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Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard in der Uroonkologie

Präzisionsmedizin am Beispiel des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Molecular diagnostics and molecular tumor board in uro-oncology

Precision medicine using the example of metastatic castration-resistant prostate cancer

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Zusammenfassung

Moderne Ansätze zur Tumorprofilierung bewerten DNA, RNA und Proteine, um eine detaillierte molekulare Karte zu erstellen, die präzise und individuelle Behandlungsentscheidungen ermöglicht. Da sich das Gebiet der molekularen Profilierung ständig weiterentwickelt, sind die Ausbildung und die Vernetzung von Ärzten von entscheidender Bedeutung. Durch die Etablierung der Präzisionsmedizin mit präzisionsonkologischer Sprechstunde sowie des interdisziplinären molekularen Tumorboards können viele Patienten mit schwer zu behandelnden Tumorerkrankungen beraten und behandelt werden. Viele pathophysiologische Zusammenhänge bei fortschreitenden Tumoren können aufgeklärt und therapeutische Alternativen angeboten werden. Das Auslesen komplexer Mutationsprofile bleibt jedoch eine sehr anspruchsvolle Aufgabe, die ein entsprechend trainiertes und engagiertes Team voraussetzen und nah an der wissenschaftlichen Weiterentwicklung der Präzisionsonkologie angesiedelt sein sollte.

Abstract

Novel approaches to molecular tumor profiling evaluate DNA, RNA and protein alterations to create a detailed molecular map that enables precise and personalized treatment decisions. As the field of molecular profiling is constantly evolving, the training and networking of doctors is of decisive importance. Through the establishment of precision medicine with precision oncological consultations supported by interdisciplinary molecular tumor boards, many patients with difficult to treat tumor diseases can be advised and treated. Many pathophysiological relationships in progressive tumors can be elucidated resulting in new therapeutic options for the profiled patients; however, understanding the complex mutational profiles remains a very demanding task that requires a suitably trained and committed team that should be in close contact with the scientific advancements in precision oncology.

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Author information

Authors and Affiliations

  1. Klinik für Urologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Charitéplatz 1, 10117, Berlin, Deutschland

    Kira Kornienko,  Rana Tahbaz,  Henning Plage &  Thorsten Schlomm

  2. Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Deutschland

    Kira Kornienko

Authors
  1. Kira Kornienko
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  2. Rana Tahbaz
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  3. Henning Plage
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  4. Thorsten Schlomm
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Corresponding authors

Correspondence to Kira Kornienko or Thorsten Schlomm.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

K. Kornienko: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: DKFZ – Clinician Scientist Fellowship Aufenthalt Princess Margaret Cancer Center (Toronto) (Reisekosten). – B. Nichtfinanzielle Interessen: Clinician Scientist/Postdoctoral Fellow, DKFZ, Heidelberg, Assistenzärztin Urologie, Charite, Berlin | Mitgliedschaften: DGU, EAU. R. Tahbaz: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar oder Kostenerstattung als passiver Teilnehmer: Astellas, Ipsen, Pfizer, MSD. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Fachärztin für Urologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Urologie, Charitéplatz 1, 10117 Berlin. H. Plage: A. Finanzielle Interessen: H. Plage gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Assistenzarzt, CBF, Haus VA, Hauptgebäude Bettenhaus 1. Charité – Universitätsmedizin Berlin. T. Schlomm: A. Finanzielle Interessen: Vortragshonorare: AstraZeneca, Astellas, Molecular Health, Roche, IPSEN, Pfizer, Takeda, MGEN, Janssen-Cilag, Medac, Johnson&Johnson, Bayer, Myriad. – Ad Board: AstraZeneca, Molecular Health, Roche, Myriad. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Arzt Martini-Klinik Hamburg (bis 01/18), Charité (seit 02/18) | Gesellschafter gemeinnützige DNA-Med gGmbH | Mitgliedschaften: DGU, EAU.

Wissenschaftliche Leitung

Die vollständige Erklärung zum Interessenkonflikt der Wissenschaftlichen Leitung finden Sie am Kurs der zertifizierten Fortbildung auf www.springermedizin.de/cme.

Der Verlag

erklärt, dass für die Publikation dieser CME-Fortbildung keine Sponsorengelder an den Verlag fließen.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

M.-O. Grimm, Jena

A. Gross, Hamburg

L.-M. Krabbe, Münster

C.-G. Stief, München

in Zusammenarbeit mit

der Akademie

der Deutschen Urologen

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Wie erklären Sie Ihrem Kollegen den Begriff Next Generation Sequencing (NGS) am zutreffendsten?

Die Sanger-Sequenzierung ist eine verbesserte Technologie der NGS-Hochdurchsatzsequenzierung.

NGS ermöglicht eine langsame und teure Diagnostik mittels paralleler Sequenzierung und wird vornehmlich bei einer einzelnen Gendiagnostik angewendet.

NGS ermöglicht technisch keine Multigenanalyse.

NGS ermöglicht ausschließlich eine Analyse des gesamten Exoms („whole exome sequencing“, WES).

NGS ist eine verbesserte Technologie der NGS-Hochdurchsatzsequenzierung, bietet kostengünstigere Diagnostik mittels paralleler Sequenzierung und wird vornehmlich bei Genpanels angewendet.

Welche Aussage zur Keimbahnmutation trifft nicht zu?

Keimbahnmutationen treten in jeder Zelle auf.

Keimbahnmutationen sind erbliche Sequenzvariationen.

Eine somatische Mutation schließt eine Keimbahnmutation aus.

Keimbahnmutationen können BRCA1/2 („breast cancer gene 1/2“) aufweisen.

Keimbahnmutationen sind unabhängig vom Tumorstadium nachweisbar.

Welche mutierten DDR(„DNA damage repair“)-Gene sind beim Prostatakarzinom am häufigsten?

BRCA1/2 („breast cancer gene 1/2“), ATM („ataxia telangiectasia mutated“), CDK12 („cyclin-dependent kinase 12“), FGFR3 („fibroblast growth factor receptor 3“)

SPOP („speckle type BTB/POZ protein“), ESRP1 („epithelial splicing regulatory protein 1“), FGFR3, PALB2 („partner and localizer of BRCA2“)

HOXB13 („homeobox B13“), FGFR3, ESRP1, BRCA1/2

BRCA1/2, ATM, CDK12, PALB2

FGFR3, PALB2, SPOP, FOXA1 („forkhead box A1“)

Welche Aussage zur BRCA1/2(„breast cancer gene 1/2“)-Mutation ist richtig?

Sie sind in Gewebeproben und mittels „liquid biopsy“ nachweisbar.

Sie sind in Gewebeproben nicht nachweisbar.

Sie treten in >30 % der Prostatakarzinomfälle auf.

Sie kommen nur als somatische Mutation vor.

Eine BRCA1/2-Mutations-Analyse sollte erst nach 2 ARTA („androgen receptor-targeting agents“) in Folge beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom erfolgen.

Sie erklären einem Patienten den Wirkmechanismus eines PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitors. Was sagen Sie?

Er inhibiert selektive Testosteronrezeptoren.

Er ist ein Hemmstoff eines DNA-Reparaturgen-Enzyms.

Seine Wirkung setzt eine MSI(Mikrosatelliteninstabilität)-H(„MSI high“)-Mutation voraus.

Er stimuliert passiv das Enzym PARP

Er hat eine Zulassung beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom.

Welche Aussage zu PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitoren ist nicht richtig?

Sie verhindern die Reparatur von DNA-Schäden.

Sie wirken nicht beim Prostatakarzinom, wenn Komponenten der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) fehlen (z. B. BRCA1 [„breast cancer gene 1“] oder BRCA2).

Sie sind Hemmstoffe des Enzyms PARP.

Sie haben eine Zulassung beim Ovarialkarzinom und beim Mammakarzinom.

Sie haben eine Zulassung für die Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom.

Wie heißt der aktuell in Deutschland zugelassene PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitor zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms?

Olaparib

Rucaparib

Niraparib

Talazoparib

Iniparib

Welche Diagnostik kommt für unseren Patienten aus der Kurzkasuistik laut Leitlinie als nächstes infrage? Eine molekulare Diagnostik …

auf BRCA1/2(„breast cancer gene 1“)-Alterationen.

auf DDR(„DNA damage repair“)-Gene.

auf PTEN („phosphatase and tensin homolog“).

auf ATM („ataxia telangiectasia mutated“).

mittels Gesamt-Transkriptom-Shotgun-Sequenzierung (RNA-Seq).

Welches Material sollte für die Diagnostik unseres Patienten verwendet werden?

Es sollte in jedem Fall Snap-frozen-Gewebe der Prostata verwendet werden.

Obwohl Prostatabiopsiegewebe von der Erstdiagnose vorhanden ist, muss eine Lymphknoten- oder Knochenmetastase für die molekulare Diagnostik punktiert werden.

Sowohl die initiale Prostatabiopsie als auch eine Blutprobe (ctDNA) kann zur molekularen Diagnostik verwendet werden.

Nur das Prostatabiopsiegewebe kann zur Diagnostik verwendet werden.

Nur eine Blutprobe (ctDNA) kann zur Diagnostik verwendet werden.

Der Patient hat eine molekulare Diagnostik erhalten (Tab. 1). Welche Therapie würden sie unserem Patienten am ehesten als nächstes anbieten?

Es kommt einzig und allein ein PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibitor infrage

Einen Akt(Proteinkinase B)-Inhibitor.

Aufgrund der Mutationslast („tumor mutational burden“, TMB) in jedem Fall eine Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie.

Einen PARP-Inhibitor mit ggf. Studieneinschluss.

Eine Reevaluation von Abirateron.

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Kornienko, K., Tahbaz, R., Plage, H. et al. Molekulare Diagnostik und molekulares Tumorboard in der Uroonkologie. Urologe 61, 311–322 (2022). https://doi.org/10.1007/s00120-022-01784-w

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