Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrages …

  • kennen Sie die tumortherapieassoziierten neurologische Symptome des zentralen und peripheren Nervensystems,

  • wissen Sie, wie je nach Schwere der Symptome systematisch klinisch und diagnostisch vorzugehen ist,

  • sind Sie über das Vorgehen bei selteneren therapieassoziierten neurologischen Syndromen informiert,

  • wissen Sie, welche Therapiestrategien anzuwenden sind.

Hintergrund

Die therapieassoziierten neurologischen Symptome moderner onkologischer Therapien gehen über die langjährig bekannten chemotherapieassoziierten Polyneuropathien hinaus. Das liegt daran, dass zunehmend zielgerichtete Therapiestrategien angewendet werden. Sie greifen spezifisch an speziellen Molekülen oder Signaltransduktionswegen an, deren Bedeutung für die Krebsentstehung und -fortdauer durch grundlagenwissenschaftliche Arbeiten im Laufe der letzten Jahre aufgeklärt wurde. Viele dieser molekularen Zielstrukturen liegen auch in Kompartimenten des zentralen und/oder peripheren Nervensystems und der Muskulatur vor. Eine Modifikation dieser Moleküle und Signaltransduktionswege im Rahmen zielgerichteter Tumortherapien behandeln folglich nicht nur die Tumorerkrankung, sondern führen auch zu therapieassoziierten neurologischen Symptomen.

Zuletzt stark in den klinischen Fokus gerückt sind neurologische Komplikationen bei Checkpoint-Inhibitoren, die z. B. in der Behandlung des malignen Melanoms eingesetzt werden. Therapieassoziierte neurologische Symptome treten mit einer Inzidenz von 3,8 % bei Anti-CTLA4(„cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4“)-Therapie (z. B. Ipilimumab), 6,1 % bei Anti-PD‑1(„programmed cell death protein 1“)Antikörpern (z. B. Nivolumab und Pembrolizumab) bzw. 12 % bei einer Kombinationstherapie auf [1, 2]. Weitere Therapien, die im klinischen Alltag häufig verwendet werden und zu neurologischen Symptomen bzw. deren Aggravation führen können, sind z. B. Temozolomid, Procarbazin, Vincristin, Lomustin, Bevacizumab, Marizomib und „Chimeric-antigen-receptor“(CAR)-T-Zellen [3].

Systematisches klinisches und diagnostisches Vorgehen

Für den klinischen Alltag bedeutet dies, dass Neurologinnen und Neurologen zunehmend mit neurologischen Symptomen onkologischer Patientinnen und Patienten konfrontiert werden und um Mitbeurteilung und Mitbehandlung gebeten werden [1, 4]. Bei neurologischer Vorstellung eines Tumorpatienten/einer Tumorpatientin muss eine zügige und systematische Abklärung erfolgen, um zwischen tumorbedingter und therapieassoziierter oder auch anderer Ursache unterscheiden zu können (Abb. 1).

Abb. 1
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Systematische Abklärung neurologischer Symptome bei TumorpatientInnen. MTB molekulares Tumorboard, PNS peripheres Nervensystem, ZNS Zentralnervensystem

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Die neurologische Anamneseerhebung und klinische Untersuchung erfolgt wie üblich, eine sehr sorgfältige Medikamentenanamnese ist für die differenzialdiagnostische Abklärung besonders essenziell, und basierend auf der neuroanatomisch-topischen Zuordnung kann die laborchemische, Liquor- und apparative Zusatzdiagnostik in die Wege geleitet werden.

Eine wichtige initial zu klärende Frage ist, ob die neurologische Symptomatik tumorbedingt ist, also Ausdruck einer Tumorprogression ist. Tumortherapieassoziierte Symptome treten üblicherweise 3 bis 12 Wochen nach dem Beginn der Therapie auf, selten sogar später [5, 6]. Daher sind eine sorgfältige neurologische Ausbreitungsdiagnostik inklusive zerebraler und spinaler Magnetresonanztomographie (MRT) und Liquordiagnostik wichtige diagnostische Maßnahmen.

Liegt eine Tumorprogression vor, sollten die weiteren Schritte im interdisziplinären Tumorboard diskutiert werden. Insbesondere ist dabei natürlich zu prüfen, ob eine Behandlung im Rahmen klinischer Studien oder leitliniengerecht verfügbar ist. Sollte dies nicht möglich sein, kann in spezialisierten Zentren eine erweiterte molekulare Diagnostik erfolgen, um durch das molekulare Profil mögliche zielgerichtete Therapiestrategien auswählen zu können. Diese können dann im „molekularen Tumorboard“ (MTB) priorisiert und anschließend im interdisziplinären Tumorboard im Hinblick auf die Einsetzbarkeit diskutiert werden. Je nach klinischem Zustand sind ggf. auch eine Deeskalation der Tumortherapie und eine symptomorientierte Behandlung indiziert.

Falls keine direkte tumorbedingte Ursache der neurologischen Symptome eruierbar ist, sind therapieassoziierte neurologische Symptome, ein paraneoplastisches neurologisches Syndrom oder eine andere „eigenständige“ neurologische Zweiterkrankung in Erwägung zu ziehen.

Im Folgenden liegt der Fokus dieses Artikels auf den häufigsten therapieassoziierten neurologischen Symptomen. Wir weisen darauf hin, dass sich Behandlungsstrategien in diesem Bereich fortlaufend ändern können, sodass wir empfehlen, bei entsprechender klinischer Arbeitshypothese sehr zügig die diagnostischen Wege einzuleiten – je nach Dynamik und Schwere der Symptomatik im Rahmen einer stationären Einweisung – und die Behandlung gemeinsam mit einem zertifizierten neuroonkologischen Zentrum durchzuführen.

Das Wichtigste für immuntherapieassoziierte Nebenwirkungen auf einen Blick

  • Therapieassoziierte neurologische Symptome treten meist zwischen 3 und 12 Wochen nach Beginn der Therapie auf [5, 6], individuell kann dies jedoch deutlich abweichen.

  • Die Einteilung erfolgt nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE).

  • Bei der differenzialdiagnostischen Abklärung sind vor allem Tumorprogression, epileptische Anfälle, Infektionen und metabolische Ursachen in Betracht zu ziehen.

  • Bei milden neurologischen Symptomen (CTC-AE-Grad I, mild) sollte die Immuntherapie pausiert werden, bis alle weiteren möglichen Ursachen abgeklärt wurden.

  • Prednisolon 0,5–1 mg/kg Körpergewicht (KG) oral wird für die Behandlung moderater Symptome empfohlen (CTC-AE-Grad II).

  • Bei mittelschweren Symptomen (CTC-AE-Grad III) sollte Prednisolon 1–2 mg/kgKG i.v. verabreicht werden, bei schwer (CTC-AE-Grad IV) betroffenen PatientInnen kann auch eine höher dosierte Behandlung mit Methylprednisolon mit 500–1000 mg über 3 bis 5 Tage gewählt werden.

  • Intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Plasmapherese sind vor allem bei myasthenem Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom (GBS) und transverser Myelitis indiziert.

  • Die ZNS(Zentralnervensystem)-Toxizität nach Behandlung mit CAR-T-Zellen muss sehr genau diagnostisch eingeordnet werden, ggf. ist eine Therapie mit Tocilizumab, einem gegen den Interleukin-6-Rezeptor gerichteten Antikörper, einzusetzen [3].

Merke

  • Es kommt auf eine zügige Diagnostik und rasche Einleitung der Therapie an.

  • In der Regel gilt für die Behandlung immuntherapieassoziierter neurologischer Nebenwirkungen „steroide first“.

  • Eine sehr enge und hochfrequente interdisziplinäre Abstimmung ist entscheidend (z. B. mit der primär behandelnden onkologischen Disziplin sowie ggf. weiteren Disziplinen bei Multiorganbeteiligung).

Peripheres Nervensystem und Muskulatur

Das periphere Nervensystem und die Muskulatur sind gerade bei den immuntherapieassoziierten neurologischen Nebenwirkungen häufiger betroffen als das zentrale Nervensystem.

(Poly‑)Neuro- und Radikulopathie

Eine Vielzahl zielgerichteter Therapien kann zu peripheren Neuropathien führen. Für die klassischen Zytostatika wie Vincristin oder Taxane oder Platinderivate ist dies schon lange bekannt, unter den modernen Therapien gilt dies z. B. für Proteasominhibitoren, PD-1-Antikörper und PD-L1(„programmed death-ligand 1“)-Antikörper (z. B. Durvalumab, Atezolizumab und Avelumab), weitere immunmodulatorische Substanzen sowie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate [7]. Die Symptome bleiben oft auch nach Abschluss der Behandlung bestehen und beeinträchtigen die langfristige Funktion und Lebensqualität [7].

Für den klinischen Alltag ist zu beachten, dass eine vorbestehende diabetische Neuropathie natürlich die Effekte nicht nur maskieren, sondern auch verstärken kann. Es scheint so zu sein, dass tumorassoziierte Neuropathien bei diabetischen PatientInnen länger anhalten. In einer rezenten Studie persistierte die periphere Neuropathie bei einem höheren Anteil der diabetischen PatientInnen (im Vergleich zu nichtdiabetischen PatientInnen) bis zu 2 Jahre nach der Behandlung. Es wird sicher wichtig sein, in künftigen Studien das Zusammenspiel diabetischer Neuropathien und tumorassoziierter Neuropathien weiter herauszuarbeiten. Wichtige Parameter könnten hierbei z. B. die Form und Dauer des Diabetes sowie die antidiabetische Therapie sein [8].

Bei der tumortherapieassoziierten Polyneuropathie sind meist Dosisreduktion, Therapiepause bis hin zu Therapieabbruch die einzige Strategie zur Verhinderung schwerer tumortherapieassoziierter Neuropathien, was im klinischen Alltag oft herausfordernd ist: Wie soll ein Gleichgewicht gefunden werden zwischen maximaler Behandlungsexposition und minimalen langfristigen Nebenwirkungen? Es wäre daher empfehlenswert, bereits vor dem Start der onkologischen Therapie eine neurologische und neurographische Untersuchung als Ausgangsbefund durchzuführen und diese u. U. auch im Verlauf regelmäßig zu wiederholen. Ein neurologisches Monitoring würde es sicher leichter ermöglichen, die Behandlung durch eine engmaschigere Überwachung von RisikopatientInnen zu personalisieren [9]. Hierzu ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich. An dieser Stelle sei der Vollständigkeit halber darauf hingewiesen, dass es noch keine evidenzbasierte Prophylaxe für eine tumortherapieassoziierte Neuropathie gibt. Die bisherige Literatur zu Vitamin E, das gehäuft eingesetzt wurde, zeigt keine überzeugenden Belege hierfür: Ergebnisse doppelblinder randomisierter klinischer Studien deuten jedenfalls darauf hin, dass Vitamin E die Inzidenz tumortherapieassoziierter Neuropathien nicht signifikant reduzierte. Zudem gab es auch keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit schwerer tumortherapieassoziierter Neuropathien zwischen beiden Gruppen. Die routinemäßige prophylaktische Einnahme von Vitamin E empfehlen wir daher aktuell nicht, bis entsprechend Daten aus weiteren doppelblind randomisierten klinischen Studien, die die präventive Wirkung von Vitamin E untersuchen, vorliegen [10].

In Tab. 1 ist am Beispiel der immuntherapieassoziierten Neuropathie das stufenweise diagnostische und therapeutische Vorgehen dargestellt.

Tab. 1 Immuntherapieassoziierte Neuropathien: stufenweises Vorgehen nach Schwere der Symptome [5, 11, 12]
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Myopathien, Myositiden, myasthene Syndrome

Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen schildern häufig subjektive Beschwerden im Bereich der Muskulatur. Diese können auf tumorbedingte Kachexie und/oder auf längerfristige Steroideinnahme zurückführbar sein, daher gilt es stets, bei diesem Beschwerdekomplex eine sorgfältige Ernährungsberatung zu veranlassen und die Steroiddosis zu reevaluieren, zudem nach Fatigue und körperlicher Aktivität zu fragen. Die therapieassoziierten Myopathien, die unter Immuncheckpoint-Inhibitoren (z. B. PD-1-Antikörper oder CTLA4-Antikörper) oder unter dem Proteinkinaseinhibitor Imatinib oder dem MEK1/2(„mitogen activated protein kinase 1 and 2“)-Inhibitor Selumetinib auftreten, können allerdings auch die Rumpfmuskulatur betreffen [10], daher ist eine sorgfältige klinische Evaluation von entscheidender Bedeutung für eine zielführende (Differenzial‑)Diagnose.

Das diagnostische Vorgehen entspricht im Wesentlichen den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Eine Muskelbiopsie kann bei unklarer Faktenlage helfen, tumorbedingte vs. therapieassoziierte vs. andere Myopathien zu differenzieren. Es ist zudem wichtig, eine kardiologische Abklärung nicht zu vergessen, da gerade Immuntherapien zu Myokarditiden und Kardiomysositiden führen können [15, 16].

Therapieassoziierte myasthene Syndrome, die auch bereits durchaus frühzeitig als therapieassoziierte neurologische Symptome, insbesondere unter Immuntherapien auftreten können, ähneln den „regulären“ Erscheinungsformen dieser Erkrankungen. Entsprechend sind diagnostisches und therapeutisches Vorgehen ähnlich und gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie vorzunehmen (siehe auch Tab. 2).

Tab. 2 Vorgehen bei selteneren therapieassoziierten neurologischen Syndromen [5, 11, 12]
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Zentrales Nervensystem

Hypophysitis

Die Hypophysitis gehört zu den prominenten und häufigsten therapieassoziierten neurologischen Symptomen unter Immuncheckpoint-Inhibition, hier insbesondere unter dem CTLA4-Inhibitor Ipilimumab, deutlich seltener unter PD-1-/PD-L1-Blokade. Die Hypophysitis tritt bei Ipilimumabbehandlung bei knapp 10 % der behandelten Patientinnen und Patienten bereits innerhalb der ersten 6 bis 8 Wochen auf [19]. Die Diagnose kann dadurch erschwert werden, dass die Beschwerden der PatientInnen sehr unspezifisch sein können. Wir empfehlen daher, die Differenzialdiagnose einer Hypophysitis bei stattgehabter Immuncheckpoint-Inhibition zu konsiderieren und sorgfältig abzuklären, dies zudem auch bei unklaren therapieassoziierten neurologischen Symptomen unter anderen Tumortherapien.

Enzephalopathien

Enzephalopathien können durchaus rasch nach dem Therapiestart mit klassischen zytotoxischen Zytostatika auftreten und somit in der Regel unschwer als therapieassoziiert erkannt werden, z. B. induziert durch das Alkylanz Ifosfamid bzw. durch intrathekale Applikation des Folsäureantagonisten Methotrexat.

Therapieassoziierte Enzephalopathien im Zusammenhang mit medikamentösen Systemtherapien oder auch intrathekalen Therapien, die nach einer Ganzhirnbestrahlung auftreten, haben häufig schwere und irreversible Verläufe [20].

Auch strahlentherapieinduzierte Effekte unter Checkpoint-Inhibition sollten in Betracht gezogen werden: Hierbei kann es vermehrt zum sog. abskopalen Effekt kommen. Dies bedeutet, dass z. B. nach einer extrakraniellen Bestrahlung ein intrakranielles Ansprechen durch eine radiotherapieinduzierte Immunmodulation beobachtet werden kann [21].

Auch die modernen zielgerichteten onkologischen Therapien, z. B. Proteasominhibitoren (z. B. Bortezomib), können akute Enzephalopathien verursachen [22], ebenso Immuncheckpoint-Inhibitoren und CAR‑T-Zellen. Der Entstehungsmechanismus dieser verschiedenen Formen therapieassoziierter Enzephalopathien ist jeweils verschieden. Wichtig und allen Formen gemeinsam ist, dass eine Abgrenzung zu erregerbedingten (vor allem viralen) Enzephalitiden rasch erfolgen muss. Wir empfehlen bei einer entzündlichen Liquorkonstellation bis zum negativen HSV(Herpes-simplex-Virus)- und VZV(Varizella-Zoster-Virus)-PCR(„polymerase chain reaction“)-Test eine Aciclovirtherapie zu initiieren (siehe auch Tab. 2).

Aseptische Meningitis

Zwar ist die Diagnose einer aseptischen Meningitis dadurch erschwert, dass es keine beweisenden diagnostischen Befunde gibt. Umso wichtiger ist es, diese bei unklarer Liquorpleozytose und fehlendem Erregernachweis stets differenzialdiagnostisch zu erwägen. Erhöhte Zytokinwerte im Liquor können hilfreich sein, ebenso eine bildmorphologische Kontrastmittelanhebung der Meningen. Dokumentierte Beobachtungen aseptischer Meningitiden gibt es unter Immuncheckpoint-Therapie [23] und auch unter dem Multikinaseinhibitor Regorafenib [24]. In der Regel ist dieses Krankheitsbild steroidresponsiv, sodass eine Prednisolontherapie bereits zügig zu einer Verbesserung führen kann (siehe auch Tab. 2).

Therapiestrategien

Die nationalen und europäischen Fachgesellschaften aktualisieren fortlaufend die Empfehlungen für die Behandlungsstrategien therapieassoziierter neurologischer Symptome. Dies trifft sicherlich am weitesten für die Immuncheckpoint-Inhibitoren und für die CAR-T-Zellen zu. Wir empfehlen daher die alerte und zügige neurologische Evaluation und Differenzialdiagnostik und die Zusammenarbeit mit einem zertifizierten neuroonkologischen Zentrum. Zu betonen ist, dass einige der therapieassoziierten neurologischen Symptome, insbesondere unter den Immuntherapien, sehr rasch lebensbedrohlich werden können. Da sie aber meistens gleichzeitig auch therapierbar sind, obliegt den erstevaluierenden ärztlichen Kolleginnen und Kollegen eine sehr hohe Verantwortung, die Situation richtig einzuordnen und die entsprechenden Schritte zügig einzuleiten. Konzeptionell dargelegt bestehen die wichtigsten Maßnahmen aus dem Absetzen der auslösenden Medikation, einer engmaschigen klinischen Evaluation, bei Persistenz oder Verschlechterung müssen dann je nach Pathomechanismus eine Prednisolontherapie, intravenöse Immunglobuline, Azathioprin, Tocilizumab oder auch eine Plasmapherese konsideriert werden.

Die Therapiedauer ist abhängig von der klinischen Symptomatik und Entwicklung der jeweils im Vordergrund stehenden laborchemischen, liquordiagnostischen und/oder bildgebenden Diagnostik (siehe Tab. 1 und 2).

Fazit für die Praxis

  • In der Behandlung von Tumorerkrankungen ist die Verlängerung von progressionsfreiem und Gesamtüberleben ein vorrangiges Ziel. Gleichermaßen wichtig ist die berichtete Lebensqualität, denn therapieassoziierte neurologische Symptome können nicht nur die Therapiedurchführung, sondern insbesondere die Lebensqualität der PatientInnen stark beeinträchtigen.

  • Es wird künftig wichtig sein, Biomarker zu identifizieren, die helfen, das Auftreten therapieassoziierter (neurologischer) Symptome vorherzusehen und eine entsprechende Stratifizierung bei der Therapieplanung vorzunehmen.

  • Zudem formulierte aktuell eine Expertengruppe für bestimmte Tumorentitäten und ausgewählte Therapieformen die Einführung eines neuen klinischen Endpunkts, das „severe toxicity-free survival“, d. h. der zeitliche Abstand zwischen Therapiestart und Auftreten einer schweren therapieassoziierten Symptomatik. Dieser Endpunkt gibt eine wichtige Richtung für die Weiterentwicklung onkologischer Therapien vor.