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Die Tumormikroumgebung – Relaisstation für Prognose und Therapieverhalten

The tumor microenvironment—relay station for prognosis and therapy response

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Zusammenfassung

Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses (HNSCC) sind weltweit die sechsthäufigste Krebsart mit einer schlechten Prognose. Neben Tabak- und Alkoholmissbrauch ist die Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) ein unabhängiger Risikofaktor, insbesondere bei Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx (OPSCC). Eine wichtige Determinante für das Ansprechen auf die Therapie und die Prognose ist die immunologische Tumormikroumgebung (TIME). Eine starke antitumorale Immunantwort ist ein wichtiger Mechanismus zur Abtötung von Tumorzellen. Ein weiterer wichtiger Faktor ist der Tumorstoffwechsel. Ein Merkmal von Tumorzellen ist, dass sie trotz ausreichender Sauerstoffversorgung zur Energiegewinnung Glykolyse anstatt oxidativer Phosphorylierung (OXPHOS) nutzen.

Die vorgestellten Studien basieren auf mehreren verschiedenen klinisch und pathologisch gut charakterisierten HNSCC-Kohorten. Immunhistochemische Färbungen wurden an „tissue microarrays“ und „whole slides“ gegen p16, verschiedene Immunzellmarker und Metabolismusmarker durchgeführt. DNA und mRNA wurden extrahiert, um HPV nachzuweisen und immunbezogene sowie metabolische Gene mittels RT-PCR und Nanostring zu messen.

Eine Analyse der HPV-Prävalenz in verschiedenen HNSCC-Kohorten zeigte, dass sozioökonomische und regionale Faktoren die HPV-Häufigkeit stark beeinflussen. Eine Charakterisierung der immunologischen und metabolischen Unterschiede zwischen HPV-positiven und HPV-negativen OPSCC zeigte eine verstärkte antitumorale Immunantwort zusammen mit einem gesteigerten OXPHOS-Stoffwechsel bei HPV-positiven OPSCC. In einer nachfolgenden Studie wurde eine starke antitumorale TIME zusammen mit einem OXPHOS-Metabolismus mit einem verbesserten Kurzzeitüberleben in HNSCC nach Chemoradiotherapie nachgewiesen. Schließlich wurden TIME-Unterschiede zwischen HNSCC-Primärtumoren und Rezidivtumoren analysiert, um das schlechte therapeutische Ansprechen von Rezidiven zu verstehen. Dabei wurde eine allgemeine Abnahme der tumorinfiltrierenden Lymphozyten mit einem signifikanten Verlust an CD8-positiven T‑Zellen und B‑Lymphozyten sowie eine signifikante Abnahme der tertiären lymphoiden Strukturen in Rezidiven nach Chemotherapie festgestellt.

Diese Ergebnisse zeigen die klinischen und molekularen Unterschiede zwischen HPV-positiven und -negativem HNSCC bzw. OPSCC. Darüber hinaus verdeutlichen sie die Wechselwirkungen zwischen TIME und dem Tumorstoffwechsel im HNSCC im Allgemeinen und betonen deren Einfluss auf das Chemoradiotherapieansprechen. Zusätzlich spricht die Beeinträchtigung der antitumoralen Immunantwort im HNSCC-Rezidiv nach Chemoradiotherapie für eine erfolgreiche Tumorimmunevasion.

Abstract

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer worldwide with a dismal prognosis. Besides tobacco and alcohol abuse, human papilloma virus (HPV) infection is an independent risk factor, particularly in oropharyngeal squamous cell carcinomas (OPSCC). One key determinant of therapy response and prognosis is the tumor immune microenvironment (TIME). A strong anti-tumor immune response represents an important mechanism of tumor cell killing. Another major determinant is the tumor metabolism. One feature of tumor cells is their reliance on glycolysis instead of oxidative phosphorylation (OXPHOS) for energy production despite sufficient oxygen supply.

The presented studies were based on several different clinically and pathologically well annotated HNSCC cohorts. Immunohistochemical stainings were performed on tissue microarrays and whole slides against p16, different immune cell markers, and metabolic markers. DNA and mRNA were extracted to detect HPV and assess immune-related and metabolic genes via RT-PCR and Nanostring.

An initial assessment of HPV infection frequencies in different HNSCC cohorts showed that socioeconomic and regional factors strongly influence HPV prevalence. An analysis of the immunological and metabolic differences of HPV-positive and HPV-negative OPSCC demonstrated an enhanced anti-tumor immune response together with increased levels of OXPHOS metabolism in HPV-positive OPSCC. In a subsequent study, a strong anti-tumor immune response together with an OXPHOS metabolism was associated with improved short-term survival in HNSCC. Finally, TIME differences of HNSCC primary tumors and recurrent tumors were analyzed to understand the poor therapeutic response of recurrences and discovered an overall decrease of tumor infiltrating lymphocytes with significant loss of CD8-positive T cells and B lymphocytes as well as a significant decrease of tertiary lymphoid structures in recurrences after chemoradiation.

These results demonstrate the clinical and molecular differences of HPV-positive and HPV-negative HNSCC with a focus on OPSCC. Furthermore, they delineate the interdependencies of TIME and tumor metabolism in HNSCC in general and stress their impact on therapy response. Additionally, they show an impairment of anti-tumor immune response in recurrences after chemoradiation, which indicates immune evasion as one recurrence driver.

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Authors and Affiliations

  1. Pathologie des Forschungszentrums Borstel, Leibniz Lungenzentrum und Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Parkallee 1–40, 23845, Borstel, Deutschland

    Rosemarie Krupar

  2. Aignostics GmbH, Berlin, Deutschland

    Rosemarie Krupar

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  1. Rosemarie Krupar
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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Krupar, R. Die Tumormikroumgebung – Relaisstation für Prognose und Therapieverhalten. Pathologie 43 (Suppl 1), 141–147 (2022). https://doi.org/10.1007/s00292-022-01159-0

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