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Leberschaden durch Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Beispiel einer immunvermittelten Medikamentennebenwirkung

Liver injury induced by immune checkpoint inhibitor-therapy

Example of an immune-mediated drug side effect

  • Schwerpunkt: Immunpathologie
  • Published:
Der Pathologe Aims and scope Submit manuscript

Zusammenfassung

Hintergrund

Medikamentös-toxische Leberschäden nehmen insbesondere bei älteren Patienten mit Polymedikation stark zu.

Fragestellung

Klinisch-histologische Korrelation von immunvermittelten Leberschäden am Beispiel einer Medikamentennebenwirkung durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren gegen PD-1, PD-L1 und CTLA-4.

Material und Methoden

Histologische Auswertung von Leberbiopsien von 9 Tumorpatienten nach Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie und Korrelation mit klinischen Parametern.

Ergebnisse

In allen 9 Patienten trat eine Leberschädigung nach einer variablen Anzahl an Therapiezyklen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf, mit Transaminasenerhöhungen im 3‑ und 4‑stelligen Bereich bis zu maximal 3818 U/l. Histologisch war ein Schädigungsbild mit Ähnlichkeiten zu einer autoimmunen Hepatitis bzw. Cholangitis nachweisbar. Zusätzlich waren in 2 Patienten auch venookklusive Veränderungen nachweisbar. Zur Therapie wurde bei 8 Patienten eine Corticosteroidbehandlung durchgeführt, wodurch die Transaminasen bei 4 Patienten rückläufig waren. 5 Patienten verstarben zwischenzeitlich am Tumorprogress. Bei 3 Patienten konnte nicht abschließend geklärt werden, ob die Leberschädigung durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren zum Tod des Patienten beigetragen hat, insbesondere in einem Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom.

Schlussfolgerungen

Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren kann zu potenziell fatalen Immunphänomenen in suszeptiblen Patienten führen, die auch unabhängig nur die Leber betreffen können ohne Befall anderer Organe, sodass eine anderweitige Hepatopathie klinisch-histologisch abzugrenzen ist.

Abstract

Background

Drug-induced liver injury is increasing, especially in elderly patients with polymedication and multimorbidity.

Objectives

Clinicopathologic correlation of immune-mediated liver injury, specifically liver injury following therapy with immune checkpoint inhibitors against PD-1, PDL-1, and CTLA4.

Methods

Histologic assessment of liver biopsies of nine patients after therapy with immune checkpoint inhibitors and correlation with clinical parameters.

Results

In all nine patients, liver injury was apparent after variable administration of immune checkpoint inhibitors. Transaminase levels were increased up to a maximum of 3818 U/l. Liver histology showed liver injury resembling autoimmune hepatitis respective cholangitis. In two patients, veno-occlusive disease was seen. Corticosteroid therapy was initiated in eight patients, subsequently four patients showed decreasing transaminases and five patients died of tumor progress. In three patients, it remains unclear whether liver injury by immune checkpoint inhibitors may have ultimately contributed to the fatal course, especially in one patient with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.

Conclusions

Therapy with immune checkpoint inhibitors may lead to potentially fatal immune phenomena in susceptible patients, which may affect liver and/or other organs independently. Other causes of hepatopathy need to be ruled out clinically and/or histologically.

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Abb. 1
Abb. 2

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Danksagung

Die Idee zu dem Beitrag entstand während des „Liver Lunch“, einer klinisch-pathologischen Konferenz der Universitätsmedizin Mainz zur Besprechung unklarer nichtneoplastischer Lebererkrankungen.

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie, Universitätsmedizin Mainz, Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Langenbeckstr. 1, 55131, Mainz, Deutschland

    B. K. Straub, D. A. Ridder & A. Schad

  2. Hautklinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, Mainz, Deutschland

    C. Loquai

  3. 1. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mainz, Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Mainz, Deutschland

    J. M. Schattenberg

Authors
  1. B. K. Straub
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  2. D. A. Ridder
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  3. A. Schad
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  4. C. Loquai
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  5. J. M. Schattenberg
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Corresponding author

Correspondence to B. K. Straub.

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Interessenkonflikt

C. Loquai gibt folgende Interessenskonflikte an: Advisory-Board-Mitglied für BMS, MSD, Amgen, Roche, Novartis, Pierre Fabre, Leo, Idera und Sun Pharma; Vortragstätigkeit für BMS, MSD, Amgen, Roche, Novartis, Pierre Fabre; Reiseunterstützung von BMS, MSD, Amgen, Roche, Novartis, Pierre Fabre und Leo. B. K. Straub, D. A. Ridder, A. Schad, und J. M. Schattenberg geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Alle beschriebenen Untersuchungen am Menschen oder an menschlichem Gewebe wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Die Untersuchungen erfolgten unter Einhaltung der Vorgaben der Zentralen Ethikkommission der Bundesärztekammer.

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W. Roth, Mainz

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Straub, B.K., Ridder, D.A., Schad, A. et al. Leberschaden durch Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Pathologe 39, 556–562 (2018). https://doi.org/10.1007/s00292-018-0519-6

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