FormalPara Infobox SUDEP („sudden unexpected death in epilepsy“)

Definition: SUDEP ist der plötzliche, unerwartete Tod eines Menschen mit Epilepsie, der sich unter gutartigen Bedingungen und ohne ersichtliche Ursache ereignet [36]. Ein „definitiver SUDEP“ wird belegt durch eine Autopsie, bei der alternative Todesursachen ausgeschlossen werden.

Risikofaktoren: Nächtliche Anfälle, allein leben bzw. schlafen und tonisch-klonische Anfälle wurden als stärkste Risikofaktoren identifiziert.

Pathophysiologie: Die Mehrzahl der SUDEP-Fälle wird wahrscheinlich unmittelbar durch einen tonisch-klonischen Anfall ausgelöst, bei dem es nach Anfallsende zunächst zu einem zentralen Atemstillstand kommt, gefolgt von einer schweren Hypoxämie und terminalen Asystolie („fatale SUDEP-Kaskade“). Eine frühe kardiopulmonale Reanimation während des zentralen Atemstillstandes kann wahrscheinlich in vielen Fällen einen SUDEP abwenden und erklärt, warum sich die meisten SUDEP-Fälle unbeobachtet ereignen. Ein sehr viel kleinerer Anteil der SUDEP-Fälle ist auf ventrikuläre Tachyarrhythmien im zeitlichen Zusammenhang mit tonisch-klonischen Anfällen oder ohne direkten Bezug zu epileptischen Anfällen zurückzuführen.

Hintergrund

In Deutschland sind ausgehend von einer Prävalenz von 0,5–1 % schätzungsweise 650.000 Menschen von einer Epilepsie betroffen [7]. Menschen mit Epilepsie (MmE) haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko, vorzeitig zu versterben. Das standardisierte Mortalitätsverhältnis liegt dabei zwischen 2 und 2,6 [33, 34, 37]. Hauptursachen für den vorzeitigen Tod sind Lungenentzündungen, Tumoren sowie Herzinfarkte und Schlaganfälle. Weiter kommen tödliche Unfälle, wie beispielsweise durch Ertrinken, und Suizide bei MmE häufiger vor [58]. Besonders relevante, direkt mit der Epilepsie assoziierte Todesursachen sind der Status epilepticus und der plötzliche unerwartete Tod bei Epilepsie, kurz SUDEP („sudden unexpected death in epilepsy“) genannt ([33, 59]; Infobox).

Das Risiko von MmE, plötzlich und unerwartet zu versterben, ist ca. 24-fach erhöht [17]. Die Mehrheit der plötzlichen Todesfälle ist SUDEP zuzuschreiben, welcher bis zu 17 % aller vorzeitigen Todesfälle bei Erwachsenen ausmachen soll [33, 59]. Schwache SUDEP-Risikofaktoren sind männliches Geschlecht und früher Epilepsiebeginn. Starke Faktoren sind schwer behandelbare Epilepsie, nächtliche Anfälle und Alleinleben [57, 61]. Der stärkste Risikofaktor sind tonisch-klonische Anfälle [57]. Diese Anfälle führen zu Bewusstseinsverlust, Körperversteifung und Zuckungen. Ein temporärer Atemstillstand kann folgen, bleibt aber meist folgenlos. SUDEP-Fällen liegt meist ein Atemstillstand nach Anfällen, gefolgt von Hypoxämie und Asystolie, zugrunde [62].

Seit über einem Jahrhundert wird über plötzliche Todesfälle bei MmE berichtet. Jedoch wurden erst 1997 einheitliche SUDEP-Kriterien von Nashef et al. [35] und Annegers et al. [3] definiert. Diese halfen dabei, SUDEP verstärkt in den Fokus der Forschung zu rücken [63, 64]. Seit 10 Jahren existiert eine konsolidierte Fassung der SUDEP-Definition sowie ein erweitertes Klassifikationssystem ([36]; Tab. 1). Dennoch gibt es weiterhin große Unterschiede hinsichtlich der Art der Datenerhebung und der betrachteten Populationen bei Studien zur Inzidenz des SUDEP [47, 63]. Klarheit über die SUDEP-Inzidenz ist aus Sicht der Autoren essenziell, um gezielte Interventionen zu etablieren und vermeidbare Todesfälle zu verhindern [47, 57, 63].

Tab. 1 Definition und Klassifikation des SUDEP
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Diese Arbeit bietet einen Überblick über die SUDEP-Häufigkeit in Epilepsiepopulationen, beleuchtet Studienlimitationen und dokumentiert die Situation in verschiedenen Patientengruppen.

Methoden

Datenbankrecherche

Die systematische Literaturrecherche in den Literaturdatenbanken EMBASE und MEDLINE via PubMed wurde zuletzt am 30.06.2023 aktualisiert. Die Suchstrategie umfasste sowohl Freitextbegriffe als auch Schlagwörter (MeSH Terms) und beinhaltete die Suche nach ″SUDEP″, ″Sudden Unexpected Death in Epilepsy″, ″sudden″, ″unexpected″, und ″Death″ im Zusammenhang mit ″Epilepsy″ oder ″Seizures″ oder ″Convulsions″ sowie einen Filter für epidemiologische Studien: ((″Sudden Unexpected Death in Epilepsy″[mh] OR ″Sudden Unexpected Death in Epilepsy″[tiab] OR SUDEP[tiab]) OR ((″Death, Sudden″[mh] OR ((sudden[tiab] OR unexp*[tiab]) AND death[tiab])) AND (″Epilepsy″[mh] OR ″Seizures″[mh] OR epilep*[tiab] OR seizure*[tiab] OR convuls*[tiab]))) AND (″epidemiology″[mh Terms] OR ″epidemiolog*″[tiab] OR ″prevalen*″[tiab] OR ″inciden*″[tiab] OR ″regist*″[tiab] OR ″cohort stud*″[tiab]).

Die Sichtung der Treffer erfolgte durch 2 voneinander unabhängige Reviewer. Eingeschlossen wurden Publikationen ab 1997 (Publikationsjahr der ersten SUDEP-Definition) in deutscher oder englischer Sprache, die Daten zur Inzidenz des SUDEP aus prospektiven oder retrospektiven Studien mit mehr als einem SUDEP-Fall berichten. Systematische Übersichtsarbeiten wurden ebenfalls ausgeschlossen, jedoch wurden die Referenzlisten gesichtet, um die Validität der Suchstrategie zu prüfen und die Vollständigkeit des Studienpools zu gewährleisten (Abb. 1).

Abb. 1
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Flussdiagramm ein- und ausgeschlossener Publikationen. A1 andere Todesursachen, A2 keine Primärerhebung, A3 keine Angabe zur Inzidenz, A4 SUDEP-Definition nicht gemäß Nashef [35] und Annegers [3], A5 nicht in Deutsch oder Englisch, A6 keine Vollpublikation

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Harmonisierung der Inzidenzen

Inzidenzen werden stets pro 1000 Patientenjahre angegeben. Wenn in einer Publikation keine explizite SUDEP-Inzidenz für 1000 Patientenjahre genannt oder sich nicht ausschließlich auf definitive oder wahrscheinliche Fälle bezogen wurde, wurde die Inzidenz basierend auf der jeweiligen Publikation berechnet (Tab. 2).

Tab. 2 Studien mit Bezug auf die SUDEP-Inzidenz in verschiedenen Epilepsiepopulationen
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Ergebnisse

Die systematische Recherche ergab insgesamt 3324 Publikationen, die anhand von Titel und Abstract unter Beachtung der prädefinierten Ein- und Ausschlusskriterien bewertet wurden. Abschließend wurden 41 Studien eingeschlossen. Zudem wurden die Referenzlisten bekannter Publikationen sowie systematischer Reviews nach weiteren potenziell relevanten Studien durchsucht. Diese Handsuche lieferte weitere 9 Studien.

Merkmale der Studien

Die Studien wiesen eine hohe Heterogenität bei Kohorten und Studiendesigns auf. Die meisten Untersuchungen fanden in Europa statt, gefolgt von Nordamerika und dem asiatisch-pazifischen Raum. Datenquellen waren u. a. Krankenakten, Autopsieberichte, Patientenregister sowie Sekundärdaten (Tab. 2). Alle Studien nutzten zusätzliche Datenquellen wie Krankenakten zur SUDEP-Verifizierung. Durch unterschiedliche Datenquellen variierte die Methodik der Inzidenzberechnungen. So war z. b. bei 36 Studien die Basispopulation bekannt; andere schätzten die Anzahl der Epilepsiepatienten basierend auf einer Bevölkerungsprävalenz. Die Heterogenität der Kohorten spiegelt sich in dieser Arbeit wider. Es gab Studien nur mit Kindern und Jugendlichen [1, 20, 23, 28, 70], während andere diese Altersgruppe ausschlossen [26, 39, 69]. Die meisten Kohorten betrafen schwere/refraktäre Epilepsie (n = 17), Patienten in Epilepsiezentren (n = 13) und solche ohne spezifische Kriterien (n = 12) (Tab. 2). Zum Teil gab es überlappende Einschlusskriterien, so hatten Grønborg et al. [20] Kinder an einem Epilepsiezentrum untersucht. Um die Ergebnisse besser vergleichen zu können, wurden die Studien in die zuvor genannten Kategorien eingeteilt – ein Versuch, homogenere Populationen zu gewährleisten (Tab. 2).

Inzidenz von SUDEP

Die größten Studien dieser Recherche stammen von Sveinsson et al. [60] und Tomson et al. [64] mit jeweils rund 60.000 Epilepsiepatienten. Als Registerstudien für die Gesamtbevölkerung bieten sie mit 0,78 bis 1,2 pro 1000 mitunter die repräsentativsten Inzidenzschätzungen. Studien, die die Inzidenz in der Gesamtbevölkerung messen, berichten von einer Spannweite von 0,33 bis 2,53, was ihre Heterogenität hervorhebt. Inzidenzen zwischen verschiedenen Altersgruppen lassen sich deshalb am besten innerhalb derselben Studien vergleichen. Die dänische Registerstudie von Kløvgaard et al. [30] berechnete eine Inzidenz von 0,27 für 1‑ bis 17-Jährige und 1,21 für 18- bis 49-Jährige. Als Kontrast dazu berichteten Keller et al. [27] ähnliche Inzidenzen für beide Altersgruppen, mit 0,79 für Personen < 16 Jahre und 1,1 für Personen > 16 Jahre. Für Kinder und Jugendliche ergibt sich in der Gesamtschau eine Spanne von 0,2 bis 1,11; für Erwachsene 0,72 bis 1,5. Studien an Epilepsiezentren oder Kliniken basieren auf spezifischen Gruppen und variieren im Studiendesign, was sich in einer Inzidenzspanne von 0,36 bis 7,1 zeigt. Ryvlin et al. [45] sticht mit 5,1 heraus und konzentriert sich auf Betroffene mit schweren Epilepsieformen, die in sog. Video-EEG-Monitoring-Einheiten gesehen werden. Sebera et al. [51] mit einer Inzidenz von 7,1 berücksichtigt nur wahrscheinliche Fälle, die durch Interviews mit Angehörigen bestätigt werden. Studien mit Kohorten aus Risikogruppen sind für eine allgemeine Inzidenzabschätzung ungeeignet, da das Studiendesign oft von spezifischen Fragestellungen beeinflusst wurde, wie etwa Nachuntersuchungen nach Operationen.

Diskussion

Diese Arbeit resultiert aus einer systematischen Literaturrecherche und hat das Ziel, alle seit 25 Jahren nach Einführung einer einheitlichen Definition des plötzlichen unerwarteten Todes bei Epilepsie (SUDEP) relevanten Studien zur SUDEP-Inzidenz zu erfassen und zu analysieren. Zwei Übersichtsarbeiten zu diesem Thema wurden 2008 und 2018 veröffentlicht, beide mit ähnlichen Recherchekriterien. Saetre et al. [47] konzentrieren sich auf methodische Aspekte, während Tomson et al. [63] Studien nach Patientenpopulationen kategorisieren. Unsere Arbeit folgt dem Ansatz von Tomson et al. [63] und aktualisiert die 15 Jahre alte Veröffentlichung.

Einflussfaktoren auf die SUDEP-Inzidenz

Die SUDEP-Inzidenz in den Studien zeigt starke Schwankungen, die durch das Studiendesign und die Auswahl der Kohorten bedingt sind. So weisen z. B. Epilepsiezentren – in denen der Anteil an Patienten mit schwer behandelbarer Epilepsie höher ist – tendenziell höhere SUDEP-Inzidenzen auf. Van der Lende et al. [65] verdeutlichen zudem, dass klinische Maßnahmen, wie nächtliche Supervision, die SUDEP-Inzidenz zwischen verschiedenen Zentren beeinflussen können. Die Studien wurden in fünf Gruppen unterteilt, um mehr Übersichtlichkeit zu schaffen, jedoch bleibt eine beachtliche Varianz innerhalb dieser Gruppen bestehen.

Ein weiterer Faktor, der die Vergleichbarkeit beeinflusst, ist die Heterogenität in der Datenerhebung. Die Daten stammen aus diversen Quellen, darunter Patientenregister, Fallstudien, Krankenakten und Autopsieberichte. Nicht zu vernachlässigen ist die Diagnose des SUDEP selbst: Sie basiert auf dem Ausschluss anderer Todesursachen statt auf eindeutigen Befunden. Besonders ohne Autopsie hängt die Diagnosegenauigkeit stark von der Methode der Datenerhebung ab [3, 36]. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor ist die Bestimmung der Größe der Epilepsiepopulation, welche zur Berechnung der Inzidenz verwendet wurde. So haben Keller et al. [28] in einer Sensitivitätsanalyse gezeigt, dass die Inzidenz bei Kindern zwischen 0,88 und 1,42 variieren kann, abhängig davon, welche Epilepsieprävalenz für die pädiatrische Epilepsie verwendet wurde.

Patientengruppen im Fokus

Abseits der allgemeinen Datenerhebung bedürfen bestimmte Patientengruppen besonderer Aufmerksamkeit. So weisen einige Untersuchungen darauf hin, dass das SUDEP-Risiko insbesondere bei Kindern und Jugendlichen potenziell unterschätzt wird [30]. Dies wird durch die jüngsten Erkenntnisse von Borusiak et al. [6] untermauert, die darauf hinweisen, dass die verfügbare Datenlage zu SUDEP in dieser Altersgruppe immer noch dünn ist. Weitere Assoziationen zwischen dem Lebensalter und der Inzidenz ergeben sich aus Studien, die verschiedene Altersgruppen innerhalb derselben Kohorte betrachten. Fünf der analysierten Studien kategorisierten die Altersgruppen in 3 bis 4 Abschnitte. Nur Sveinsson et al. [60] verzeichneten einen durchgängigen Anstieg über alle Altersgruppen. Im Gegensatz dazu wiesen Einarsdottir et al. [14] den höchsten Wert für die 35- bis 54-Jährigen aus. Studien von Walczak et al. [68] und Clark et al. [10], die Altersdaten in 5‑ oder 10-Jahres-Intervallen analysierten, sahen einen Inzidenzanstieg bis zur Lebensmitte, der dann wieder abnahm. Ge et al. [19] erkannten bei Über-60-Jährigen keine SUDEP-Fälle. Ein Rückgang von (erkannten) SUDEP-Fällen im höheren Alter könnte durch mehr Komorbiditäten und sinkende Autopsieraten bedingt sein [11, 24, 60]. Uneindeutige Todesursachen erschweren die Klassifikation. Die Studien von Sveinsson et al. [60] als auch von Ge et al. [18] zeigen einen fortlaufenden Inzidenzanstieg in der höchsten Altersgruppe, wenn „mögliche SUDEP“-Fälle berücksichtigt werden.

Studien aus spezialisierten Epilepsiezentren zeigen höhere Inzidenzen, besonders bei refraktärer Epilepsie, einem bekannten SUDEP-Risikofaktor [33, 59]. Obwohl in 7 [4, 14, 18, 19, 42, 43, 60] von 10 [30, 68, 69] Studien Männer höhere Inzidenzen aufwiesen, ist der Geschlechtsunterschied nicht signifikant, sodass die Rolle des männlichen Geschlechts als SUDEP-Risikofaktor unklar bleibt [33, 59].

Maßnahmen zur Prävention und Risikoreduktion

Unbeobachtete tonisch-klonische Anfälle sind ein Schlüsselfaktor für SUDEP [62]. Aufgrund des Zusammenhangs zwischen tonisch-klonischen Anfällen und SUDEP ist es plausibel, anzunehmen, dass eine bessere Anfallsüberwachung durch sog. Wearables das Risiko mindern kann [57]. Solche Technologien, die eine automatische Erkennung und Alarmierung ermöglichen, werden empfohlen [56], erfordern jedoch eine klare Kommunikation über SUDEP. Befürchtungen negativer Auswirkungen dieser Kommunikation auf die Lebensqualität von Patienten mit Epilepsie wurden widerlegt [57, 67].

Abnehmende SUDEP-Inzidenzen spiegeln positive Effekte durch erhöhtes Bewusstsein und besseres Management wider. Schulz et al. [50], Tomson et al. [64] und Wang et al. [69] verzeichneten deutliche Rückgänge nach Einführung eines Epilepsiemanagementprogramms. Verbesserte Aufklärung, Überwachung und Patientenmanagement werden in den jeweiligen Studien als mögliche Einflussfaktoren für den Inzidenzrückgang genannt.

Limitationen und künftiger Forschungsbedarf

Die hohe Zahl der SUDEP-Fälle und die besondere Tragik durch den plötzlichen und unerwarteten Verlust betonen die Bedeutung des Themas und den Forschungsbedarf. Trotz gestiegenem Interesse erschweren methodologische Limitationen, wie Datenheterogenität und unterschiedliche Klassifikationen, z. B. Metaanalysen [22]. Künftige Forschung sollte Methoden standardisieren und mögliche Unterrepräsentationen prüfen. Ansätze zur Reduzierung der SUDEP-Inzidenz bis 2030 sind in Diskussion (www.SUDEP.de, www.SUDEP.org). Die Einbindung von SUDEP in die ICD-11 ab 2027 in Deutschland könnte die Datenerfassung vereinfachen.

Fazit für die Praxis

SUDEP tritt bei 1 von 1000 Personen mit Epilepsie pro Jahr auf, meist als fatale Komplikation tonisch-klonischer Anfälle. Das individuelle Risiko ist unterschiedlich. Eine konsequente und vollständige Anfallskontrolle durch anfallssuppressive Medikamente kann das SUDEP-Risiko senken. Bei unzureichender Anfallskontrolle sollten früh weitere Therapieoptionen an einem spezialisierten Epilepsiezentrum geprüft werden. Alle Menschen mit Epilepsie und deren Angehörige sollen über das SUDEP-Risiko und Maßnahmen zur Risikoreduktion aufgeklärt werden, um ein aktives Management der Epilepsie und der Gestaltung individueller Lebensumstände zu ermöglichen. Der Einsatz von Wearables zur automatisierten Erkennung tonisch-klonischer Anfälle wird von diversen Fachgesellschaften empfohlen.