tab. 3). Gründe für die nach wie vor niedrige Sensitivität der Zytologie für eine affirmative Diagnose sind einerseits, dass eine zytologische Unterscheidung von Zellen einer low-grade Läsion und normalen Urothelien sehr schwierig sein kann, und andererseits, dass der Nachweis von echten Papillen – insbesondere in Zytospinpräparaten – nur selten gelingt [5, 15]. Zudem weisen low-grade (papilläre) urotheliale Neoplasien in der Regel kein erhöhtes Progressions- bzw. Malignitätsrisiko auf. An dieser Stelle wird betont, dass der Nachweis von Urothelien mit geringen Atypien nicht dazu verleiten soll, den Befund der AUC-Kategorie zuzuordnen.

Abb. 5
figure 5

Negativ für high-grade Urothelkarzinom (NHGUC). a, b Knospenartige Verbände von Urothelien mit Deckzellen (Pfeile). c Monotones Zellbild aus Urothelien mit leichten Kernatypien ohne Hyperchromasie, verdächtig auf low-grade urotheliale Neoplasie. d Echte Papillen mit fibrovaskulärem Stiel, vereinbar mit low-grade papillärer urothelialer Neoplasie

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Tab. 3 Diagnosebeispiele
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Degenerative Veränderungen

Degenerative Veränderungen urothelialer Zellen sind unspezifisch und können sowohl bei malignen als auch benignen Veränderungen vorkommen. Somit rechtfertigt der alleinige Nachweis degenerativ veränderter Urothelien nicht die Diagnose AUC. Naturgemäß finden sich degenerative Veränderungen häufiger im Spontanurin und in Urinproben aus dem Ileum-Conduit oder der Neoblase als in den Spülflüssigkeiten der Harnblase. Soweit es möglich ist, sollten auch die degenerativ veränderten Zellen nach den gleichen diagnostischen Kriterien beurteilt werden. Für die Interpretation sind auch hier vor allem die Kerngröße und die Kern-Plasma-Relation maßgebend. Degenerativ veränderte normale Urothelien behalten in der Regel eine Kern-Plasma-Relation von < 0,5. Ein morphologischer Vergleich mit angrenzenden vitalen Zellen ist häufig hilfreich. Bei Proben mit degenerativ veränderten HGUC-Zellen finden sich meist auch einige vitale Zellen mit vergrößerten Kernen und erhöhter Kern-Plasma-Relation. Sofern eine morphologische Interpretation nicht gelingt und die degenerierten Zellen in ausreichender Anzahl vorhanden sind, kann der Befund mittels eines molekularen Zusatztests (z. B. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, FISH) hinsichtlich Dignität weiter abgeklärt werden. Wenn eine definitive Interpretation nicht möglich ist, sollten intermediäre Kategorien (AUC oder „verdächtig auf HGUC“ [SHGUC]) für die Diagnose gewählt werden. Von einer affirmativen HGUC-Diagnose an ausschließlich degenerativ veränderten Urothelien wird abgeraten.

Atypische plattenepitheliale Zellen

Der Nachweis hochgradig atypischer oder eindeutig maligner plattenepithelialer Zellen in der Urinzytologie umfasst differentialdiagnostisch primäre und sekundäre Plattenepithelkarzinome sowie HGUC mit plattenepithelialer Differenzierung [2, 3, 8]. Atypische plattenepitheliale Zellen sind charakterisiert durch verhorntes/orangeophiles Zytoplasma, vergrößerte und hyperchromatische Kerne mit irregulärer Kernmembran und polygonale oder bizarre Zellformen („Kaulquappen“). In der Regel finden sich bei invasiven Plattenepithelkarzinomen zahlreiche Tumorzellen. In einigen Fällen sind jedoch nur wenige atypische plattenepitheliale Zellen vor einem granulozytär-entzündlichen oder nekrotischen Hintergrund vorhanden (Abb. 6). In Abhängigkeit der Menge atypischer Plattenepithelien und des Ausmaßes zytologischer Atypien sollte der Befund als „Anderes: Atypische plattenepitheliale Zellen“ oder „Anderes: Atypische plattenepitheliale Zellen, verdächtig auf ein Plattenepithelkarzinom oder HGUC mit plattenepithelialer Differenzierung“ kategorisiert werden. Die Kategorie AUC sollte hierfür nicht angewendet werden, da die auffälligen Zellen nicht urothelialer Natur sind. Beim ausschließlichen Nachweis von malignen Plattenepithelien ohne eindeutige maligne Urothelzellen kann es sich sowohl um ein Urothelkarzinom mit überwiegender plattenepithelialer Differenzierung oder um ein reines Plattenepithelkarzinom handeln. Idealerweise sollte eine solche zytologische Diagnose („Anderes“) in einem Kommentar näher erläutert und eine Korrelation mit klinischen Befunden und ggf. eine histologische Abklärung empfohlen werden.

Abb. 6
figure 6

Atypische plattenepitheliale Zellen (Kategorie „Anderes“). a, b Wenige atypische verhornende Plattenepithelien vor granulozytär-entzündlichem Hintergrund. c Histologische Diagnose eines invasiven Plattenepithelkarzinoms desselben Falles

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Zytologie des oberen Harntrakts

Urothelkarzinome des OHT (i.e. Nierenbecken und Ureter) machen lediglich 5–10 % aller Urothelkarzinome aus, sind jedoch mit einer eher ungünstigen Prognose assoziiert [1, 11]. Generell werden für die zytologische Beurteilung der Spülflüssigkeiten aus dem OHT die gleichen morphologischen Kriterien angewendet wie bei der Harnblase. Die Zellen eines HGUC im OHT können jedoch kleinere Kerne und eine höhere Kern-Plasma-Relation aufweisen und somit leicht übersehen werden [7]. Wegen erheblicher klinischer Konsequenzen (z. B. Nephrektomie) sollte die Diagnose eines HGUC im OHT vor einer definitiven Therapie nach Möglichkeit histologisch gesichert werden. Sofern dies aufgrund anatomischer Gegebenheiten technisch nicht machbar ist, sollte eine unabhängige Zweitbeurteilung zur Diagnosesicherung eingeholt werden. Die Verdachtsdiagnose einer low-grade urothelialen Neoplasie ist im OHT mit äußerster Vorsicht und Zurückhaltung zu stellen. Nicht selten finden sich in der Spülflüssigkeit dreidimensionale benigne reaktive urotheliale Verbände (Abb. 3a, b), die wegen zytomorphologischer Überlappung leicht mit Zellverbänden einer low-grade urothelialen Neoplasie verwechselt werden können. Letztere können im Gegensatz zu benignen Zellverbänden fibrovaskuläre Stränge (Pseudopapillen oder echte Papillen) ausbilden. Zur weiteren Abklärung von unklaren zytologischen Befunden gilt FISH zum Nachweis chromosomaler Aberrationen als eine der am besten etablierten Zusatzmethoden ([12]; Abb. 7).

Abb. 7
figure 7

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) mit 4 Sonden. a Atypische urotheliale Zellen (AUC) in der Spülflüssigkeit des Nierenbeckens: Einzeln und in kleinen Verbänden liegende Urothelien ohne wesentlich erhöhte Kern-Plasma-Relation (< 0,7) und mit relativ runden Kernen und diskreten Kernmembranirregularitäten. b Zellen desselben Falles bei starker Vergrößerung. c FISH-positives Resultat: unregelmäßige Polysomie für die Chromosomen 3, 7 und 17 mit relativem Verlust von 9p21. FISH-Sonden/Fluoreszenzfarben (UroVysion™, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA): Chromosom 3 (rot), 7 (grün), 17 (aqua) und 9p21 (gold). Als positives FISH-Resultat gilt der Nachweis von unbalancierten numerischen chromosomalen Aberrationen in mindestens 2 Chromosomen und/oder ein kompletter oder relativer Verlust von 9p21 (entsprechend einer homozygoten oder heterozygoten 9p21-Deletion)

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Fazit für die Praxis

  • Die erhöhte Kern-Plasma-Relation (≥ 0,7) gilt nach wie vor als Kernkriterium für die Diagnose eines high-grade Urothelkarzinoms (HGUC). Dabei ist es wichtig, nichtneoplastische Zellen mit erhöhter Kern-Plasma-Relation (z. B. basale Urothelien, Polyomavirus-infizierte Zellen) anhand ihrer jeweils charakteristischen Merkmale korrekt als solche zu identifizieren.

  • Low-grade urotheliale Neoplasien werden neu in der Kategorie „negativ für high-grade Urothelkarzinom“ (NHGUC) aufgeführt, da sie kein signifikant erhöhtes Malignitätsrisiko aufweisen.

  • Jeglicher Nachweis atypischer verhornender Plattenepithelien ist ein starker Hinweis auf ein plattenepithelial differenziertes Karzinom und sollte in der Kategorie „Anderes: Atypische plattenepitheliale Zellen“ berichtet werden.

  • Aufgrund weitreichender Konsequenzen bei der Diagnose eines HGUC im oberen Harntrakt wird eine histologische Sicherung oder eine Zweitbeurteilung empfohlen.

  • Degenerative Veränderungen sind unspezifisch und kommen bei benignen und malignen Läsionen vor. Ihre Interpretation sollte im Kontext der klinischen Information und der übrigen zytologischen Befunde erfolgen.