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Der Pathologe

, Volume 40, Issue 1, pp 46–60 | Cite as

Fallstricke und Probleme bei der Differenzialdiagnose epithelialer Ovarialtumoren

  • S. F. LaxEmail author
Open Access
Schwerpunkt: Gynäkopathologie
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Zusammenfassung

Für epitheliale Ovarialtumoren gibt es diagnostische Probleme von unterschiedlicher praktischer Relevanz. Bei der Abgrenzung der Borderlinetumoren/atypisch proliferierten Tumoren von Zystadenomen wird eine Ausdehnung der atypischen Epithelproliferation von 10 % empfohlen. Die mikropapilläre Variante des serösen Borderlinetumors ist häufiger mit invasivem Wachstum und einem höheren Stadium vergesellschaftet als konventionelle Borderlinetumoren. Extraaovarielle Läsionen sind prognostisch wichtig, da sie ein höheres Stadium nach sich ziehen. Die rezente WHO-Klassifikation 2014 empfiehlt invasive Implantate als low-grade seröse Karzinome zu bezeichnen und den Begriff Implantat für nichtinvasive Läsionen zu verwenden. Bei low-grade serösen Karzinomen sind unregelmäßig verteilte Tumorzellnester in spaltförmigen Hohlräumen die häufigste Form invasiven Wachstums. Bei muzinösen und endometrioiden Karzinomen überwiegt hingegen ein konfluentes Wachstumsmuster, ein noduläres Wachstumsmuster ist verdächtig auf Metastasen. Für die differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber Metastasen sind klinische Informationen und Immunhistochemie hilfreich. Die Unterscheidung zwischen low-grade und high-grade serösen Karzinomen basiert auf dem Grad der Kernpolymorphie und dem Mitosegehalt. Seromuzinöse Tumoren ersetzen die endozervikalen muzinösen Tumoren und ähneln histologisch und klinisch serösen und endometrioiden Tumoren. Endometrioide Tumoren mit fibromatösem Stroma müssen speziell gegenüber Tumoren mit Sertoli-Zell-Differenzierung und neuroendokrinen Tumoren abgegrenzt werden. Für die Differenzialdiagnose epithelialer Ovarialtumoren, speziell der Karzinome, empfiehlt sich der gezielte Einsatz eines Panels immunhistochemischer Marker unter Berücksichtigung der Histomorphologie.

Schlüsselwörter

Epitheliale Ovarialtumoren Borderlinetumoren Seröses Karzinom Tumorinvasivität Metastasen 

Pitfalls and common problems in the differential diagnosis of epithelial ovarian tumors

Abstract

Epithelial ovarian tumors may cause various diagnostic problems of practical relevance. For the distinction between cystadenomas and borderline tumors/atypically proliferative tumors, a minimum extent of 10% of the atypical epithelial proliferation has been suggested by the WHO. The micropapillary variant of serous borderline tumors is more frequently associated with invasive growth and extraovarian lesions. Extraovarian lesions of borderline tumors are relevant for prognosis and cause a higher stage; their classification is crucial. Traditionally, they were classified into noninvasive and invasive implants based on their morphology. Based on the 2014 WHO classification, invasive lesions should be designated as low-grade serous carcinomas whereas only noninvasive lesions are considered implants. The most frequent invasive growth pattern in low-grade serous carcinomas consists of haphazardly arranged tumor cell nests and small papillae in clefts, whereas mucinous and endometrioid carcinomas mainly show a confluent glandular pattern with maze-like and cribriform structures. For metastatic mucinous tumors a nodular growth pattern is characteristic; ruling them out requires clinical information including imaging and immunohistochemistry. Differential diagnosis between low-grade and high-grade serous carcinoma is based on the degree of nuclear polymorphism and mitotic count. The seromucinous tumor category replaces the endocervical subtype of mucinous tumors and resembles histologically, biologically, and on the molecular level serous and endometrioid tumors. Endometrioid tumors with fibromatous stroma need to be distinguished from tumors with Sertoli cell differentiation and well-differentiated neuroendocrine tumors. For differential diagnosis of epithelial ovarian tumors, in particular carcinomas, a panel of antibodies for immunohistochemistry is very useful under consideration of histomorphology.

Keywords

Ovarian epithelial tumors Borderline tumors Serous carcinoma Invasive tumor growth Metastasis 

Die epithelialen Ovarialtumoren werden bekanntermaßen in 3 Gruppen unterteilt: benigne Adenome bzw. Zystadenome, atypisch proliferierte (Borderline‑)Tumoren und Karzinome. Mehr als die Hälfte aller Ovarialtumoren ist epithelial differenziert, wobei der Großteil von gutartigen Zystadenomen und Adenofibromen eingenommen wird und diagnostisch unproblematisch ist. Dennoch bereitet ein Teil der Fälle diagnostische Probleme. In der Folge sollen einige wesentliche Fallstricke und Herausforderungen im Rahmen der Diagnostik näher erläutert werden, ohne jedoch Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben.

Adenome und Borderlinetumoren

Die Diagnosestellung eines atypisch proliferierten Tumors oder Borderlinetumors (beide Begriffe werden gemäß der WHO-Klassifikation 2014 in der Folge synonym verwendet, der Begriff Tumor niedrig maligner Potenz sollte vermieden werden) basiert auf Kriterien, die sich wiederum zwischen den einzelnen histologischen Subtypen unterscheiden [18]. Wesentlich ist die Proliferation von Zellen mit einem meist geringen bis mäßigen Atypiegrad. Bei serösen Tumoren kommt es zur Ablösung von Zellkomplexen als Ausdruck einer verminderten Zellkohäsivität, bei muzinösen Tumoren zu büschelförmigen Proliferaten (sog. Pseudopapillen), bei endometrioiden Tumoren zu einem komplexen Drüsenmuster, ähnlich einer atypischen Endometriumhyperplasie. Ein erhöhter Mitosegehalt findet sich insbesondere bei den atypisch proliferierten muzinösen Tumoren. Die WHO-Klassifikation 2014 führte für die serösen und muzinösen Borderlinetumoren eine 10 %-Regel an, nach der für die Diagnose eines atypisch proliferierten Tumors/Borderlinetumors eine atypische Proliferation mindestens 10 % des Tumorvolumens einnehmen sollte [2, 19, 32]. Sind weniger als 10 % des Tumorvolumens betroffen, wird der Begriff des Zystadenoms mit fokaler epithelialer Proliferation vorgeschlagen (Abb. 1; [31]). Für atypisch proliferierte endometrioide und klarzellige Tumoren/Borderlinetumoren ist die 10 %-Regel nicht angeführt. Sie wird nicht von allen Experten akzeptiert, obwohl es dafür mittlerweile solide Evidenz gibt, wie zum Beispiel die Dänemark/Johns-Hopkins-Studie, in der das biologische Verhalten von atypisch proliferierten serösen Tumoren/Borderlinetumoren umfassend und populationsbasiert untersucht wurde [10], ebenso eine große Studie aus Stanford [19]. Es konnte nachgewiesen werden, dass nur jene atypisch proliferierten serösen Tumoren/Borderlinetumoren eine ungünstigere Prognose verglichen mit der Normalbevölkerung aufweisen, die mit extraovariellen Läsionen (Implantaten) und somit einem höheren Stadium vergesellschaftet sind. Implantate führen zu einer erhöhten Komplikationsrate und damit zu einer geringen Beeinträchtigung des Langzeitüberlebens. Zu den Komplikationen zählen insbesondere eine Peritonealfibrose mit intestinalen Komplikationen wie Ileus, wesentlich seltener Rezidive und das Auftreten von meist low-grade serösen Karzinomen. Der Großteil der serösen Borderlinetumoren zeigt jedoch einen gutartigen Langzeitverlauf [11].
Abb. 1

Atypisch proliferierter seröser Tumor (seröser Borderlinetumor) mit fokaler geringer Epithelproliferation. Wenn diese weniger als 10 % eines Tumors einnimmt, wird der Tumor als Zystadenom mit fokaler epithelialer Proliferation klassifiziert. HE-Färbung

Mikropapillärer atypisch proliferierter seröser Tumor

Die mikropapilläre Variante des atypisch proliferierten serösen Tumors/Borderlinetumors ist durch eine sehr ausgeprägte epitheliale Proliferation charakterisiert, die zur Ausbildung filigraner Papillen mit zartem Stroma bzw. stromaloser Papillen führt [7]. Das histologische Bild wird auch mit einem Caput medusae verglichen (Abb. 2a) kann allerdings auch durch Ausbildung kribriformer Strukturen charakterisiert sein (Abb. 2b). Für die Diagnosestellung ist zumindest ein 5 mm großes, mikropapilläres Areal erforderlich, bei einem geringeren Ausmaß kann von herdförmiger mikropapillärer Architektur gesprochen werden [31]. Die Tumorzellen zeigen eine deutlich verschobene Kern-Plasma-Relation, sind aber nur gering pleomorph (Abb. 2c) und entsprechen den Tumorzellen der hochdifferenzierten (low-grade) serösen Karzinome. Demzufolge wird die mikropapillare Variante des atypisch proliferierten serösen Tumors/Borderlinetumors auch als nichtinvasives, low-grade seröses Karzinom bezeichnet, dies wird aber nicht von allen Gruppen akzeptiert [31]. Die mikropapilläre Variante ist mit einer ungünstigeren Langzeitprognose vergesellschaftet, verursacht durch ein höheres Stadium, häufigere insbesondere invasive, extraovarielle Läsionen („invasive Implantate“) und häufigere Spätrezidive, zum Teil in Form invasiver Karzinome [11]. Eine besonders sorgfältige histopathologische Aufarbeitung ist insbesondere für die Detektion assoziierter invasiver Karzinomanteile unbedingt erforderlich [34].
Abb. 2

Mikropapilläre Variante des atypisch proliferierten serösen Tumors (nichtinvasives low-grade seröses Karzinom) mit Caput-medusae-artiger (a) bzw. kribriformer (b) Struktur. Die Tumorzellen zeigen eine verschobene Kern-Plasma-Relation und eine geringe Kernpolymorphie (c). HE-Färbung

Invasives und nichtinvasives Tumorwachstum

Die früheste Form der Invasion findet sich in einem ansonsten atypisch proliferierten Tumor als „Mikroinvasion“ oder „mikroinvasives Karzinom“, wobei diese beiden Begriffe unterschiedlich definiert sind und verwendet werden [31]. Ursprünglich wurde die Mikroinvasion bei den serösen Borderlinetumoren als Gruppen von eosinophilen Zellen im Stroma beschrieben (Abb. 3a), während man unter einem mikroinvasiven Karzinom invasive drüsige oder mikropapilläre Verbände vergleichbar einem low-grade serösen Karzinom versteht [22]. Das Muster und die histologischen Kriterien für ein invasives Wachstum unterscheiden sich zwischen den einzelnen histologischen Typen. Bei low-grade serösen Tumoren liegt die Invasion insbesondere in Form unregelmäßig verteilter Tumorzellnester in spaltförmigen Hohlräumen vor (Abb. 3b; [18]). Die Tumorzellverbände können unter anderem ein mikropapilläres, makropapilläres und kribröses Muster aufweisen. Invaginationen zystischer Tumoren und Drüsen innerhalb eines fibromatösen Stroma dürfen hingegen nicht als Invasion fehlinterpretiert werden. Insbesondere dieser Invasionstyp scheint keinen Einfluss auf die Prognose zu besitzen [5, 24]. Bei den muzinösen Tumoren gibt es neben einem infiltrativen auch ein konfluentes und ein noduläres Invasionsmuster (Abb. 4a–c; [26, 27]). Die Konfluenz von Drüsen, die im englischen Schrifttum als „back-to-back glands“ bezeichnet wird, ist Ausdruck eines Stromaverlustes mit Ausbildung eines typischerweise labyrinthartigen Musters, ähnlich dem endometrioiden Endometriumkarzinom. Ein noduläres Muster ist typisch für Metastasen. Bei endometrioiden Tumoren findet sich ebenso wie bei muzinösen Tumoren ein konfluentes Infiltrationsmuster mit Verlust des Stromas und Ausbildung labyrinthartiger Strukturen, daneben seltenerweise auch unregelmäßig verteilte Drüsen, Zellnester oder Einzelzellen im Stroma [6, 8]. Speziell in adenofibromatös gebauten Tumoren, die generell durch eine exzellente Prognose charakterisiert sind, kann eine Invasion aufgrund des fibromatösen Stromas schwierig zu diagnostizieren sein und sollte mit Zurückhaltung gestellt werden. Fokale kribriforme Strukturen sind für eine Karzinomdiagnose nicht beweisend [28]. Auch bei klarzelligen Tumoren sind eine Konfluenz der Tumorverbände und zum Teil auch eine Stromareaktion ein Malignitätskriterium (Abb. 4d; [9]). Im Einzelfall kann dies aber mitunter schwierig zu diagnostizieren sein. Dabei ist zu bedenken, dass atypisch proliferierte klarzellige Tumoren/Borderlinetumoren selten sind und in der Regel mit einem ausgeprägten fibromatösen Stroma einhergehen (sog. Adenofibromtyp) [4, 29].
Abb. 3

Mikroinvasion bei atypisch proliferierten serösen Tumoren in Form eosinophiler Zellen im Stroma (a). Mikroinvasives seröses Karzinom mit kleinen Nestern und Papillen in spaltförmigen Hohlräumen (b). HE-Färbung

Abb. 4

Unterschiedliche Invasionsmuster bei muzinösen Tumoren im Ovar: infiltrativ konfluent (a), mit labyrinthartigem Muster (b) und nodulär (knotig; c). Das knotige Invasionsmuster findet sich typischerweise bei Metastasen, konfluentes Wachstumsmuster mit Stromafibrose bei einem klarzelligen Karzinom (d). HE-Färbung

Implantate und low-grade seröses Karzinom

In etwa 10–20 % der atypisch proliferierten serösen Tumoren/Borderlinetumoren finden sich extraovarielle Läsionen im Bereich des Peritoneums, sog. Implantate. Implantate sind charakteristisch für atypisch proliferierte seröse und seromuzinöse Tumoren/Borderlinetumoren. Sie fehlen bei den anderen Kategorien der atypisch proliferierten Tumoren/Borderlinetumoren. Ihr Vorhandensein führt zu einem höheren Stadium [39]. Traditionell unterscheidet man je nach Morphologie bzw. Verhalten zur Umgebung zwischen nichtinvasiven und invasiven Implantaten. Die WHO 2014 schlägt eine Modifikation der Nomenklatur vor [31]. Invasive Implantate sollen als low-grade seröse Karzinome bezeichnet werden, für nichtinvasive Läsionen kann der Begriff Implantat verwendet werden. (Nichtinvasive) Implantate bestehen aus zytologisch blanden, glandulären und/oder papillären epithelialen Strukturen, die meist in reichlich fibrotisches Gewebe eingebettet sind und daher auch als desmoplastische Implantate bezeichnet werden (Abb. 5a, b). Seltener bestehen Implantate überwiegend aus epithelialen Strukturen unter Erhalt organoider Strukturen, wie zum Beispiel kleinen Zysten, die von unauffälligem Epithel ausgekleidet sind (Abb. 5c). Sie können sich im Bereich des Peritoneums des kleinen Beckens bzw. außerhalb dessen finden und befallen keine tiefer gelegenen Strukturen. Aufgrund des Reichtums an Bindegewebe wurden die desmoplastischen Implantate fälschlicherweise auch als reaktiv bezeichnet, obwohl sie meist idente molekulare Veränderungen (insbesondere KRAS- und BRAF-Mutationen) wie die assoziierten Borderlinetumoren aufweisen und daher als neoplastisch einzustufen sind [3].
Abb. 5

Desmoplastisches (nichtinvasives) Implantat, bestehend aus reichlichem spindelzelligem Gewebe (a), ähnlich einem jungen Narbengewebe und wenigen blanden epithelialen Strukturen (b). Epitheliale (nichtinvasive) Implantate mit guter Begrenzung zur Umgebung, zystischer Struktur mit blanden Papillen und ausgekleidet von serösem Epithel (c,d). Demgegenüber bestehen invasive Implantate wie low-grade seröse Karzinome aus unregelmäßig angeordneten, invasiv wachsenden Epithelverbänden, die oft in spaltförmigen Hohlräumen liegen (e,f). HE-Färbung

Im Gegensatz dazu sind die invasiven Implantate wesentlich seltener [31]. Das Verhältnis nichtinvasiver zu invasiven Implantaten betrug in der Dänemark/Johns-Hopkins-Studie etwa 6:1 [10]. Low-grade seröse Karzinome im Bereich des Peritoneums (frühere invasive Implantate) können tiefere Strukturen infiltrieren, aber auch an der Oberfläche des Peritoneum lokalisiert sein (Abb. 5d, e). Die Diagnose erfolgt daher nicht mehr auf Basis des infiltrativen Wachstumsmusters gegenüber tiefer liegenden Gewebeschichten, sondern primär auf Basis der Architektur (Tab. 1). Die Größe ist unterschiedlich und kann nur wenige Millimeter betragen. Neben den typischen kleinen Papillen können auch größere Papillen (Mikro- und Makropapillen) und kribriforme Strukturen vorhanden sein [31].
Tab. 1

Vergleich von Implantaten und low-grade serösen Karzinomen (frühere invasive Implantate)

Implantattyp

Nichtinvasiv

Invasiv

Neue Nomenklatur

Implantat

Low-grade seröses Karzinom

Grenze zwischen Läsion und Unterlage

Scharf

Unregelmäßige Infiltrationa

Morphologie entspricht

Borderlinetumor

Low-grade seröses Karzinom

aBei Fehlen einer Infiltration des darunter liegenden Gewebes sprechen folgende Kriterien für ein low-grade seröses Karzinom: mikropapilläre Architektur; kleine solide Nester in endothellosen Spalträumen, unregelmäßige Verteilung

Low-grade und high-grade seröse Karzinome

Die serösen Karzinome werden in 2 unterschiedliche Differenzierungsgrade unterteilt, low-grade (gut differenziert) und high-grade (schlecht differenziert), die aufgrund ihrer histomorphologischen und molekularpathologischen Unterschiede eigentlich unterschiedlichen histologischen Typen entsprechen [31]. Diese unterscheiden sich in erster Linie durch das Ausmaß der Kernpolymorphie und des Mitosegehaltes (Tab. 2; [21]). Auch die Architektur ist unterschiedlich, aber kein diagnostisches Kriterium. Die low-grade serösen Karzinome bestehen meist aus kleinen papillären Formationen, sog. Mikropapillen, die in spaltförmigen Hohlräumen liegen (Abb. 6a, b). Im Gegensatz dazu weisen die high-grade seröse Karzinome oft ein netzartiges Wachstumsmuster mit Ausbildung unregelmäßiger Spalten auf (Abb. 6c, d). Insbesondere die high-grade serösen Karzinome können eine vielfältige Morphologie aufweisen, einschließlich eines mikropapillären Musters, das die Abgrenzung zu den low-grade serösen Karzinomen schwierig machen kann. In derartigen Fällen ist es besonders wichtig zu beachten, dass die Differenzialdiagnose ausschließlich durch die Beurteilung der Zellkerne und des Mitosegehaltes erfolgt. Aus biologischen, prognostischen und insbesondere therapeutischen Gründen ist die Unterscheidung zwischen low-grade und high-grade serösen Karzinomen ganz wesentlich. High-grade seröse Karzinome können unterschiedliche histologische Muster aufweisen und auch Borderlinetumoren imitieren (Abb. 7a, b). Eine ausgeprägte zytologische Atypie steht aber im Widerspruch zur Diagnose eines serösen Borderlinetumors und erfordert die intensive Suche nach Zeichen einer Invasion. Ein intraepitheliales Karzinom gibt es nur bei muzinösen Borderlinetumoren. Ein high-grade seröses Karzinom mit mikropapillärem Bau darf nicht mit einem low-grade serösen Karzinom verwechselt werden (Abb. 7c, d). High-grade seröse Karzinome können mitunter auch als transitionalzellig imponieren. Transitionalzellige Ovarialkarzinome sind in der WHO 2014 nicht mehr enthalten, scheinen sich auf molekularer Ebene doch von den serösen Karzinomen durch gering differentes Markerprofil zu unterscheiden [20]. High-grade seröse Karzinome mit einem soliden endometrioiden bzw. transitionellen Muster (SET) sind signifikant häufiger mit BRCA1/2-Mutationen assoziiert (Abb. 7e, f; [35]). Aufgrund des Vorkommens dieser Mutationen sind high-grade seröse Karzinome exzellente Kandidaten für eine adjuvante, mitunter auch neoadjuvante Chemotherapie sowie eine Therapie mit PARP-Inhibitoren, während low-grade seröse Karzinome eine eingeschränkte Chemosensitivität aufweisen [14]. Die Kurzzeitprognose der low-grade serösen Karzinome ist signifikant besser als jene der high-grade serösen Karzinome. Rezidive treten spät auf. Die Langzeitprognose ist aber ähnlich schlecht wie jene der high-grade serösen Karzinome [1].
Abb. 6

Low-grade seröses Karzinom, aufgebaut aus unregelmäßig angeordneten gut strukturierten Papillen unterschiedlicher Größe in spaltförmigen Hohlräumen (a). Die Tumorzellen sind gering polymorph und enthalten nur wenige Mitosen (b). Im Gegensatz dazu ist das high-grade seröse Karzinom durch unregelmäßige drüsige und solide Areale (c), hochgradige zelluläre Atypien und zahlreiche Mitosen charakterisiert (d). HE-Färbung

Abb. 7

Morphologische Diversität high-grade seröser Karzinome. Zystische (a) bzw. mikropapilläre (c) Struktur mit Imitation eines Borderlinetumors bzw. eines low-grade serösen Karzinoms. Eine hochgradige zelluläre Atypie und zahlreiche Mitosen (b,d) sprechen für ein high-grade seröses Karzinom. e,f Solide Struktur eines high-grade serösen Karzinoms mit ausgedehnten Nekrosen. HE-Färbung

Tab. 2

Zwei Typen bzw. Differenzierungsgrade des serösen Karzinoms

 

Kernmorphologie

Mitosegehalt

Seröses Karzinom, low-grade

Geringe bis mäßige Atypie und Polymorphie

Max. 12/10 HPFa

Seröses Karzinom, high-grade

Ausgeprägte Atypie und Polymorphie

>12/10 HPFb

aWHO: meist <2–3/10 HPF

bWHO: zahlreiche Mitosen, ohne Angabe einer Zahl

Seromuzinöse Tumoren

Die Kategorie der seromuzinösen Tumoren wurde 2002 vorgeschlagen und ersetzt in der WHO-Klassifikation 2014 die Gruppe der muzinösen Tumoren vom endozervikalen Typ [12, 33]. Die diagnostischen Kriterien setzen 2 und mehr Zelltypen des Müller-Epithels voraus, von denen ein Typ mindestens 10 % des Epithels einnehmen muss (Abb. 8a, b). Daher wurde zuletzt auch der Name „Müllersche Tumoren“ postuliert [15]. Eine fibromatöse Struktur ist möglich. Der wesentliche Unterschied im Phänotyp zum muzinösen Tumortyp ist die Positivität für Östrogenrezeptoren sowie die zum Teil vorhandene Positivität für WT-1 (Abb. 8c, d). Die WT-1-Immunreaktivität kann teils diffus positiv, heterogen bzw. fokal positiv sowie negativ sein. Atypisch proliferierte seromuzinöse Tumoren/Borderlinetumoren zeigen eine ähnliche Biologie wie seröse Borderlinetumoren. Demzufolge können sie bilateral und multifokal auftreten sowie mit Implantaten außerhalb des Ovars einhergehen. Ungefähr ein Drittel der Fälle ist mit einer Endometriose assoziiert. Eine endometrioide Differenzierung sowie eine plattenepitheliale Metaplasie können nicht selten vorkommen. Ebenso finden sich Mikroinvasion, intraepitheliales Karzinom und mikropapilläre Strukturen. Immunhistochemisch sind Zytokeratin 20 und CDX2 negativ. ARID1A ist aufgrund von Mutationen häufig verloren und immunhistochemisch negativ. Während Zystadenome und Borderlinetumoren unumstritten sind, wurden seromuzinöse Karzinome in letzter Zeit aufgrund ihrer morphologischen und vor allem molekularpathologischen Verwandtschaft zu endometrioiden Karzinomen als eigene Entität in Frage gestellt [25].
Abb. 8

Atypisch proliferierter seromuzinöser Tumor (seromuzinöser Borderlinetumor) mit serösen und muzinösen Zellen (a), letztere mit intrazytoplasmatischem Muzin (b). Dieser Tumor ist positiv für Östrogenrezeptoren (c) und negativ für WT1 (d). HE-Färbung (a), D‑PAS-Färbung (b) und DAB-Färbung (c,d)

Primäre Ovarialtumoren versus Metastasen

Auch dieses komplexe Thema kann an dieser Stelle nur eingeschränkt abgehandelt werden. Metastasen können eine Vielzahl primärer Ovarialtumoren imitieren (Tab. 3). Die Morphologie kann dabei vielgestaltig und oft unspezifisch sein. Häufig finden sich zystische Läsionen verbunden mit einer atypischen Epithelproliferation wie bei Borderlinetumoren oder eindeutig malignem Epithel mit invasivem Wachstum. Charakteristisch ist für Metastasen weiterhin ein knotiges Wachstumsmuster. Vor allem bei muzinösen Tumoren im Bereich der Ovarien sollte ein Ursprung aus dem Gastrointestinaltrakt abgeklärt werden [37]. Metastasen muzinöser Tumoren, speziell aus dem Gastrointestinaltrakt, zeigen häufig Schleimansammlungen im Ovarstroma, die als Pseudomyxoma ovarii bezeichnet werden und meist reich an Becherzellen sind (Abb. 9a, b). Metastasen nichtmuzinöser kolorektaler Karzinome können insbesondere endometrioide Karzinome imitieren und dabei eine zystische Struktur aufweisen. Eine wesentliche Eigenschaft dieser Metastasen sind ausgedehnte Areale einer Tumorzellnekrose mit sog. schmutzigen Aspekt (Abb. 10a–c). Seltenerweise können gastrointestinale Metastasen auch klarzellige Tumoren nachahmen. Metastasen siegelringzelliger Karzinome sind typischerweise mit einer ausgeprägten fibromatösen Stromaproliferation vergesellschaftet und müssen gegenüber zellreichen Fibromen abgegrenzt werden (Abb. 11a–c). Auch Adenokarzinome der Cervix uteri können zystische Metastasen in den Ovarien hervorrufen, die gegenüber endometrioiden und muzinösen Primärtumoren sowie Metastasen von Endometriumkarzinomen und Karzinomen aus dem Gastrointestinaltrakt abgegrenzt werden müssen. Die Regel, dass Metastasen bilateral vorkommen und kleiner sind, während Primärtumoren des Ovars unilateral und größer sind, gilt nur mit Einschränkungen [40]. Metastasen infiltrieren häufig die Ovaroberfläche und sind mit einer Peritonealkarzinose oder einem Pseudomyxoma peritonei vergesellschaftet. Letzteres geht meist von gastrointestinalen Tumoren aus, sehr selten von einem primären muzinösen Ovarialtumor. Die klinisch-pathologischen Kriterien für Metastasen sind in Infobox 1 zusammengefasst [17]. Für die Differenzialdiagnose sind immunhistochemische Untersuchungen hilfreich, wenngleich sie durch die meist eingeschränkte Spezifität der Antikörper ihre Grenzen haben. Eine exakte Korrelation mit der Morphologie ist wesentlich. Ein diagnostisch relevantes immunhistochemisches Panel umfasst folgende Antikörper: Zytokeratin (CK) 7, CK20, CDX2, SATB2, DPC (SMAD)4, ER, PR, PAX8, GATA3 und p16 (Tab. 4). Immunhistochemisch lassen sich insbesondere Metastasen aus dem Kolon und Rektum durch ihre Positivität für CK 20, SATB2 und CDX2 bei Negativität für CK7 gegenüber Metastasen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt abgrenzen (Abb. 9c, d und 10d, e). Für Metastasen aus Colon und Appendix ist die SATB2-Immunreaktivität spezifischer als jene für CDX2, das sich sowohl in Metastasen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt als auch in primären muzinösen Ovarialtumoren findet [23, 30]. Beim klassischen Krukenberg-Tumor, der Metastase siegelringzelliger Karzinome mit fibromatösem Stroma, genügt oft die Darstellung der Tumorzellen mittels Zytokeratinen, wie zum Beispiel AE1/AE3 (Abb. 11d). Metastasen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt können hingegen oft nur bedingt immunhistochemisch gegenüber primären muzinösen Ovarialtumoren abgegrenzt werden, da sich der Immunphänotyp überschneidet. Daher sind für die Differenzialdiagnose ausführliche klinische Informationen einschließlich bildgebender Verfahren erforderlich. Bei metastatischen Tumoren aus dem pankreatobiliären System findet sich etwa in der Hälfte der Fälle ein Verlust der Immunreaktivität von DPC4 (SMAD4), das im Rahmen eines Panels zusammen mit CK7, CK20 und CDX2 verwendet werden kann. Für die Differenzialdiagnose endometrioider Tumoren gegenüber Metastasen kolorektaler Karzinome sind Untersuchungen für Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PR) sowie PAX8 hilfreich. Für die Diagnose metastatischer Adenokarzinome der Cervix uteri ist p16 ein hilfreicher Marker mit einem diffusen, kräftigen Färbemuster („blockartige Färbung“), da ein großer Teil dieser Adenokarzinome HPV-assoziiert und somit p16-positiv ist [38]. Adenokarzinome der Zervix sind außerdem ER- und PR-negativ sowie PAX8-positiv.
Tab. 3

Lookalikes der wichtigsten Metastasen in den Ovarien

Primum

Lookalike der Ovarmetastase

Kolorektales Adenokarzinom

Endometrioides/muzinöses Karzinom

Muzinöser zystischer Tumor der Appendix (LAMN)

Muzinöser Borderlinetumor

Duktales Adenokarzinom des Pankreas, andere Karzinome aus pankreatobiliärem Bereich

Muzinöser Borderlinetumor/muzinöses Karzinom

Adenokarzinom der Cervix uteri

Endometrioides/muzinöses Karzinom

Schlecht kohäsives Magenkarzinom

Zellreiches Fibrom

Mammakarzinom

Endometrioides Karzinom, neuroendokriner Tumor (NET)/Karzinoid

Tab. 4

Ausschluss metastatischer Ovarialtumoren mittels Immunhistochemie

Primärtumor

CK7

CK20

CDX2

SATB2

DPC4

P16

PAX8

ER/PR

GATA3

Ovar muzinös

P

P/N

P/N

N

P

N

N/P

N

N

Ovar endometrioid

P

N

N

N

P

P/N

P

P

N

Kolon & Rektum

N

P

P

P

P

N

N

N

N

Appendix

N

P

P

P

P

N

N

N

N

Pankreas & Gallenwege

P

P/N

P/N

N

N

N

N

N

N

Magen

P

P/N

P/N

N

P

N

N

N

N

Cervix AC

P

N/P

N/P

N

P

P

P/N

N

N

Mamma

P

N

N

N

P

N

N

P/N

P

Für keinen der angeführten Antikörper gibt es eine 100 %-ige Spezifität bzw. Sensitivität

CK7 ist in Tumoren des Kolorektums und der Appendix sehr selten positiv und immer schwächer als CK20

Ein Verlust von DPC4 (SMAD4) findet sich in 40–80 % der Pankreaskarzinome

P positiv, N negativ, P/N positiv oder negativ (häufiger positiv als negativ), N/P negativ oder positiv (häufiger negativ als positiv), AC Adenokarzinom, DPC4 wird synonym als SMAD4 bezeichnet

Abb. 9

Zystische Ovarialmetastase einer low-grade muzinösen Neoplasie der Appendix (LAMN) mit Pseudomyxoma ovarii (a) und reichlichen zytologisch blanden Becherzellen (b), immunhistochemisch positiv für CK20 (c), CDX2 (d) und SATB2 (nicht abgebildet), negativ für CK7 (nicht abgebildet). HE-Färbung (a,b), DAB-Färbung (c,d)

Abb. 10

Ovarialmetastase eines kolorektalen Adenokarzinoms mit ausgedehnten Tumorzellnekrosen (a,b), dessen Drüsen einem endometrioiden Karzinom ähneln (c). Immunoreaktivität für CK20 (d) und CDX2 (e). HE-Färbung (a–c), DAB-Färbung (d,e)

Abb. 11

Ovarialmetastase eines schlecht kohäsiven Karzinoms des Magens (diffuser Typ nach Lauren) entsprechend einem klassischen Krukenberg-Tumor, ein Ovarialfibrom nachbildend (a). Die meist siegelringzelligen Tumorzellen liegen in einem dichten fibromatösen Stroma (b), enthalten intrazellulär Muzin (c) und zeigen eine Immunreaktivität für Zytokeratine (d). HE-Färbung (a,b), D‑PAS-Färbung (c), DAB-Färbung (d)

Infobox 1 Hinweise auf einen metastatischen Tumor im Ovar

  • Knotiges Wachstumsmuster

  • Tumorablagerungen auf der Ovaroberfläche

  • Muzinablagerungen außerhalb der Ovarien

  • Muzinablagerungen im Ovarstroma (Pseudomyxoma ovarii)

  • Bilateralität

  • Tumordurchmesser <10 cm Durchmessera

  • Fehlen einer Endometriose

  • Fehlen eines Teratoms, eines Brennertumors oder eines Adenofibroms

  • Extraovarieller Tumor in der Anamnese

Cave: Metastasen muzinöser zystischer Tumoren der Appendix sind typischerweise unilateral und können auch großen Durchmesser (z. B. >10 cm) aufweisen. aDie Größenangabe orientiert sich an der Literatur und ist nicht als Absolutzahl zu betrachten.

Endometrioide Ovarialtumoren versus Adenofibromtyp

Endometrioide Ovarialtumoren mit fibromatösem Muster, insbesondere atypisch proliferierte endometrioide Tumoren/Borderlinetumoren, sind selten und bereiten daher oft diagnostische Probleme [8]. Die Unterscheidung zwischen endometrioiden Adenofibromen und atypisch proliferierten endometrioiden Tumoren/Borderlinetumoren beruht auf der Dichte der glandulären Komponente und eventueller zellulärer Atypien (Abb. 12a–c). Eine plattenepitheliale Differenzierung (Abb. 12d) findet sich in bis zu 50 % der Fälle. Auch sekretorische Veränderungen treten häufig auf. Für die Unterscheidung zwischen einem atypisch proliferierten Tumor/Borderlinetumor und einem Karzinom ist ein mindestens 5 mm großes konfluentes Tumorareal erforderlich, wobei die Karzinomdiagnose bei adenofibromatösen Tumoren aufgrund der exzellenten Prognose mit Zurückhaltung gestellt werden sollte. Wesentliche Differenzialdiagnosen stellen gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (Karzinoide), Sertoli-Zell-Tumoren und Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren dar (Abb. 12e, f). Ein wesentliches differenzialdiagnostisches Hilfsmittel ist die Immunhistochemie mit Antikörpern gegen Inhibin, Calretinin sowie neuroendokrine Marker wie Synaptophysin und Chromogranin A.
Abb. 12

Endometrioides Adenofibrom (a) verglichen mit einem wesentlich zellreicheren atypisch proliferierten endometrioiden Tumor/Borderlinetumor (b) mit dicht liegenden Drüsen mit atypischem Epithel (c) und Plattenepithelmetaplasie (d). Differenzialdiagnostisch wesentlich sind gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET/Karzinoide; e) und Tumoren mit Sertoli-Zell-Differenzierung (f). HE-Färbung

Immunhistochemie epithelialer Ovarialtumoren

Immunhistochemische Untersuchungen können im Rahmen der Differenzialdiagnose epithelialer Ovarialtumoren eine wesentliche Hilfestellung leisten. Eine Grundvoraussetzung sind dabei der gezielte Einsatz immunhistochemischer Marker und die Kombination mit der Morphologie. In einer Studie konnten mithilfe von 4 Markern (WT1, Napsin A, Progesteronrezeptor und TP53) 88 % der Ovarialkarzinome korrekt klassifiziert werden, die Ergänzung von 4 weiteren Antikörpern (CDKN2A, TFF3, ARID1A und Vimentin) führte zu einer Steigerung auf 93 % [13]. Die Antikörper CDKN2A bzw. TFF3 haben dabei zu einer verbesserten Detektionsrate von low-grade serösen bzw. muzinösen Karzinomen geführt. Dieser von Köbel und Kollegen vorgeschlagene diagnostische Algorithmus, an dieser Stelle leicht modifiziert (Abb. 13), ist nicht zuletzt aufgrund seiner wissenschaftlichen Validierung für den Alltag zu empfehlen und kann durch weitere Antikörper aus Tab. 5 weiter ergänzt werden [13]. Gegenüber dem publizierten Algorithmus ist hier als erster Schritt die Untersuchung mit Antikörpern gegen PAX8 angeführt, das in allen primären Ovarialtumoren exprimiert wird, allerdings nur in 65 % der primären muzinösen Ovarialkarzinome [36]. PAX8 fehlt weitgehend in Metastasen aus dem Gastrointestinaltrakt und der Mamma, findet sich aber in Nierenzellkarzinomen, Schilddrüsenkarzinomen und neuroendokrinen Tumoren [16].
Abb. 13

Immunhistochemischer Algorithmus zur Diagnose epithelialer Ovarialtumoren am Beispiel von Ovarialkarzinomen. Ein abnormes, mutationsspezifisches Reaktionsmuster für TP53 kann sowohl diffus und stark positiv als auch völlig negativ sein (Alles-oder-Nichts-Muster, abhängig von der zugrunde liegenden Mutation). PR Progesteronrezeptor. (Modifiziert nach Köbel et al. [13])

Tab. 5

Differenzialdiagnose epithelialer Ovarialtumoren mittels Immunhistochemie

Tumortyp

Antikörper

Low-grade serös

ER+/PR+/WT1+/p53 wt/Ki-67 niedrig

High-grade serös

ER+/PR+/WT1+/p53 mut/Ki-67 hoch

Endometrioid

ER+/PR+/WT1−/PTEN−/p53 wt oder mut/ARID1A−

Seromuzinös

ER+/PR+/WT1− oder +

Klarzellig

ER−/PR+/HNF1ß+/Napsin A+/AMACR+/ARID1A−

Muzinös

ER−/PR−/WT1−/CK7+/CK20+ oder −/CDX2+ oder −/TFF3+

AMACR Racemase. ER Östrogenrezeptoren, mut mutationsspezifische Immunreaktivität, PR Progesteronrezeptoren, wt wildtypspezifische Immunreaktivität

Fazit für die Praxis

  • Eine atypische Epithelproliferation in <10 % von Zystadenomen hat keine prognostische Relevanz.

  • Wesentliche Formen der Invasion sind: unregelmäßige Verteilung von Tumorzellnestern in spaltförmigen Hohlräumen; Konfluenz von Drüsen mit kribriformen und labyrinthartigem Muster; knotiges Invasionsmuster. Letzteres ist typisch für Metastasen.

  • Die Abgrenzung von low-grade serösen und high-grade serösen Karzinomen basiert auf dem Ausmaß der Kernpolymorphie bzw. -atypie und dem Mitosegehalt.

  • Seromuzinöse Tumoren zeigen eine Mischung unterschiedlicher Epitheltypen.

  • Muzinöse und endometrioide Tumoren müssen gegenüber Metastasen aus dem Gastrointestinaltrakt und der Cervix uteri abgegrenzt werden. Die Differenzialdiagnose basiert neben der Immunhistochemie auf Morphologie, klinischen Befunden und bildgebenden Verfahren.

  • Endometrioide Ovarialtumoren müssen differenzialdiagnostisch gegenüber neuroendokrinen Tumoren und Tumoren mit Sertoli-Zell-Differenzierung abgegrenzt werden.

Notes

Funding

Open access funding provided by Medical University of Graz.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. F. Lax gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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Authors and Affiliations

  1. 1.Institut für Klinische Pathologie und MolekularpathologieLKH Graz II, Standort West, Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Universität GrazGrazÖsterreich

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