Zusammenfassung
Im Jahr 2015 wurde die S3-Leitlinie für Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms erstellt, die 2021 in ihrer revidierten Fassung vorliegt. Neu für die Pathologie sind die Aufnahme der International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC), die zwischen HPV-assoziierten und non-HPV-assoziierten Karzinomen unterschiedet, sowie des prognostisch relevanten morphologischen Wachstumsmusters bei (HPV-assoziierten) Adenokarzinomen (sog. Silva-Pattern). Die Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom ist nun definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci mit einem minimalen Abstand von 0,2 cm. Aufgrund einer möglichen intratumoralen Heterogenität sollen Zervixkarzinome ≤ 2 cm vollständig und Tumoren > 2 cm mit einem Block pro Zentimeter größter Ausdehnung eingebettet werden. Bei der (radikalen) Trachelektomie/Hysterektomie sollen der vaginale Resektionsrand und das parametrane Gewebe vollständig eingebettet werden. Neu ist die Empfehlung zur Aufarbeitung von Sentinellymphknoten. Diese sollen entlang ihrer Längsachse in 0,2 cm Abstand lamelliert, vollständig eingebettet und mittels Ultrastaging aufgearbeitet werden. Die FIGO-Klassifikation von 2009 bzw. TNM-Kategorisierung von 2017 wird beibehalten, die Angabe der FIGO-Klassifikation 2018/19 ist optional. Molekulare Marker spielen derzeit noch keine relevante Rolle in der Prognose und zum Therapieentscheid.
Abstract
In 2021, the 2015 German consensus guideline for the diagnosis and treatment of uterine cervical carcinoma was updated. The present article summarises the new recommendations for pathologists: the incorporation of the International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC), which morphologically separates HPV-associated and non-HPV-associated adenocarcinomas, as well as the reporting of the prognostic relevant growth pattern of the adenocarcinoma of the endocervical subtype (Silva pattern). Histologically, multifocality has been defined as the presence of clearly invasive foci with a minimum distance between each focus of 0.2 cm. Because of its intratumoural heterogeneity, all carcinomas ≤ 2 cm in their largest dimension should be processed completely, and tumours > 2 cm should be processed with one block per centimetre of their greatest dimension. In cases of (radical) trachelectomy/hysterectomy, the distal vaginal resection margin and all parametrial tissue should be processed completely. Sentinel lymph nodes have to be processed completely by lamellation along its long axis in 0.2 cm intervals. Immunohistochemical ultrastaging is mandatory. Staging should be performed using the 2009 FIGO classification and 2017 TNM classification. Reporting the revised 2018 FIGO classification is optional. To date, molecular markers have not been relevant for prognostication and treatment decision making.
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Die erste Version der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge für das Zervixkarzinom (AWMF-Registernummer: 032/033OL) war bis 31. Oktober 2019 gültig und liegt nun in überarbeiteter Form vor.
Einleitung
Die für die Pathologie relevanten neuen Anforderungen sollen nachstehend zusammengefasst werden. Neue verbindliche Empfehlungen und Statements der Leitlinie sind farbig hervorgehoben. In der nachstehenden Übersicht werden ausschließlich die Änderungen zur initialen Version der S3-Leitlinie dargestellt, bezüglich aller weiterhin geltenden Empfehlung sei auf die Publikation in Der Pathologe aus dem Jahr 2015 verwiesen [19]. Aus didaktischen Gründen sind die Abbildungen nochmals wiedergegeben.
Wesentliche Änderungen sind:
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Aufnahme der International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC) mit prinzipieller Unterscheidung zwischen HPV-assoziierten und non-HPV-assoziierten Adenokarzinomen mit Angabe ihrer jeweiligen Subtypen
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Aufnahme des morphologischen Wachstumsmusters bei (HPV-assoziierten) Adenokarzinomen der Cervix uteri (sog. Silva-Pattern)
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Ergänzungen zur Definition von Lymphgefäßeinbrüchen und Grading
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Definition der Multifokalität des mikroinvasiven Zervixkarzinoms
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Berücksichtigung der insbesondere bei Adenokarzinomen relevanten intratumoralen Heterogenität mit Auswirkungen auf den Zuschnitt
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zusätzliche Empfehlungen zum Zuschnitt, basierend auf den Empfehlungen der ICCR und der ESGO-Leitlinie Zervixkarzinom
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Empfehlung zur Dokumentation und Klassifikation isolierter Tumorzellen und Mikrometastasen in Lymphknoten im Kontext zur revidierten Fassung der FIGO-Klassifikation des Zervixkarzinoms 2018/19
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Empfehlung zur Aufarbeitung und Befundung von Sentinellymphknoten,
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Diskussion der revidierten Fassung der FIGO-Klassifikation des Zervixkarzinoms 2018/19 mit Ableitung von Empfehlungen
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Überarbeitung des Kapitels Prognosefaktoren
Obwohl zum Zeitpunkt der Erstellung und internen Konsentierung noch nicht publiziert, sind die wesentlichen Aspekte der WHO-Klassifikation von 2020 mit aufgenommen worden. Zu den Neuerungen der WHO-Klassifikation gynäkologischer Tumoren ist separat in Der Pathologe Stellung genommen worden [36].
An den jeweiligen Empfehlungsgraden mit differenter Verbindlichkeit, die für alle Leitlinien der AWMF bzw. DKG gelten, hat sich nichts geändert (Tab. 1).
Der vollständige Text der überarbeiteten S3-Leitlinie Zervixkarzinom kann unter http://www.awmf.org/leitlinie/detail/II/032-033OL.html abgerufen werden.
Definition TNM-relevanter Faktoren
Eine Quantifizierung von Lymphgefäßeinbrüchen, wie sie z. B. beim Endometriumkarzinom beschrieben ist [4, 48], wird aufgrund des Fehlens einer allgemein akzeptierten Definition sowie relevanter Studien beim Zervixkarzinom nicht empfohlen.
Das Grading ist bei Zervixkarzinom nicht stagingrelevant, soll jedoch integraler Bestandteil der Befunddokumentation sein (s. unten) und wird u. a. auch bei der Tumordokumentation im Rahmen der Gynäkologischen Krebszentren gefordert. Für das Plattenepithelkarzinom sowie für die Mehrzahl der Adenokarzinome der Cervix uteri gibt es kein von der WHO empfohlenes Gradingsystem [47, 56]. Ungeachtet neuerer Studien zum Plattenepithelkarzinom [5, 24, 24, 27] gibt es auch bis dato kein einheitlich akzeptiertes Grading beim Plattenepithelkarzinom [28, 37].
Für das primäre endometrioide Adenokarzinom der Cervix uteri wird ein Grading in Analogie zum FIGO-Grading des endometrioiden Adenokarzinoms des Endometriums empfohlen [24]. Bei der Majorität der endometrioiden Zervixkarzinome handelt es sich in erster Linie um die (schleimdepletierte) Variante des Adenokarzinoms vom endozervikalen Subtyp. Das zumeist auf dem Boden einer endozervikalen Endometriose entstandene genuine endometrioide Adenokarzinom der Cervix uteri [17, 46] ist extrem selten [18, 61].
Beim HPV-assoziierten Adenokarzinom wurde in den letzten Jahren ein architektonisches Graduierungssystem entwickelt (sog. Silva-Pattern; [51,52,53, 59]), das im nächsten Abschnitt dargestellt ist.
Änderungen beim Adenokarzinom
Silva-Pattern
Für den mit 75 % häufigsten Subtyp, das Adenokarzinom vom endozervikalen Subtyp (syn. „not otherwise specified“ [NOS]) wurde in den letzten Jahren ein auf dem Wachstumsmuster („pattern“) basierendes Graduierungssystem entwickelt [51,52,53], das sog. Silva-Pattern [59]. Die prognostische Relevanz des Silva-Patterns ist in Abb. 1 exemplarisch dargestellt und dessen morphologische Kriterien sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Der seltenste Typ mit dem Pattern A weist dabei die wenigsten Lymphgefäßeinbrüche und die geringste Zahl an pelvinen Lymphknotenmetastasen auf, wohingegen Pattern C mit den meisten Lymphgefäßeinbrüchen und der konsekutiv höchsten Zahl an Lymphknotenmetastasen prognostisch am ungünstigsten ist [51, 53, 62]. In diesem Kontext wichtig ist, dass dieses patternbasierte System zumeist beim endozervikalen Subtyp untersucht wurde [51, 53], möglicherweise aber auch auf andere, HPV-assoziierte Subtypen des Adenokarzinoms der Cervix uteri anwendbar ist [61]. Das Silva-Pattern ist auch in der WHO-Klassifikation enthalten [36, 66].
IECC-Klassifikation
Basierend auf dem HPV-Status und damit dem pathogenetischen Hintergrund ist die sog. IECC(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification)-Klassifikation entstanden ([18, 61, 59]; s. Tab. 3). Non-HPV-assoziierte Adenokarzinome zeigen eine signifikante Assoziation mit höherem Erkrankungsalter, größeren Tumoren, einer höheren Zahl an Lymphgefäßeinbrüchen bzw. (pelvinen) Lymphknotenmetastasen, einem höheren Tumorstadium sowie dem prognostisch ungünstigen (s. Abschn. „Silva-Pattern“ sowie Abb. 1 und Tab. 2) Silva-Pattern C auf [59, 62] und haben so konsekutiv eine ungünstigere Prognose. Die IECC-Klassifikation ist von der WHO übernommen worden [36, 66].
Unabhängig von der HPV-Assoziation und der IECC-Klassifikation haben Untersuchungen der letzten Jahre ergeben, dass das Adenokarzinom mit gastrischer [30] und mikropapillärer Morphologie [1] sowie das invasive, stratifizierte, muzinproduzierende Karzinom [18, 22, 60] eine ungünstige Prognose mit untypischer (Fern‑)Metastasierung (insbesondere Lunge) zeigen. Daher wird empfohlen auch bei lediglich fokalem Nachweis dieser Morphologien, diese im Befundbericht explizit zu erwähnen.
Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom
Mikroinvasive Karzinome können multifokal auftreten [10, 38, 50]. Basierend auf vorangegangenen Untersuchungen, mit allerdings limitierter Fallzahl [10, 38], wird von der ICCR ein multifokales Wachstum definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci, die einen minimalen Abstand von 0,2 cm aufweisen [37]. In der ESGO-Leitlinie zum Zervixkarzinom ist festgelegt, dass jeder invasive Tumor separat in seiner Größe angegeben werden soll, wobei die größte Einzelläsion stagingrelevant ist [8, 11]. Zum Ausschluss einer Konfluenz der jeweiligen separaten invasiven Foci ist es zweckmäßig (weitere) Stufenschnitte anzufertigen.
Konsensbasierte Empfehlung
Ein multifokales mikroinvasives Karzinom ist definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci, die einen minimalen Abstand von 0,2 cm aufweisen.
Jeder invasive Tumorfocus soll separat in seiner Größe angegeben werden, wobei die größte Einzelläsion stagingrelevant ist.
Zuschnitt: intratumorale Heterogenität, Parametrium, vaginaler Resektionsrand, Tumorgrößenbestimmung, Invasionstiefe
Zur Bestimmung der für die Prognoseabschätzung und adäquaten TNM-Kategorisierung notwendigen morphologischen Parameter empfiehlt die ESGO-Leitlinie die vollständige Einbettung/Aufarbeitung des resezierten parametranen Gewebes sowie des distalen vaginalen Resektionsrandes [8, 11, 20]. Zum Zuschnitt siehe Abb. 2 und 3.
Um die insbesondere bei Adenokarzinomen [1, 22, 45] sowie neuroendokrinen Karzinomen [14, 22] beschriebene intratumorale Heterogenität zu erfassen, empfiehlt die ESGO makroskopisch sichtbare Tumoren ≤ 2 cm vollständig aufzuarbeiten und bei Tumoren ab 2 cm mindestens einen Block pro Zentimeter größter Tumorausdehnung einzubetten [8, 11]. Die adäquate Einbettung von Tumorgewebe erscheint auch im Hinblick auf die exakte Zuordnung des Invasionspatterns beim endozervikalen Subtyp des Adenokarzinoms bedeutsam [51].
Konsensbasiertes Statement
Zur Dokumentation einer intratumoralen Heterogenität sollen makroskopisch sichtbare Tumoren ≤ 2 cm vollständig aufgearbeitet und von Tumoren ab 2 cm Größe mindestens ein Block pro Zentimeter größter Tumorausdehnung eingebettet werden.
Nach vorangegangener Exzision der Transformationszone (sog. Konisation) und Vorliegen des Befundes sollten die Tumorgrößen aus dem Konisationspräparat und aus dem Trachelektomie- bzw. radikalen Hysterektomiepräparat zur Kalkulation der endgültigen Tumorgröße zusammengeführt werden. Dabei ist es zweckmäßig darauf hinzuweisen, dass die additiv ermittelte Tumorgröße eine kalkulierte Tumorgröße ist, die ggf. auch Befunde aus unterschiedlichen Pathologien zusammenführt [8, 11, 37]. Sind die Konisation und die Trachelektomie in verschiedenen Pathologien beurteilt worden, die dem zuletzt beurteilenden Pathologen nicht im Originalbefund bekannt sind, obliegt die Ermittlung der kalkulierten Tumorgröße den zuletzt behandelnden Gynäkologen.
Da Mehrzahl von Studien beim makroinvasiven Zervixkarzinom des Stadiums pT1b/FIGO IB, eine tiefe Stromainfiltration als prognostisch relevant einstuft, wird die Angabe der Invasionstiefe nun von der ICCR als „required data item“ eingestuft [37], daher soll die Angabe im Befundbericht erfolgen. Zur Bestimmung der Infiltrationstiefe siehe Abb. 4.
Konsensbasiertes Statement
Eine tiefe Stromainfiltration ist definiert als die Invasion des Zervixkarzinoms bis in das äußere Drittel des zervikalen Stromas (> 66 %).
Dokumentation isolierter Tumorzellen und Mikrometastasen in Lymphknoten
In einer Überarbeitung der FIGO-Klassifikation zum Zervixkarzinom hat die FIGO vorgeschlagen, den Nachweis von isolierten Tumorzellen in Lymphknoten nicht im Befundbericht zu erwähnen [3]. Der Vorschlag der FIGO widerspricht allgemeinen Stagingempfehlungen im TNM [67]. Aufgrund einer geringen Evidenz, ist die prognostische Bedeutung isolierter Tumorzellen unklar [64]. In Übereinstimmung mit den allgemeinen Empfehlungen des TNM-Systems und der ESGO-Leitlinie Zervixkarzinom soll der Nachweis von isolierten Tumorzellen im Befundbericht angegeben werden [8, 11, 20, 25].
Konsensbasiertes Statement
Der Nachweis von isolierten Tumorzellen bzw. von Mikrometastasen soll im histologischen Befundbericht erwähnt werden und in die TNM-Klassifikation einfließen.
Sentinellymphknoten
Konsensbasierte Empfehlungen
Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom sollen vollständig eingebettet und in Stufenschnitten untersucht werden.
Zur histopathologischen Untersuchung von Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom gibt es derzeit kein einheitliches Protokoll [7, 8, 37, 49, 64]. Aufgrund von Ergebnissen großer Studien [12, 15, 31, 49, 55] und der ESGO-Leitlinie wird folgendes Vorgehen zur Aufarbeitung von Sentinellymphknoten empfohlen [7, 8, 11]:
Konsensbasierte Empfehlungen
Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom sollten wie folgt aufgearbeitet werden:
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Lamellierung des übersandten Fettgewebes mit Identifikation aller Sentinellymphknoten,
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vollständige Einbettung aller Lymphknoten,
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Halbierung aller Lymphknoten ≤ 0,3 cm Größe,
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Lamellierung aller Lymphknoten > 0,3 cm in 0,2 cm dicke Lamellen,
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Anfertigung von Stufenschnitten,
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immunhistochemisches Ultrastaging,
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vollständige Einbettung des Fettgewebes bei makroskopisch nicht identifizierbaren Sentinellymphknoten.
Zur Anfertigung von Stufenschnitten gibt es keine allgemein gültigen Empfehlungen [7, 8, 21, 37]. In Analogie zu anderen AWMF-Leitlinien und vorangegangenen Empfehlungen [20, 21] sollten von den Paraffinblöckchen mindestens 3 Stufenschnitte jeweils in einem Abstand von maximal 200 µm angefertigt und HE-gefärbt werden.
Lassen sich in den HE-gefärbten Schnittpräparaten keine Tumorzellen nachweisen, ist eine immunhistochemische Untersuchung mit einem (oder mehrerer) Panzytokeratinantikörper (sog. Ultrastaging) sinnvoll [7, 12, 49, 55, 64]. Zusätzlich kann ein Antikörper gegen p16 verwendet werden. Hierbei ist zu beachten, dass insbesondere beim Adenokarzinom nicht alle histologischen Tumortypen p16-positiv sind [24, 58, 61].
Für die intraoperative Schnellschnittuntersuchung von Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom gibt es keine allgemeingültigen Richtlinien [31, 37, 64]. Die ESGO-Leitlinie zum Zervixkarzinom empfiehlt [11]:
Konsensbasierte Empfehlungen
Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung (wenn klinisch indiziert) von Sentinellymphknoten beim Zervixkarzinom soll wie folgt durchgeführt werden:
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makroskopische Aufarbeitung wie zur Aufarbeitung der Sentinellymphknoten beschrieben,
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Untersuchung ALLER Sentinellymphknoten im Schnellschnitt,
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bei makroskopisch sichtbarem Tumor ist die intraoperative Untersuchung einer Probe des befallenen Lymphknotens ausreichend,
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makroskopisch unauffällige Lymphknoten sollen vollständig intraoperativ untersucht werden,
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von den Gefrierblöckchen sollen (3) Stufenschnitte angefertigt werden,
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Die histologische Gefrierschnittuntersuchung kann durch eine intraoperative Imprintzytologie ergänzt werden.
Die ESGO-Leitlinie nimmt zur Zahl der Stufenschnitte im Rahmen der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung keine Stellung [8]. In Analogie zu den Empfehlungen in anderen AWMF-Leitlinien (u. a. Vulva- und Vaginalkarzinom, Endometriumkarzinom) und zu oben genannten Empfehlungen der Aufarbeitung der Sentinellymphknoten im Paraffinblock erscheint die Anfertigung von 3 Stufenschnitten vom Gefrierblock sinnvoll.
Bei im Schnellschnitt tumorfreien Lymphknoten sollen die Aufarbeitung und das Ultrastaging wie oben beschrieben erfolgen.
FIGO-Klassifikation 2018/19
Zur Problematik der überarbeiteten FIGO-Klassifikation beim Zervixkarzinom ist bereits ausführlich in Der Pathologe Stellung genommen worden [25]. In der aktuellen Version der S3-Leitlinie zum Zervixkarzinom wird ausdrücklich empfohlen, bis zum Erscheinen einer neuen TNM-Klassifikation (wahrscheinlich 2025) und Vorliegen prognostischer Daten zur Neudefinition des mikroinvasiven Zervixkarzinoms die TNM-Klassifikation von 2017 beizubehalten. Die Angabe der neuen FIGO-Klassifikation kann zusätzlich und optional erfolgen. Beide Klassifikationen sind in Tab. 4 gegenübergestellt.
Morphologische Prognosefaktoren
Das Kapitel zu den morphologischen Prognosefaktoren wurde komplett überarbeitet. Zur klinischen Relevanz siehe Tab. 5 und 6. Zur Erörterung der einzelnen morphologischen Parameter in ihrer Gesamtheit muss aus Platzgründen auf das entsprechende Kapitel im Leitlinientext verwiesen werden.
Aus aktuellem Anlass soll nur auf die folgenden Punkte näher eingegangen werden.
Die Tumorgröße stellt unabhängig vom Tumortyp einen etablierten Prognosefaktor dar [32, 65], der im Stadium FIGO IB/T1b stagingrelevant ist [9]. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass FIGO-IB1/T1b1-Tumoren ≤ 2 cm eine bessere Prognose aufweisen als solche mit einer Tumorgröße von 2–4 cm [23, 35, 65, 71] und möglicherweise ein eingeschränkt radikaleres operatives Vorgehen möglich ist [2]. Daher wurde von der FIGO 2018 vorgeschlagen, IB/T1b-Tumoren anhand ihrer Tumorgröße weiter aufzugliedern [3]: FIGO-IB1/T1b1-makroinvasive Tumoren ≤ 2 cm, FIGO-IB2/T1b2-Tumoren 2–4 cm und FIGO-IB3/T1b3-Tumoren > 4 cm. Obwohl die UICC diesem Vorschlag im korrigierten Nachdruck der 8. Auflage der TNM-Klassifikation aus dem Jahr 2020 nicht gefolgt ist und die aktuelle Version der S3-Leitlinie Zervixkarzinom die Beibehaltung der FIGO-Klassifikation von 2009 bzw. TNM-Kategorisierung von 2017 empfiehlt (s. oben), kann die Dreiteilung des FIGO-/TNM-Stadiums IB/T1b optional im Befundbericht erwähnt werden.
Inwieweit das Wachstumsmuster (sog. Silva-Pattern; [51, 53]; s. Abschn. „Silva-Pattern“ sowie Abb. 1 und Tab. 2) als Surrogat für das Grading beim endozervikalen Subtyp bzw. beim HPV-assoziierten Adenokarzinom der Cervix uteri, unabhängig vom histologischen Subtyp [61] dienen kann, ist derzeit offen [61]. Auch beim Adenokarzinom wurde in einer Studie über ein auf dem Grad der Tumorzelldissoziation basierendes und an das Adenokarzinom des Kolorektums angelehntes Gradingsystem mit der Unterscheidung verschiedener sog. Buddingtypen mit prognostischer Relevanz [57] berichtet. Dieses buddingbasierte System weist Überschneidungen zu den Silva-Pattern auf. Unklar ist derzeit, ob nicht bestimmte histologische Subtypen des zervikalen Adenokarzinoms wie der HPV-negative gastrische [30] und der HPV-positive mikropapilläre Subtyp [1] sowie das zumeist HPV-18-assoziierte invasive SMILE [18, 26] in Analogie zum serösen Endometriumkarzinom aufgrund ihrer ungünstigen Prognose per se als „high-grade“ i.S. von G3 einzuordnen sind.
Im Gegensatz zum Vulvakarzinom spielt die Unterscheidung zwischen HPV-unabhängigen und HPV-assoziierten Plattenepithelkarzinomen therapeutisch und prognostisch keine Rolle. Im Gegensatz dazu sind HPV-negative Adenokarzinome prognostisch ungünstiger [44]. Therapeutisch spielt derzeit der HPV-Status beim Adenokarzinom der Cervix uteri keine Rolle. Ungeachtet der Tatsache, dass auch HPV-negative Adeonkarzinome p16-positiv sein können [29], wird in der WHO-Klassifikation der immunhistochemische p16-Nachweis als Surrogatmarker einer HPV-Infektion akzeptiert, sodass molekularpathologische Untersuchungen nur in Einzelfällen notwendig sind [36, 66].
Zur Relevanz molekularer Marker und der auf molekularen Untersuchungen des The-Cancer-Genome-Atlas-Projektes beruhende TCGA-Klassifikation („keratin-low“ versus „keratin-high“ Plattenepithelkarzinome) stehen derzeit nur eingeschränkt Daten zur Verfügung [6, 9, 43]. Die mit rund 33 % vermutlich häufigste Mutation beim Zervixkarzinom ist die PIK3CA-Mutation, wobei zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinomen hinsichtlich der Mutationsfrequenz keine Unterschiede zu bestehen scheinen, jedoch mutierte Tumoren ein signifikant kürzeres Überleben zeigen [70]. Eine KRAS-Mutation scheint ausschließlich in Adenokarzinomen vorzukommen [70], wobei diese möglicherweise charakteristisch für mesonephrische Karzinome ist [41]. Die TCGA-Analyse ergab auch eine Amplifikation immunmodulatorischer Gene [6]. In diesem Kontext zu erwähnenswert ist, dass eine PD-L1-Expression [39, 63] bzw. intratumorale Mikrosatelliteninstabilität [33] sowie die Mutationslast („tumor mutational burden“ [TMB]), besonders bei den prognostisch ungünstigen neuroendokrinen Karzinomen [42] therapeutisch relevant sein kann [34]. Wahrscheinlich bestehen keine Unterschiede in der PD-L1-Expression der Tumorzellen zwischen Primärtumor und ihren Lymphknotenmetastasen [16].
Aufgrund der derzeit eingeschränkten Datenlage spielen molekulare Marker und die TCGA-Klassifikation zur Prognoseabschätzung des Zervixkarzinoms bzw. als mögliche therapeutische Targets noch keine relevante Rolle [9, 13, 33, 40, 54].
Fazit für die Praxis
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Beim Adenokarzinom wird, entsprechend der International Endocervical Adenocarcinoma Classification (IECC), zwischen HPV-assoziierten und non-HPV-assoziierten Karzinomen unterschieden.
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Das morphologische Wachstumsmuster bei (HPV-assoziierten) Adenokarzinomen (sog. Silva-Pattern) hat prognostische Relevanz und sollte im Befundbericht angegeben werden.
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Eine Multifokalität beim mikroinvasiven Zervixkarzinom ist definiert als der Nachweis voneinander histologisch klar separierter invasiver Foci mit einem minimalen Abstand von 0,2 cm.
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Aufgrund einer möglichen intratumoralen Heterogenität sollen Zervixkarzinome ≤ 2 cm vollständig und Tumoren > 2 cm mit einem Block pro Zentmeter größter Ausdehnung eingebettet werden.
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Bei der (radikalen) Trachelektomie/Hysterektomie sollen der vaginale Resektionsrand und das parametrane Gewebe vollständig eingebettet werden.
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Sentinellymphknoten sollen entlang ihrer Längsachse in 0,2 cm Abstand lamelliert, vollständig eingebettet und mittels Ultrastaging aufgearbeitet werden.
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Die FIGO-Klassifikation von 2009 bzw. TNM-Kategorisierung von 2017 wird beibehalten, die Angabe der FIGO-Klassifikation 2018/19 ist optional.
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Molekulare Marker spielen derzeit noch keine relevante Rolle in der Prognose und zum Therapieentscheid.
Literatur
Alvarado-Cabrero I et al (2019) Micropapillary cervical adenocarcinoma: a clinicopathologic study of 44 cases. Am J Surg Pathol 43(6):802–809
Andikyan V et al (2014) Cervical conization and sentinel lymph node mapping in the treatment of stage I cervical cancer: Is less enough? Int J Gynecol Cancer 24(1):113–117
Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, Denny LA, Grenman S, Karunaratne K, Kehoe ST, Konishi I, Olawaiye AB, Prat J, Sankaranarayanan R, Brierley J, Mutch D, Querleu D, Cibula D, Quinn M, Botha H, Sigurd L, Rice L, Ryu HS, Ngan H, Mäenpää J, Andrijono A, Purwoto G, Maheshwari A, Bafna UD, Plante M, Natarajan J (2019) Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet 145(1):129–135
Bosse T et al (2015) Substantial lymph-vascular space invasion (LVSI) is a significant risk factor for recurrence in endometrial cancer—a pooled analysis of PORTEC 1 and 2 trials. Eur J Cancer 51(13):1742–1750
Brambs CE et al (2019) The prognostic impact of grading in FIGO IB and IIB squamous cell cervical carcinomas. Geburtshilfe Frauenheilkd 79(2):198–204
Burk RD, Cancer Genome Atlas Research Network (2017) Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature 543(7645):378–384
College of American Pathologists (2013) Protocol for the examination of specimens from patients withcarcinoma of the uterine cervix. http://www.cap.org/apps/docs/committees/cancer/cancer_protocols/2013/Cervix_13protocol_3210.pdf. Zugegriffen: 9. Juni 2021
Cibula D et al (2018) The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology guidelines for the management of patients with cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 28(4):641–655
Cohen PA, Jhingran A, Oaknin A, Denny L (2019) Cervical cancer. Lancet 393(10167):169–182
Day E, Duffy S, Bryson G, Syed S, Shanbhag S, Burton K, Lindsay R, Siddiqui N, Millan D (2016) Multifocal FIGO stage IA1 squamous carcinoma of the cervix: criteria for identification, staging, and its good clinical outcome. Int J Gynecol Pathol 35(5):467–474
ESGO (2018) ESGO/ESTRO/ESP—guidelines for cervical carcinoma. https://guidelines.esgo.org/media/2018/04/Cervical-cancer-Guidelines-Complete-report.pdf. Zugegriffen: 9. Juni 2021
Euscher ED et al (2008) Ultrastaging improves detection of metastases in sentinel lymph nodes of uterine cervix squamous cell carcinoma. Am J Surg Pathol 32(9):1336–1343
Gadducci A, Guerrieri ME, Cosio S (2019) Adenocarcinoma of the uterine cervix: pathologic features, treatment options, clinical outcome and prognostic variables. Crit Rev Oncol Hematol 135:103–114
Ganesan R et al (2016) Neuroendocrine carcinoma of the cervix: review of a series of cases and correlation with outcome. Int J Surg Pathol 24(6):490–496
Guani B et al (2019) Impact of micrometastasis or isolated tumor cells on recurrence and survival in patients with early cervical cancer: SENTICOL trial. Int J Gynecol Cancer 29(3):447–452
Heeren AM, Punt S, Bleeker MC, Gaarenstroom KN, van der Velden J, Kenter GG, de Gruijl TD, Jordanova ES (2016) Prognostic effect of different PD-L1 expression patterns in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix. Mod Pathol 29(7):753–763
Hirschowitz L, Sen C, Murdoch J (2007) Primary endometrioid adenocarcinoma of the cervix with widespread squamous metaplasia—a potential diagnostic pitfall. Diagn Pathol 2:40
Hodgson A et al (2019) International endocervical adenocarcinoma criteria and classification: validation and interobserver reproducibility. Am J Surg Pathol 43(1):75–83
Horn LC, Beckmann MW, Follmann M, Koch MC, Mallmann P, Marnitz S, Schmidt D, German Cancer Society (2015) S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms. Pathologe 36(6):585–593
Horn LC, Höhn AK (2017) Processing and histopathological workup of hysterectomy specimens. Springer Nature,
Horn LC et al (2005) Recommendations for the handling and oncologic pathology report of lymph node specimens submitted for evaluation of metastatic disease in gynecologic malignancies. Pathologe 26(4):266–272
Horn LC et al (2006) Mixed small cell carcinomas of the uterine cervix: prognostic impact of focal neuroendocrine differentiation but not of Ki-67 labeling index. Ann Diagn Pathol 10(3):140–143
Horn LC et al (2014) A cut-off value of 2 cm in tumor size is of prognostic value in surgically treated FIGO stage IB cervical cancer. Gynecol Oncol 134(1):42–46
Horn LC et al (2016) Grading of gynecological tumors: current aspects. Pathologe 37(4):337–351
Horn LC et al (2019) The 2019 FIGO classification for cervical carcinoma—what’s new? Pathologe 40(6):629–635
Horn LC et al (2019) Invasive stratified mucin-producing carcinoma (i-SMILE) of the uterine cervix: report of a case series and review of the literature indicating poor prognostic subtype of cervical adenocarcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 145(10):2573–2582
Horn LC et al (2019) Prognostic relevance of low-grade versus high-grade FIGO IB1 squamous cell uterine cervical carcinomas. J Cancer Res Clin Oncol 145(2):457–462
Jesinghaus M et al (2018) Introducing a novel highly prognostic grading scheme based on tumour budding and cell nest size for squamous cell carcinoma of the uterine cervix. J Pathol Clin Res 4(2):93–102
Kaliff M, Karlsson MG, Sorbe B, Bohr Mordhorst L, Helenius G, Lillsunde-Larsson G (2020) HPV-negative tumors in a Swedish cohort of cervical cancer. Int J Gynecol Pathol 39(3):279–288
Karamurzin YS, Kiyokawa T, Parkash V, Jotwani AR, Patel P, Pike MC, Soslow RA, Park KJ (2015) Gastric-type endocervical adenocarcinoma: an aggressive tumor with unusual metastatic patterns and poor prognosis. Am J Surg Pathol 39(11):1449–1457
Kim CH et al (2013) Pathologic ultrastaging improves micrometastasis detection in sentinel lymph nodes during endometrial cancer staging. Int J Gynecol Cancer 23(5):964–970
Lapuz C, Kondalsamy-Chennakesavan S, Bernshaw D, Khaw P, Narayan K (2016) Stage IB cervix cancer with nodal involvement treated with primary surgery or primary radiotherapy: patterns of failure and outcomes in a contemporary population. J Med Imaging Radiat Oncol 60(2):274–282
Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, Lu S, Kemberling H, Wilt C, Luber BS, Wong F, Azad NS, Rucki AA, Laheru D, Donehower R, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Greten TF, Duffy AG, Ciombor KK, Eyring AD, Lam BH, Joe A, Kang SP, Holdhoff M, Danilova L, Cope L, Meyer C, Zhou S, Goldberg RM, Armstrong DK, Bever KM, Fader AN, Taube J, Housseau F, Spetzler D, Xiao N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Eshleman JR, Vogelstein B, Anders RA, Leath CA 3rd, Monk BJ (2018) Twenty-first century cervical cancer management: a historical perspective of the gynecologic oncology group/NRG oncology over the past twenty years. Gynecol Oncol 150(3):391–397
Marret G, Borcoman E, Le Tourneau C (2019) Pembrolizumab for the treatment of cervical cancer. Expert Opin Biol Ther 19(9):871–877
Matsuo K et al (2019) Validation of the 2018 FIGO cervical cancer staging system. Gynecol Oncol 152(1):87–93
Mayr D, Schmoeckel E, Höhn AK, Hiller GGR, Horn LC (2021) Aktuelle WHO-Klassifikation des weiblichen Genitale: Viel Neues, aber auch manch Altes. Pathologe 42(3):259–269
McCluggage WG et al (2018) Data set for the reporting of carcinomas of the cervix: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Int J Gynecol Pathol 37(3):205–228
McIlwaine P, Nagar H, McCluggage WG (2014) Multifocal FIGO stage 1A1 cervical squamous carcinomas have an extremely good prognosis equivalent to unifocal lesions. Int J Gynecol Pathol 33(3):213–217
Meng Y, Liang H, Hu J, Liu S, Hao X, Wong MSK, Li X, Hu L (2018) PD-L1 expression correlates with tumor infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer. J Cancer 9(16):2938–2945
Minion LE, Tewari KS (2018) Cervical cancer—state of the science: from angiogenesis blockade to checkpoint inhibition. Gynecol Oncol 148(3):609–621
Mirkovic J et al (2015) Targeted genomic profiling reveals recurrent KRAS mutations and gain of chromosome 1q in mesonephric carcinomas of the female genital tract. Mod Pathol 28(11):1504–1514
Morgan S, Slodkowska E, Parra-Herran C, Mirkovic J (2019) PD-L1, RB1 and mismatch repair protein immunohistochemical expression in neuroendocrine carcinoma, small cell type, of the uterine cervix. Histopathology 74(7):997–1004
Ojesina AI, Lichtenstein L, Freeman SS, Pedamallu CS, Imaz-Rosshandler I, Pugh TJ, Cherniack AD, Ambrogio L, Cibulskis K, Bertelsen B, Romero-Cordoba S, Treviño V, Vazquez-Santillan K, Guadarrama AS, Wright AA, Rosenberg MW, Duke F, Kaplan B, Wang R, Nickerson E, Walline HM, Lawrence MS, Stewart C, Carter SL, McKenna A, Rodriguez-Sanchez IP, Espinosa-Castilla M, Woie K, Bjorge L, Wik E, Halle MK, Hoivik EA, Krakstad C, Gabiño NB, Gómez-Macías GS, Valdez-Chapa LD, Garza-Rodríguez ML, Maytorena G, Vazquez J, Rodea C, Cravioto A, Cortes ML, Greulich H, Crum CP, Neuberg DS, Hidalgo-Miranda A, Escareno CR, Akslen LA, Carey TE, Vintermyr OK, Gabriel SB, Barrera-Saldaña HA, Melendez-Zajgla J, Getz G, Salvesen HB, Meyerson M (2014) Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas. Nature 506(7488):371–375
Omori M, Hashi A, Kondo T, Katoh R, Hirata S (2015) Dysregulation of CDK inhibitors and p53 in HPV-negative endocervical adenocarcinoma. Int J Gynecol Pathol 34(2):196–203
Ondič O, Němcová J, Alaghehbandan R, Černá K, Gomolčáková B, Kinkorová-Luňáčková I, Chytra J, Šidlová H, Májek O, Bouda J (2019) The detection of DNA methylation of tumour suppressor genes in cervical high-grade squamous intraepithelial lesion: a prospective cytological-histological correlation study of 70 cases. Cytopathology 30(4):426–431
Park HM et al (2009) Endometrioid adenocarcinoma arising from endometriosis of the uterine cervix: a case report. J Korean Med Sci 24(4):767–771
Parra-Herran C, Alvarado-Cebrero I, Hoang LN, Kiyokawa T, Kong CS, Park KJ, Stolnicu S, Zannoni (2020) Adenocarcinoma, HPV-associated of the uterine cervix. In: WHO classification of tumours of the female genital tract. IARC, Lyon, S 367–371
Peters EEM et al (2019) Reproducibility of lymphovascular space invasion (LVSI) assessment in endometrial cancer. Histopathology 75(1):128–136
Rasty G, Hauspy J, Bandarchi B (2009) Assessment of sentinel lymph node in cervical cancer: review of literature. J Clin Pathol 62(12):1062–1065
Reich O, Pickel H (2002) Multifocal stromal invasion in microinvasive squamous cell carcinoma of the cervix: how to measure and stage these lesions. Int J Gynecol Pathol 21(4):416–417
Roma AA, Fadare O (2018) The pattern is the issue: recent advances in adenocarcinoma of the uterine cervix. Virchows Arch 472(6):897–905
Roma AA et al (2015) Invasive endocervical adenocarcinoma: a new pattern-based classification system with important clinical significance. Am J Surg Pathol 39(5):667–672
Roma AA et al (2016) New pattern-based personalized risk stratification system for endocervical adenocarcinoma with important clinical implications and surgical outcome. Gynecol Oncol 141(1):36–42
Roszik J et al (2018) Gene expression analysis identifies novel targets for cervical cancer therapy. Front Immunol 9:2102
Roy M et al (2011) Value of sentinel node mapping in cancer of the cervix. Gynecol Oncol 122(2):269–274
Saco A, Carrilho C, Focchi GRA, Kong CS, Mills AM, Park KJ, Regauer S (2020) Squamous cell carcinoma, of the uterine cervix. In: WHO classification of tumours of the female genital tract. IARC, Lyon, S 347–350
Satabongkoch N et al (2017) Prognostic value of tumor budding in early-stage cervical adenocarcinomas. Asian Pac J Cancer Prev 18(6):1717–1722
Singh N, Gilks CB (2017) The changing landscape of gynaecological cancer diagnosis: implications for histopathological practice in the 21st century. Histopathology 70(1):56–69
Stolnicu S et al (2019) Clinical outcomes of HPV-associated and unassociated endocervical adenocarcinomas categorized by the International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification (IECC). Am J Surg Pathol 43(4):466–474
Stolnicu S et al (2020) Invasive stratified mucinous carcinoma (iSMC) of the cervix often presents with high-risk features that are determinants of poor outcome: an international multicenter study. Am J Surg Pathol 44(10):1374–1380
Stolnicu S et al (2018) Stromal invasion pattern identifies patients at lowest risk of lymph node metastasis in HPV-associated endocervical adenocarcinomas, but is irrelevant in adenocarcinomas unassociated with HPV. Gynecol Oncol 150(1):56–60
Stolnicu S, Hoang L, Soslow RA (2019) Recent advances in invasive adenocarcinoma of the cervix. Virchows Arch 475(5):537–549
Tewari KS et al (2014) Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370(8):734–743
Vercellino GF, Erdemoglu E, Lichtenberg P, Muallem MZ, Richter R, Abu-Rustum NR, Plante M, Lécuru F, Greggi S, Monk BJ, Sagae S, Denkert C, Keller M, Alhakeem M, Hellriegel M, Dückelmann AM, Chiantera V, Sehouli J (2019) A GCIG international survey: clinical practice patterns of sentinel lymph node biopsies in cervical cancer. Arch Gynecol Obstet 300(1):191–199
Wagner AE et al (2013) Impact of tumor size on survival in cancer of the cervix and validation of stage IIA1 and IIA2 subdivisions. Gynecol Oncol 129(3):517–521
WHO (2020) WHO classification of tumours of the femal genital tract. IARC, Lyon
Wittekind C et al (2012) TNM supplement. A comentary on uniform use. Wiley-Blackwell, London
Wittekind C (2020) TNM Klassifikation maligner Tumoren – Korrigierter Nachdruck 2020 mit allen Ergänzungen der UICC aus den Jahren 2017 bis 2019. Wiley-VCH, Weinheim
Wittekind C (2017) TNM Klassifikation maligner Tumoren. Wiley-VCH, Weinheim
Wright AA et al (2013) Oncogenic mutations in cervical cancer: genomic differences between adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the cervix. Cancer 119(21):3776–3783
Wright JD et al (2019) Prognostic performance of the 2018 International Federation of Gynecology and Obstetrics cervical cancer staging guidelines. Obstet Gynecol 134(1):49–57
Funding
Open Access funding enabled and organized by Projekt DEAL.
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Authors and Affiliations
Consortia
Corresponding author
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Interessenkonflikt
L.-C. Horn, M. W. Beckmann, M. Follmann, M. C. Koch, M. Nothacker, B. Pöschel, F. Stübs, D. Schmidt und A. K. Höhn geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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W. Roth, Mainz
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Horn, LC., Beckmann, M.W., Follmann, M. et al. Revidierte Fassung der S3-Leitlinie Zervixkarzinom 2021 – Anforderungen an die Pathologie. Pathologie 43, 292–302 (2022). https://doi.org/10.1007/s00292-021-01051-3
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