Hintergrund

Das Tumorstadium nach den Regeln von FIGO bzw. UICC, der histopathologische Tumortyp und der Differenzierungsgrad stellen ganz wesentliche Eckpunkte für das therapeutische Vorgehen bei Uterusmalignomen dar und haben zudem eine starke prognostische Aussagekraft [12]. Das Tumorstadium reflektiert u. a. das Ausmaß der lokoregionären Ausbreitung sowie der lymphogenen und hämatogenen Metastasierung. Die metastatische Ausbreitung von Malignomen des Uterus erfordert eine differenzierte Betrachtungsweise. Grundsätzlich gilt, dass sich Karzinome primär eher lymphogen und Sarkome primär eher hämatogen ausbreiten. Karzinosarkome (maligne Müller-Mischtumoren) breiten sich lymphogen und hämatogen aus. FIGO und UICC tragen dieser differenzierten Biologie der Uterusmalignome Rechnung, indem sie für die einzelnen Tumorgruppen unterschiedliche Stagingsysteme erstellt haben [46]. In der jüngeren Vergangenheit wurden neue, teils histomorphologische, teils molekulare Parameter für die Vorhersage von Metastasen entdeckt und validiert. Dieser Artikel versucht einen Überblick über die Metastasierungswege der Uterusmalignome und deren therapeutische Folgen zu geben, wobei aufgrund der praktischen Bedeutung ein Schwerpunkt auf dem Endometriumkarzinom liegt. Daneben sollen auch prognostische und für die Metastasierung prädiktive Parameter diskutiert werden, wobei aber keineswegs Anspruch auf Vollständigkeit erhoben wird.

Endometriumkarzinom

Ausbreitung

Die Ausbreitung des Endometriumkarzinoms erfolgt lokal in das Myometrium, in die Cervix uteri, die Adnexe und lymphogen in die pelvinen und paraaortalen Lymphknoten. Pelvine Lymphknotenmetastasen finden sich bei bis zu 50 % der Endometriumkarzinome, wobei die Häufigkeit ganz wesentlich von den Eigenschaften des Tumors (Typ, histopathologischer Differenzierungsgrad, Eindringtiefe in das Myometrium, Infiltrationsmuster etc.) abhängt [19, 33, 42]. Eine primäre Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten unter Umgehung der pelvinen Lymphknoten ist selten. Eine Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten, welche nicht zu den regionären Lymphknoten gezählt werden, ist äußerst ungewöhnlich und wäre laut UICC/FIGO als Fernmetastase einzustufen. Metastasen in paraaortalen Lymphknoten finden sich bei 7–8 % der Endometriumkarzinome bzw. etwa 30 % der Endometriumkarzinome mit positiven pelvinen Lymphknoten. Drei Viertel der paraaortalen Lymphknotenmetastasen sind kranial der A. mesenterica inferior lokalisiert. Metastasen in den paraaortalen Lymphknoten sind mit einem hohen Tumorstadium, mit einem schlechten histologischen Differenzierungsgrad, einer tiefen myometranen Invasion, einer Infiltration der Zervixwand, „lymphovascular space involvement“ (LSVI) sowie Metastasen in pelvinen Lymphknoten assoziiert und gehen typischerweise mit einer ungünstigen Prognose einher. Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie (Abb. 1a, b) erbringt daher wertvolle prognostische Informationen, ein therapeutischer Benefit ist jedoch laut prospektiven randomisierten Studien nicht gegeben [7, 30].

Abb. 1
figure 1

Präparate einer systematischen pelvinen Lymphadenektomie werden in getrennten Gefäßen eingesandt (a). Ein spezielles Formblatt dient zur standardisierten Dokumentation (b)

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In der Vergangenheit wurden in einzelnen Zentren z. T. die pelvinen Lymphknoten zum intraoperativen Gefrierschnitt eingesandt und mit hohem Aufwand bearbeitet. Aufgrund einer unbefriedigenden Trefferquote und der Tatsache, dass Metastasen nicht mit der Lymphknotengröße einhergingen, wurde dieses Vorgehen z. T. wieder verlassen [38]. Ein effizienteres Vorgehen beschränkt die intraoperative Gefrierschnittuntersuchung auf die Feststellung der Tiefe der Myometriuminvasion bzw. einer Zervixwandinfiltration und, sofern nicht bereits mittels Abrasio diagnostiziert, des Karzinomtyps. Bei allen Typ-2-Karzinomen sowie schlecht differenzierten Typ-1-Karzinomen sollte, sofern der Zustand der Patientin es zulässt, primär eine Lymphadenektomie durchgeführt werden. Im Falle von Low-grade-Typ-1-Karzinomen (FIGO G1 und G2) beschränkt sich die Lymphadenektomie auf Fälle mit tieferer Myometriuminvasion und Zervixwandinfiltration.

Lymphknotenmetastasen

Als prädiktive Faktoren für Lymphknotenmetastasen gelten beim Endometriumkarzinom der histopathologische Typ, der histopathologische Differenzierungsgrad, die Tiefe der Myometriuminvasion, die Invasion von Lymphgefäßen (LVSI) sowie das Wachstumsmuster aus zystischen, elongierten und fragmentierten Drüsen („microcystic elongated fragmented“ [MELF]; Abb. 2a, b; [45]). Für LVSI gibt es Hinweise auf eine Vorhersage von Lymphknotenmetastasen, allerdings bestehen Probleme bzgl. Klassifikation und Reproduzierbarkeit [10]. Daher wurde eine Graduierung des LVSI nach der Ausdehnung bzw. dem Ausmaß (fokal vs. ausgedehnt) vorgeschlagen. Eine Unterstützung der LSVI-Diagnostik mithilfe der Immunhistochemie, in erster Linie mit Antikörpern gegen D2-40 (Podoplanin), hat sich bis dato nicht durchgesetzt, obwohl die Bestimmung der LVSI mittels Immunhistochemie gegenüber der HE-Färbung genauer zu sein scheint [32]. LSVI wird bei gut differenzierten endometrioiden Karzinomen mit niedrigem Stadium auch als prognostischer Parameter erachtet [33].

Abb. 2
figure 2

Mehrere Lymphgefäßeinbrüche („lymphovascular space involvement“, LVSI) innerhalb eines Gesichtsfeldes bei einem schlecht differenzierten endometrioiden Adenokarzinom (a). Histologisches Bild mit mikrozystischen, elongierten und fragmentierten („microcystic elongated and fragmented“, MELF) Drüsen bei einem gut differenzierten endometrioiden Adenokarzinom (b)

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Tab. 1 Differenzialdiagnose metastatischer Adenokarzinome des Endometriums
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Unter MELF versteht man ein bestimmtes Infiltrationsmuster, das durch Ausbildung zystischer, elongierter und fragmentierter Drüsen charakterisiert ist. MELF geht häufig mit LVSI und Lymphknotenmetastasen einher [21].

Histopathologischer Typ

Auch der histopathologische Typ beeinflusst das Entstehen von Lymphgefäßeinbrüchen und Lymphknotenmetastasen. Seröse und klarzellige Karzinome gehen häufiger mit Lymphknotenmetastasen einher als endometrioide Karzinome [36, 42]. Unter den endometrioiden Karzinomen ist ein schlechter Differenzierungsgrad (FIGO G3) häufiger mit Lymphknotenmetastasen assoziiert als ein guter oder mäßiger Differenzierungsgrad (FIGO G1 und G2). Bezüglich der lymphogenen Metastasierung der myoinvasiven villoglandulären Variante des endometrioiden Karzinoms gibt es diskrepante Daten in der Literatur [29], wobei eine große Studie der Gynecologic Oncology Group (GOG) die erhöhte Rate an Lymphgefäßeinbrüchen und Lymphknotenmetastasen nicht bestätigen konnte [47].

Therapeutische Strategie

Für die Planung der therapeutischen Strategie ist beim Endometriumkarzinom die exakte Tumortypisierung am Abradatmaterial unter Einbeziehung der Immunhistochemie von enormer Bedeutung [27]. Molekulare Parameter für die Voraussage von Lymphknotenmetastasen sind nicht etabliert, allerdings gibt es eine prognostische Aussage einzelner Marker. Ein ungünstiger prognostischer Verlauf ist insbesondere bei einer kombinierten Überexpression von p53 und p16 beschrieben [18] sowie für L1CAM-Positivität (Infobox 1 [48]). Das The-Cancer-Genome-Atlas(TCGA)-Projekt hat für das Endometriumkarzinom eine molekulare Klassifikation mit prognostisch relevanten Gruppen hervorgebracht [11]. Dabei konnte eine molekulare Veränderung gefunden werden, die paradoxerweise mit einer exzellenten Prognose assoziiert ist, nämlich Mutationen im Polymerase-E-Gen. Polymerase-E-mutierte Tumoren zeigen eine ungewöhnlich hohe Anzahl kleinster Mutationen, dieser Zustand des Genoms wird als ultramutiert bezeichnet. Daten hinsichtlich der lymphogenen Metastasierung bestehen aber nicht, nur bzgl. der Rezidivrate [22].

Infobox 1 Begünstigende Faktoren für die Metastasierung von Endometriumkarzinomen

  • LVSI

  • MELF

  • Starke diffuse Immunreaktivität für p16

  • Starke diffuse Immunreaktivität oder Negativität für TP53

  • Diffuse L1CAM-Immunreaktivität

Rezidive und Fernmetastasen

Rezidive von Endometriumkarzinomen finden sich typischerweise im Becken, insbesondere bei fehlender Lymphadenektomie auch in den pelvinen und paraaortalen Lymphknoten sowie im Bereich des Peritoneums und der Scheide. Rezidive in Form von Metastasen finden sich typischerweise in den Lungen. Atypische Lokalisationen von Metastasen, v. a. bei nichtendometrioiden Tumoren, sind die extrapelvinen Lymphknoten, Gehirn, Knochen, Leber, die Nebennieren, Milz, Haut und Weichgewebe [26]. Metastasen können selten solitär und als Erstmanifestation ohne wesentliche klinische Symptomatik auftreten [37]. Ohne Kenntnis des Primärtumors können diese Metastasen aber auch ein diagnostisches Problem darstellen, für dessen Lösung die Anwendung immunhistochemischer Untersuchungen hilfreich ist (Tab. 1). Dabei ist aber zu berücksichtigen, dass kein Marker eine 100 %ige Spezifität aufweist und Überlappungen des Reaktionsmusters zwischen unterschiedlichen Tumoren vorkommen. Daher müssen Klinik und Bildgebung bei der Diagnosestellung mit einbezogen werden. Metastasen in den inguinalen und intraperitonealen Lymphknoten sowie Netzmetastasen werden laut FIGO/UICC wie Fernmetastasen klassifiziert, sind aber Ausdruck einer regionalen Ausbreitung [28] und gehen mit einer ungünstigeren Prognose einher [34]. Fernmetastasen stellen oft ein therapeutisches Problem dar, können aber mit einem Langzeitüberleben einhergehen.

Sentinellymphknotenbiopsie

Therapeutisch gibt es neben einer systematischen Lymphadenektomie auch die Möglichkeit einer selektiven Entfernung von Lymphknoten bzw. Lymphknotenstationen (sogenanntes Lymphknotensampling) und die Sentinellymphknoten(SLN)-Biopsie. In den letzten Jahren geriet der therapeutische Wert der systematischen Lymphadenektomie zunehmend in die Diskussion, insbesondere im Stadium I [9, 30]. Die systematische Lymphadenektomie scheint nur bei Karzinomen mit einem hohen Metastasierungsrisiko die Prognose zu verbessern [4]. Eine systematische Lymphadenektomie scheint aber nur in Kombination mit einer adjuvanten Bestrahlung bzw. Chemotherapie therapeutischen Nutzen zu besitzen. Das Ausmaß der Lymphadenektomie ist sehr stark regionalen Unterschieden ausgesetzt und auch durch Schulmeinungen beeinflusst. Die in Vorbereitung befindlichen S3-Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft sollen eine stärkere Vereinheitlichung des Vorgehens bringen.

Anwendungsspektrum

Die Sentinellymphknotenbiopsie beim Endometriumkarzinom wurde an einzelnen amerikanischen Zentren (z. B. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) und in europäischen Zentren entwickelt [3, 6, 24]. Als Rationale wird angeführt, dass 80–90 % der Endometriumkarzinome im Stadium I diagnostiziert werden, welches mit einer Rate von nur 10–15 % Lymphknotenmetastasen einhergeht. Andererseits kommt es in 15 % der in der Kürettage als G1 klassifizierten Endometriumkarzinome nach Durchführung der Hysterektomie zu einer Erhöhung des Tumorstadiums bzw. des Differenzierungsgrades. Ziele der SLN-Biopsie sind die Vermeidung sowohl einer Über- als auch Untertherapie sowie der Nebenwirkungen einer systematischen Lymphadenektomie wie beispielsweise Lymphödem und Neuropathien.

Die SLN-Biopsie hat sich in den letzten 15 Jahren in anderen Bereichen der chirurgischen Onkologie wie beim malignen Melanom, beim Mammakarzinom aber auch beim Vulvakarzinom zu einem therapeutischen Standard entwickelt [20, 49]. Im Uterus erfolgt typischerweise die Injektion von Farbstoffen bzw. Tracern im Bereich der Zervix. Die häufigsten Drainagewege führen nach medial zu den externen iliakalen Lymphknoten, nach ventral zu den hypogastrischen Lymphknoten und zu den Lymphknoten in der Obturatoriusgrube. Die Lymphbahnen überqueren dabei das Lig. umbilicale [1]. Seltener sind die Lymphknoten an der Iliaca communis sowie die präsakralen Lymphknoten betroffen, insbesondere wenn die Lymphbahnen nicht das Lig. umbilicale überkreuzen, sondern entlang des Mesoureters verlaufen. In der Entwicklung der SLN-Biopsie beim Endometriumkarzinom sind ähnliche Probleme wie bei anderen Organen aufgetreten, die mit Variationen der Technik und Erfahrung der Operateure zwischen den einzelnen Studien und mit der kleinen Fallzahl der meisten Studien zu tun haben.

Pathologische Aufarbeitung

Auch für die Aufarbeitung der Pathologie fehlt eine international vergleichbare Standardisierung. Hierzu zählen z. B. die Anzahl der anzufertigenden Schnittstufen, partielle oder komplette Aufarbeitung mittels Serienschnitten und ergänzende immunhistochemische Untersuchungen. Molekulare Tests wie bei der Mamma (z. B. OSNA) wurden für das Endometriumkarzinom bis dato nicht entwickelt. Die SLN-Biopsie führt generell zu einer genaueren Aufarbeitung von Lymphknoten, die wiederum zu einer größeren Anzahl von Metastasen führt. So wurden sämtliche SLN-Metastasen bei Karzinomen ohne myometrane Invasion bzw. Invasion in die innere Myometriumhälfte (pT1a) sowie ein Drittel der SLN-Metastasen bei Karzinomen mit Invasion in die äußere Myometriumhälfte (pT1b) mithilfe eines sogenannten Ultrastagings durch 2 zusätzliche Schnittstufen im Abstand von 50 μm und ergänzende Immunhistochemie mit Antikörpern gegen Zytokeratine nachgewiesen (z. B. AE1/AE3 [2, 25]).

Zervixkarzinom

Karzinome der Cervix uteri, insbesondere das Plattenepithelkarzinom, breiten sich typischerweise in die Parametrien und die Vagina aus. Neben der direkten Infiltration in das parametrane Weichgewebe ist die Ausbreitung in Lymphgefäßen und die Einbeziehung parametraner Lymphknoten von Bedeutung [8]. Letztere stellen quasi vorgeschobene Lymphknotenstationen zu den regionären pelvinen Lymphknoten dar. Das von Wertheim ursprünglich entwickelte Konzept der Entfernung des Tumors und seiner Abflussbahnen war bahnbrechend für die operative Therapie des Zervixkarzinoms im Speziellen und maligner Tumoren im Allgemeinen. Wie beim Endometriumkarzinom sind ein Überspringen der pelvinen Lymphknoten und eine direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten beim Zervixkarzinom ungewöhnlich [8].

Die intraoperative Schnellschnittuntersuchung der pelvinen Lymphknoten hat eine Vorhersagekraft von 84 % für Metastasen und korreliert mit der Lymphknotengröße, ist aber zeitlich aufwendig und ressourcenintensiv [41]. Wesentliche Prädiktoren für die Lymphknotenmetastasen sind das FIGO-Stadium, das Tumorvolumen und das Vorhandensein von LSVI.

Invasionsmuster

Beim weniger häufigen Adenokarzinom, insbesondere beim gut und mäßig differenzierten Typ des üblichen endozervikalen Adenokarzinoms, spielt das Invasionsmuster eine ganz wesentliche Rolle für das Auftreten von Lymphknotenmetastasen. Dies konnte in den letzten Jahren durch eine Multicenterstudie deutlich untermauert werden. Beim invasiven Adenokarzinom werden 3 wesentliche Infiltrationsmuster unterschieden, von denen nur ein deutlich infiltratives Muster (sogenanntes Muster C) mit einer signifikanten Rate an Lymphknotenmetastasen einhergeht (ca. 24 %), wohingegen beim Muster A und B (0 bzw. 4,4 %) Lymphknotenmetastasen sehr selten sind (Abb. 3a, b; [16]). Daher scheint beim Adenokarzinom das Infiltrationsmuster für das therapeutische Prozedere, insbesondere für die Indikation zur Lymphadenektomie, eine ganz wesentliche Rolle zu spielen, ist aber derzeit noch nicht Bestandteil der Empfehlungen und Leitlinien.

Abb. 3
figure 3

Gut differenziertes Adenokarzinom der Cervix uteri mit einem expansiven (a) und einem infiltrativen (b) Wachstumsmuster, entsprechend Silva A (a) und Silva C (b)

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SLN-Biopsie

Die SLN-Biopsie entwickelt sich zunehmend zu einer Option für die frühen Stadien des Zervixkarzinoms (inklusive IB1/pT1b1), bei denen Lymphknotenmetastasen eine Häufigkeit von bis zu 20 % aufweisen [14, 15, 23, 31]. Ein pathologisches Ultrastaging mit Anfertigung von Stufenserien bringt wesentliche Informationen durch die Entdeckung von Mikrometastasen, die wahrscheinlich prognostische Bedeutung besitzen [13]. Die Erfahrungen beim Endometriumkarzinom sind aber weitaus valider [43]. Erfahrungen für Adenokarzinome der Zervix liegen nicht vor.

Mesenchymale und gemischte Uterustumoren

Maligne mesenchymale Uterustumoren, wie Leiomyosarkome und andere Sarkome, zeigen typischerweise eine hämatogene Metastasierung, die entsprechend der anatomischen Lokalisation dem Cava-inferior-Typ entspricht und primär zu Absiedelungen in den Lungen führt [5]. Lymphogene Metastasen kommen bei Leiomyosarkomen und speziell bei Low-grade-Stromasarkomen des Endometriums vor. Diese breiten sich z. T. in Lymphgefäßen aus und metastasieren in bis zu einem Drittel der Fälle auch in Lymphknoten [17, 39]. Dennoch hat sich durch eine Lymphadenektomie kein Überlebensvorteil gezeigt, möglicherweise waren in größeren Studien auch High-grade-Sarkome inkludiert. Höhere Raten an Lymphknotenmetastasen sind meist mit einer diffusen intraperitonealen Metastasierung vergesellschaftet. Karzinosarkome (maligne Müller-Mischtumoren) zeigen hingegen einen Metastasierungsmodus wie Karzinome, indem sie sowohl lymphogen als auch hämatogen metastasieren. Lymphknotenmetastasen kommen in 14 % aller Karzinosarkome vor, eine Lymphadenektomie scheint die Wahrscheinlichkeit von Rezidiven zu reduzieren und ist deshalb von prognostischer Bedeutung [35]. Eine SLN-Biopsie scheint auf Basis geringer Daten keinen Überlebensnachteil zu liefern [40]. Die Lymphknotenmetastasen der Karzinosarkome zeigen wesentlich häufiger einen rein epithelialen als einen gemischten Phänotyp, was zu diagnostischen Problemen führen kann [44].

Fazit für die Praxis

  • Endometriumkarzinom: Lymphknotenmetastasen hängen vom histologischen Typ, Differenzierungsgrad, Tiefe der Myometriuminvasion und LVSI ab. Die systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie ist derzeit in Diskussion, die SLN-Biopsie wird evaluiert und entwickelt sich zu einem zukünftigen Standard.

  • Bei Plattenepithelkarzinomen der Zervix beeinflussen das FIGO-Stadium, das Tumorvolumen und LSVI das Auftreten von Lymphknotenmetastasen.

  • Bei gut und mäßig differenzierten Adenokarzinomen der Zervix spielt das Infiltrationsmuster eine wesentliche Rolle.

  • Sarkome des Uterus metastasieren primär und bevorzugt hämatogen mit Ausnahme der Low-grade-Stromasarkome des Endometriums, die auch lymphogen metastasieren können.

  • Karzinosarkome zeigen eine Metastasierung wie Karzinome und können in den Lymphknotenmetastasen einen rein epithelialen Phänotyp aufweisen.