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MOG-Enzephalomyelitis: Internationale Empfehlungen zu Diagnose und Antikörpertestung

MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing

Zusammenfassung

Mittels sogenannter zellbasierter Assays konnte in den vergangenen Jahren durch zahlreiche Arbeitsgruppen unabhängig eine robuste Assoziation von Immunglobulin-G-Autoantikörpern gegen menschliches Voll-Längen-Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-IgG) mit – meist rezidivierender – Optikusneuritis (ON), Myelitis und Hirnstammenzephalitis sowie mit Fällen akuter disseminierter Enzephalomyelitis (ADEM) gezeigt werden. Die MOG-IgG-positive Enzephalomyelitis (MOG-EM) gilt den meisten Experten inzwischen als eigenständiges Krankheitsbild, das sich immunpathogenetisch sowohl von der klassischen multiplen Sklerose (MS) als auch von der Aquaporin-4(AQP4)-IgG-positiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) unterscheidet. Aufgrund erheblicher Übereinstimmungen der beiden Erkrankungen in klinisch-radiologischer Hinsicht wurde die MOG-EM in der Vergangenheit oft unbeabsichtigt als MS fehldiagnostiziert. Daher werden derzeit viele Patienten mit vermuteter oder etablierter MS auf MOG-IgG getestet. Das Screening von großen, nichtselektierten Kohorten auf seltene Biomarker kann jedoch den prädiktiven Wert eines Tests signifikant reduzieren. Um die damit verbundene Gefahr einer Überdiagnostizierung der MOG-EM zu verringern, werden dringend selektivere Kriterien für die Testung auf MOG-IgG benötigt. In der vorliegenden Arbeit schlagen wir, basierend auf Expertenkonsensus, Indikationen für die MOG-IgG-Testung vor. Zusätzlich wird dem Leser eine Liste mit sogenannten „red flags“ an die Hand gegeben, d. h. klinischen und paraklinischen Befunden, die für die MOG-EM eher atypisch sind und Anlass sein sollten, ein positives MOG-IgG-Laborergebnis kritisch zu hinterfragen. Zusätzlich geben wir Empfehlungen zur Testmethodik, zur Probenentnahme und zur Dateninterpretation und präsentieren erstmalig Diagnosekriterien für die MOG-EM.

Abstract

Over the past few years, new-generation cell-based assays have demonstrated a robust association of autoantibodies to full-length human myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG-IgG) with (mostly recurrent) optic neuritis, myelitis and brainstem encephalitis, as well as with acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like presentations. Most experts now consider MOG-IgG-associated encephalomyelitis (MOG-EM) a disease entity in its own right, immunopathogenetically distinct from both classic multiple sclerosis (MS) and aquaporin-4 (AQP4)-IgG-positive neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD). Owing to a substantial overlap in clinicoradiological presentation, MOG-EM was often unwittingly misdiagnosed as MS in the past. Accordingly, increasing numbers of patients with suspected or established MS are currently being tested for MOG-IgG. However, screening of large unselected cohorts for rare biomarkers can significantly reduce the positive predictive value of a test. To lessen the hazard of overdiagnosing MOG-EM, which may lead to inappropriate treatment, more selective criteria for MOG-IgG testing are urgently needed. In this paper, we propose indications for MOG-IgG testing based on expert consensus. In addition, we give a list of conditions atypical for MOG-EM (“red flags”) that should prompt physicians to challenge a positive MOG-IgG test result. Finally, we provide recommendations regarding assay methodology, specimen sampling and data interpretation, and propose for the first time diagnostic criteria for MOG-EM.

Einleitung

In den letzten Jahren wurde die Rolle von Immunglobulin-G(IgG)-Serum-Antikörpern gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) bei Patienten mit entzündlicher ZNS-Demyelinisierung intensiv untersucht. Basierend auf Ergebnissen aus Studien mit enzymgekoppelten Immunosorbent-Assays (ELISA), die linearisierte oder denaturierte MOG-Peptide als Antigen verwendeten und heute aufgrund geringer Spezifität und Reproduzierbarkeit als obsolet gelten, wurde ursprünglich angenommen, dass Antikörper gegen MOG an der Pathogenese der multiplen Sklerose (MS) beteiligt sind. Neuere Untersuchungen unter Verwendung von zellbasierten Assays der neuen Generation zeigen hingegen übereinstimmend eine robuste Assoziation von IgG-Antikörpern gegen vollständiges, konformationell intaktes humanes MOG-Protein (MOG-IgG) mit (meist rezidivierender) Optikusneuritis (ON), Myelitis und Hirnstammenzephalitis sowie mit ADEM(akute disseminierte Enzephalomyelitis)-artigen Präsentationen statt mit klassischer MS [20, 23, 24, 33, 34, 36, 47, 51, 57,58,59].

Basierend auf (a) immunologischen Studien, die eine direkte pathogene Wirkung von MOG-IgG nahelegen, (b) neuropathologischen Studien, die in Läsionen von MOG-IgG-positiven Patienten histopathologische Merkmale eines autoantikörper- und komplementvermittelten Pathomechanismus fanden, die bei der Mehrzahl der Patienten mit klassischer MS nicht nachweisbar sind, (c) serologischen Studien, die zeigen konnten, dass Aquaporin-4(AQP4)-IgG so gut wie nie gleichzeitig mit MOG-IgG vorliegt, und (d) Kohortenstudien, die deutliche Unterschiede in der klinischen und paraklinischen Präsentation, dem Ansprechen auf die immuntherapeutische Behandlung und der klinischen Prognose nahelegen, gilt MOG-IgG inzwischen als pathognomonischer Marker einer eigenständigen Erkrankung, die sich sowohl von der klassischen MS als auch von der AQP4-IgG-positiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (engl. „neuromyelitis optica spectrum disorder“ [NMOSD]) unterscheidet und als MOG-IgG-assoziierte Enzephalomyelitis oder kurz als MOG-Enzephalomyelitis (MOG-EM) bezeichnet wird [15, 57, 70].

MOG-EM und klassische MS zeigen jedoch phänotypisch, d. h. klinisch und radiologisch, relevante Überschneidungen [23, 60]: In der Mehrzahl der Fälle nimmt die MOG-EM, wie die MS, einen schubförmigen Verlauf [23, 59], zumindest bei Erwachsenen, und 33 % bzw. 15 % der erwachsenen Patienten mit MOG-EM erfüllen wenigstens einmal im Krankheitsverlauf die McDonald- bzw. die Barkhof-Kriterien für MS [23, 60]. Dementsprechend wurde bei vielen Patienten mit MOG-EM in der Vergangenheit fälschlich eine MS diagnostiziert [20, 23]. Eine solche Fehlklassifizierung hat jedoch potenziell relevante therapeutische Implikationen: (a) Präliminäre Daten legen nahe, dass einige Medikamente, die für die Behandlung der MS zugelassen sind, aufgrund von Unterschieden in der Immunpathogenese in der Behandlung der MOG-EM, ähnlich wie bei AQP4-IgG-positiver NMOSD, unwirksam oder sogar schädlich sein könnten [20, 23, 43, 64, 67]; (b) die MOG-EM ist vermutlich mit einem höheren Risiko für erneute Schubaktivität nach Beendigung der Akutbehandlung mit Steroiden verbunden und erfordert daher eine sorgfältige Überwachung und vermutlich ein vorsichtiges Ausschleichen der Akuttherapie [6, 23, 38, 40, 45, 53]; und (c) MOG-IgG-positive Patienten scheinen im akuten Schub besonders gut auf antikörperdepletierende Behandlungen wie Plasmaaustausch (PEX) oder Immunadsorption (IA) anzusprechen [20, 23, 34, 46, 60, 61] sowie im Langzeitverlauf auf B‑Zell-gerichtete Therapien (z. B. Rituximab), auf intravenöse Immunglobuline (IVIG; vor allem bei Kindern [13]) sowie auf Immunsuppressiva [13, 23, 44, 59, 60]. Daher wird derzeit eine zunehmende Anzahl von Patienten mit vermuteter oder anhand der derzeit gültigen diagnostischen Kriterien formal etablierter MS auf MOG-IgG untersucht.

Das Screening von großen, nichtselektierten Populationen auf seltene Biomarker verringert jedoch generell den prädiktiven Wert von diagnostischen Tests [27, 32]. Selbst wenn Assays mit hoher Spezifität (≥99 %) verwendet werden, kann die Zahl der falsch positiven (FP) Ergebnisse leicht die Zahl der richtig positiven (RP) Ergebnisse übersteigen, wenn die Prävalenz des untersuchten Markers niedrig und die Anzahl der getesteten Proben hoch ist. Dies gilt auch für die MOG-IgG-Serologie. Basierend auf einer hypothetischen Prävalenz von 1 % genuinen MOG-IgG-positiven Fällen unter allen Patienten, die derzeit die formalen Diagnosekriterien der MS erfüllen, würde eine Testung von 100.000 Patienten mittels eines nahezu fehlerfreien, 99 % spezifischen und 100 % empfindlichen Tests zu einem nicht akzeptablen Verhältnis von 990 FP-Ergebnissen zu 1000 RP-Ergebnissen führen. Daher sollte ein nichtselektives Screening aller Patienten mit vermuteter oder formal etablierter MS-Diagnose auf MOG-IgG vermieden werden und sind spezifischere Kriterien für die MOG-IgG-Untersuchung dringend erforderlich.

In dieser Arbeit schlagen wir erstmalig auf Expertenkonsens beruhende Indikationen für die MOG-IgG-Testung vor. Zusätzlich geben wir dem Leser eine Liste von begleitenden Befunden an die Hand, die als untypisch für die MOG-EM gelten können („red flags“) und Anlass geben sollten, die Validität eines positiven MOG-IgG-Testergebnisses kritisch zu hinterfragen. Abschließend geben wir Empfehlungen zur Testmethodik, zur Probenentnahme und zur Dateninterpretation und präsentieren erstmalig Diagnosekriterien für die MOG-EM.

Methoden

PubMed-Suche nach Artikeln, die zwischen Februar 2007 und Februar 2017 veröffentlicht wurden und folgende Begriffe in Titel oder Abstract enthielten: („myelin oligodendrocyte glycoprotein“ OR MOG) AND (antibody OR antibodies OR „immunoglobulin G“ OR IgG). Alle auf diese Weise identifizierten Artikel wurden von einer Kerngruppe von Ärzten (SJ, BW, FP, KR) hinsichtlich klinischer und paraklinischer Befunde analysiert, die häufig in Verbindung mit MOG-IgG-assoziierter ZNS-Demyelinisierung berichtet wurden und die daher eine MOG-IgG-Testung rechtfertigen, wie auch hinsichtlich möglicher „red flags“, d. h. Befunden, die, wenn vorliegend, eher gegen das Vorliegen einer MOG-EM sprechen. Basierend auf dem Konsens der Kerngruppe wurde eine erste Fassung formuliert und anschließend an eine breitere Gruppe von Experten aus Australien, Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien, Japan, Südkorea, Spanien, Großbritannien und den USA zur Diskussion und Optimierung weitergeleitet. Die Mitglieder des Gremiums wurden von der Kerngruppe basierend auf Eminenz und früheren Beiträgen zum Thema eingeladen. Basierend auf einer Peer-to-Peer-Diskussion der einzelnen Empfehlungen mit den Mitgliedern des Panels wurde ein finales Set evidenz- wie eminenzbasierter Empfehlungen erstellt, denen alle Mitglieder zustimmten. Die hier gegebenen Empfehlungen sind als Expertenkonsens zu verstehen (Evidenzklasse IV).

Empfehlungen zur MOG-IgG-Testung

In Tab. 1 schlagen wir Indikationen für die Testung auf MOG-IgG vor. Diese basieren auf klinischen und paraklinischen Befunden, die typisch für MOG-EM und/oder atypisch für MS sind und die nach Ansicht der Panel-Mitglieder mit Prä-Test-Odds assoziiert sind, die ausreichen, um eine Testung auf MOG-IgG zu rechtfertigen, oder die aufgrund potenziell signifikanter therapeutischer Konsequenzen eines positiven Testergebnisses nach Expertenkonsens eine MOG-IgG-Testung erfordern. Die Empfehlungen gelten für alle Patienten mit Verdacht auf ZNS-Demyelinisierung bei vermuteter Autoimmunätiologie und einem entweder monophasischen oder rezidivierenden Krankheitsverlauf. Angesichts der sehr niedrigen Prä-Test-Wahrscheinlichkeit [25] wird von einem generellen MOG-IgG-Screening bei Patienten mit einem progressiven Krankheitsverlauf eher abgeraten. Tab. 2 enthält eine Reihe von Fallvignetten exemplarischer Patienten, bei denen ein hohes MOG-EM-Risiko vermutet wird und die das breite Spektrum der mit diesem Syndrom verbundenen Symptome sowie die praktische Relevanz der vorgeschlagenen Kriterien veranschaulichen. In Tab. 3 geben wir eine Reihe von Empfehlungen in Bezug auf technische Aspekte der MOG-IgG-Testung (Assay-Auswahl, geeignetes Probenmaterial), zur standardisierten Befundmitteilung sowie zu Fragen der Ergebnisinterpretation. Schließlich listet Tab. 4 Befunde („red flags“) auf, von denen wir glauben, dass sie für MOG-EM untypisch sind, und deren Vorliegen mithin dazu Anlass geben sollte, ein positives MOG-IgG-Testergebnis kritisch zu hinterfragen, eine Retestung zu erwägen und ggf. nach einer besseren Erklärung für das Beschwerdebild zu suchen.

Tab. 1 Empfohlene Indikationen zur Testung auf MOG-IgG bei Patienten# mit akuten demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS und vermuteter Autoimmunpathogenese
Tab. 2 Fallvignetten von Patienten mit hohem Risiko für MOG-IgG-Seropositivität (Beispiele)
Tab. 3 Empfehlungen zu Nachweismethodik, Testparametern und Probenmaterial sowie zu Befunddokumentation und -interpretation
Tab. 4 „Red flags“: Befunde, die, wenn vorliegend, Anlass geben sollten, ein positives MOG-IgG-Testergebnis zu verifizieren (Retestung erwägen, idealerweise mittels eines alternativen, d. h. methodisch nicht identischen, zellbasierten Assays; falls nicht verfügbar oder im Falle diskrepanter Ergebnisse Vorstellung in spezialisiertem Zentrum in Betracht ziehen)

In praxi erfüllen viele der nach den 2015er-Kriterien des International Panel for NMO Diagnosis (IPND; [68]) mit einer AQP4-IgG-negativen NMOSD diagnostizierten Patienten auch die in Tab. 1 angegebenen Kriterien für die Testung auf MOG-IgG – und sollten dann auch getestet werden. Die MOG-IgG-Testung sollte jedoch nicht auf Patienten mit AQP4-IgG-negativer NMOSD beschränkt werden. Während eine solche Beschränkung sich durch Einfachheit auszuzeichnen scheint, wäre sie aus mehreren Gründen inadäquat: (1.) Die IPND-Kriterien für AQP4-IgG-negative NMOSD erfordern eine räumliche Dissemination; dies würde viele Patienten mit MOG-EM-kompatiblen Syndromen (z. B. Patienten mit isolierter longitudinal extensiver transverser Myelitis [LETM], isolierter bilateraler ON oder isolierter Hirnstammenzephalitis) von der Testung ausschließen. (2.) Die IPND-Kriterien umfassen Magnetresonanztomographie(MRT)-Kriterien, die auf Läsionsverteilungsmustern basieren, die bei AQP4-IgG-positiver NMOSD beobachtet wurden und Unterschiede im AQP4-Expressionsniveau zwischen Hirnregionen widerspiegeln. AQP4 ist jedoch nicht das Zielantigen der MOG-EM. Dementsprechend kann sich die Läsionsverteilung zwischen NMOSD und MOG-EM unterscheiden. Einige MOG-EM-Patienten erfüllen diese Kriterien daher nicht (z. B. Patienten mit rezidivierender bilateraler nicht-longitudinaler ON ohne Chiasmabeteiligung plus nicht-NMOSD-typische Hirnläsionen; solche mit schwerer und rezidivierender nichtlongitudinal extensiver Myelitis und solche mit ADEM-artiger Präsentation mit schwerer Beteiligung des Gehirns und des Hirnstamms, aber ohne Area-postrema-Läsion). (3.) Ferner würde eine solche Empfehlung voraussetzen, dass alle Patienten auf AQP4-IgG getestet werden, bevor sie auf MOG-IgG getestet werden können, was die Diagnose und Behandlung unnötig verzögern könnte. (4.) Neben dem zu erwartenden erheblichen Verlust an Sensitivität und Spezifität wäre die Heranziehung von NMOSD-Kriterien zur Diagnose einer MOG-EM für Nichtexperten verwirrend, handelt es sich doch um verschiedene Erkrankungen mit unterschiedlichen Zielantigenen (AQP4 vs. MOG), unterschiedlicher Pathophysiologie (Astrozytopathie vs. Oligodendrozytopathie) und nur teilweise überlappenden klinischen Spektren. (5.) Die Kriterien für AQP4-IgG-seronegative NMOSD erfordern zudem den Ausschluss anderer Diagnosen; dies hätte einen logischen Widerspruch zur Folge, da ein negatives Testergebnis für MOG-IgG zur Bedingung für die Durchführung des MOG-IgG-Tests würde.

Wäre es eine Lösung, die MOG-IgG-Testung stattdessen auf Patienten mit AQP4-IgG-negativer NMO gemäß Wingerchuks 2006er-Kriterien [69] zu beschränken? Da diese Kriterien sowohl eine ON als auch eine Myelitis aktuell oder in der Vorgeschichte erfordern, würde dies wiederum dazu führen, dass eine erhebliche Anzahl von Patienten mit hohem MOG-EM-Risiko nicht getestet würde. Ein solcher Ansatz wäre also ebenfalls nicht sinnvoll. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang, dass die Testung aller Patienten mit seronegativer NMO nach Wingerchuk 2006 auf MOG-IgG bereits durch unsere Empfehlung abgedeckt ist, alle Patienten mit LETM auf MOG-IgG zu testen (s. Tab. 1), da das Vorliegen einer LETM bei AQP4-IgG-negativen Patienten conditio sine qua non für die Stellung der Diagnose einer NMO nach den 2006er Kriterien ist.

Wir schlagen stattdessen vor, die Indikation für eine Testung auf MOG-IgG bei Patienten mit Verdacht auf eine ZNS-Demyelinisierung auf das Vorliegen spezifischer klinischer und paraklinischer Befunde zu stützen, die typisch für die MOG-EM und/oder atypisch für die konventionelle MS sind (s. Tab. 1).

Während des Konsensfindungsprozesses wurden Bedenken hinsichtlich der Aufnahme der folgenden behandlungsbezogenen Indikationen für die MOG-IgG-Testung in Tab. 1 geäußert:

  1. a.

    Besonders gutes Ansprechen auf antikörperdepletierende Therapien (PEX, Immunadsorption [IA])

  2. b.

    Besonders gutes Ansprechen auf B‑Zell-depletierende Therapien (Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab), aber Rückfall unmittelbar nach dem Wiederauftreten von B‑Zellen

Einige Mitglieder des Panels verwiesen darauf, dass auch bei klassischer MS ein gutes Ansprechen auf PEX, IA oder B‑Zell-Depletion vorkommen kann. Es wurde jedoch Konsensus erzielt, dass, wenn zusätzlich zu einer der in Tab. 1 aufgeführten Indikationen vorliegend, ein gutes Ansprechen auf antikörper- oder B‑Zell-depletierende Therapien oder IVIG die Prä-Test-Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer MOG-EM weiter erhöht und somit die Entscheidung für eine Testung auf MOG-IgG unterstützt.

Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die MOG-IgG-Serumspiegel einerseits von Krankheitsaktivität (mit höheren Konzentrationen während akuter Attacken) und Behandlungsstatus (mit niedrigeren Konzentrationen unter Immunsuppression) sowie andererseits von der Testsensitivität abhängen, empfehlen wir in Fällen, in denen MOG-IgG bei der ersten Untersuchung negativ war, aber eine MOG-EM weiterhin vermutet wird, eine erneute Testung während akuter Attacken und/oder während behandlungsfreier Intervalle [23].

Über die Nützlichkeit regelmäßiger MOG-IgG-Titer-Kontrollen liegen nur spärliche Daten vor. In einer kürzlich veröffentlichten Studie fanden sich signifikant höhere mediane MOG-IgG-Titer im akuten Schub [24]. Regelmäßige MOG-IgG-Untersuchungen im Verlauf könnten daher theoretisch eine potenziell vielversprechende Methode zur Vorhersage von Schüben und zur Überwachung der Wirksamkeit der Behandlung sein. Es gibt jedoch zahlreiche Einschränkungen: Während die Titer im akuten Schub im Median bei >1:2560 lagen [24], wiesen einige Patienten auch während akuter Attacken relativ niedrige Titer auf und fanden sich umgekehrt bei einigen Patienten hohe Titer auch in Remission, was nahe legt, dass zusätzliche Faktoren wie z. B. eine Schädigung der Blut-Hirn-Schranke, T‑Zell-Aktivierung oder Unterschiede in Antikörperaffinität oder komplementaktivierender Aktivität der Antikörper involviert sind. Ein inter- oder auch nur intraindividuell gültiger Cut-off-Titer, ab dem ein neuer Schub als imminent zu betrachten wäre, kann daher nicht sicher festgelegt werden [24]. Darüber hinaus könnten Behandlungseffekte eine Rolle spielen. Schließlich ist derzeit unklar, in welchen zeitlichen Abständen Verlaufsuntersuchungen erfolgen müssten, um drohende Schübe rechtzeitig zu erkennen. Basierend auf Erfahrungen aus Studien zur AQP4-IgG-positiven NMOSD, bei denen die Serumantikörperspiegel erst kurz vor Schubbeginn ansteigen [16], könnten sehr enge Testintervalle erforderlich sein. Dies würde ein Langzeit-Monitoring sowohl teuer als auch in praktischer Hinsicht schwierig durchführbar machen. Dementsprechend kann derzeit keine generelle Empfehlung zur regelmäßigen Überwachung der MOG-IgG-Titer zur Schubvorhersage oder Behandlungsüberwachung gegeben werden.

Bei einigen Patienten kann MOG-IgG im Laufe der Zeit spontan oder therapieinduziert unter die Nachweisgrenze fallen [9, 14, 24, 50]. Interessanterweise hatten viele dieser Patienten eine monophasische Erkrankung. Im Gegensatz dazu war in einer aktuellen Studie MOG-IgG bei allen Patienten mit einem rezidivierenden Krankheitsverlauf und verfügbaren Follow-up-Proben (n = 18) auch bei der letzten Follow-up-Untersuchung (mittleres Intervall 33 Monate seit Erstuntersuchung; maximale Nachbeobachtungszeit 10 Jahre) weiterhin nachweisbar [24]. Das Verschwinden von MOG-IgG nach dem ersten Schub könnte daher prognostische Bedeutung haben, und ein erneuter Test von MOG-IgG-positiven Patienten 6–12 Monate nach der ersten Attacke könnte folglich prognostisch und therapeutisch von Nutzen sein. Es gibt jedoch einige Einschränkungen: Die meisten der berichteten monophasischen Patienten waren Kinder oder Jugendliche und die meisten hatten eine ADEM. Darüber hinaus liegen zu den meisten Fällen keine publizierten Langzeitdaten vor. Letzteres ist wichtig, da die Titer nach einer Behandlung mit Steroiden, PEX oder IA (oder sogar spontan) unter die Nachweisgrenze fallen und in einem späteren Krankheitsstadium wieder ansteigen können; dementsprechend wurde eine transiente Serokonversion auch bei einigen Patienten mit rezidivierender Erkrankung beobachtet [24, 50, 60]. Es wäre daher problematisch, langfristige Behandlungsentscheidungen allein darauf zu stützen, ob MOG-IgG nach dem ersten Schub unter die Nachweisgrenze sinkt oder nicht. Wenn eine Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva oder oralen Steroiden aufgrund beobachteter Serokonversion (im Sinne eines Absinkens des MOG-IgG-Titers unter die Nachweisgrenze) beendet wird, wird eine strenge Überwachung des MOG-IgG-Serostatus des Patienten dringend empfohlen, um die Seronegativität auch im Langzeitverlauf zu bestätigen. Vor der Stellung der Diagnose einer „monophasischen MOG-EM“ und damit vor einer Entscheidung gegen eine Langzeitbehandlung sollte auch berücksichtigt werden, dass bei Patienten mit schubförmiger MOG-EM das Intervall zwischen erstem und zweitem Schub erheblich variiert und es in einigen Fällen erst nach mehreren Jahren zu einem zweiten Schub kommt [23].

Diagnosekriterien für die MOG-Enzephalomyelitis

In Hinblick auf künftige Studien sind diagnostische Kriterien für die MOG-EM wünschenswert. Es wurden jedoch bisher keine spezifischen klinischen oder radiologischen Befunde (mit Ausnahme der allgemeinen Anforderung einer demyelinisierenden ZNS-Läsion) identifiziert, die bei allen MOG-IgG-positiven Patienten vorliegen und somit eine diagnostische conditio sine qua non darstellen würden. Es wurden verschiedene MRT-Befundkonstellationen vorgeschlagen, die für eine MOG-EM typisch sein sollen; dies muss jedoch in unabhängigen und größeren Kohorten bestätigt werden [28, 30]. Wir schlagen vor, dass die MOG-EM vorerst bei allen Patienten diagnostiziert werden sollte, die alle der folgenden drei Kriterien erfüllen:

  1. 1.

    Monophasische oder rezidivierende akute ON, Myelitis, Hirnstammenzephalitis oder Enzephalitis oder eine Kombination dieser Syndrome

  2. 2.

    MRT- oder, nur bei Patienten mit isolierter ON, elektrophysiologische (visuell evozierte Potentiale) Befunde, die mit einer Demyelinisierung des ZNS kompatibel sind

  3. 3.

    Seropositivität für MOG-IgG, nachgewiesen mittels eines zellbasierten Assays unter Verwendung von humanem Volllängen-MOG als Zielantigen

Bei Patienten mit Befunden, die in Tab. 4 als „red flags“ ausgewiesen sind, und bei denen der positive MOG-IgG-Befund noch nicht mittels eines zweiten (und gegebenenfalls dritten) zellbasierten Assays bestätigt wurde, wird empfohlen, insbesondere im Kontext von Studien die Diagnose „mögliche MOG-EM“ zu stellen.

Limitationen und „caveats“

Alle hier vorgelegten Empfehlungen basieren notwendigerweise auf Expertenkonsens, da systematische und prospektive Studien bislang fehlen. Darüber hinaus soll als allgemeine Einschränkung betont werden, dass vor Diagnosestellung alle verfügbaren Informationen, einschließlich klinischer, radiologischer, elektrophysiologischer und Labordaten, berücksichtigt und Differenzialdiagnosen, von denen einige in Tab. 4 aufgeführt sind, unbedingt ausgeschlossen werden müssen. Die meisten Empfehlungen, die in einem früheren Konsensuspapier zur Differenzialdiagnose der MS [42] gegeben wurden, sind auch für die MOG-EM von Bedeutung.

Die hier vorgeschlagenen Kriterien können sicherlich dazu beitragen, pädiatrische Patienten mit einem hohen Risiko für eine MOG-IgG-assoziierte Erkrankung zu identifizieren, sie sind jedoch hauptsächlich für Erwachsene und Jugendliche konzipiert. Für die Testung auf MOG-IgG bei Kindern müssen keine so strengen Kriterien angelegt werden wie bei Erwachsenen, da MOG-IgG bei Kindern mit erworbener demyelinisierender Erkrankung viel häufiger (bis zu 70 %, je nach Alter) vorliegt als bei Erwachsenen (<1 % in westlichen Ländern; wahrscheinlich <5 % in Japan und anderen asiatischen Ländern wegen niedrigerer MS-Prävalenz). Folglich ist das Risiko eines ungünstigen Verhältnisses von FP- zu RP-Ergebnissen bei Kindern geringer. Während die ADEM die vorherrschende klinische Assoziation bei kleinen Kindern ist, gibt es bei älteren Kindern mit MOG-Antikörpern eine Verschiebung in Richtung Präsentation mit ON, Myelitis und/oder Hirnstammsymptomen [57].

Schlussfolgerung und Ausblick

In der vorliegenden Arbeit geben wir Empfehlungen zu möglichen Indikationen für die Testung von Patienten mit demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS auf MOG-IgG und schlagen vorläufige Konsensuskriterien für die Diagnose der MOG-EM vor. Diagnostische und serologische Empfehlungen, wie die hier vorgelegten, sind angesichts der großen und stetig wachsenden Anzahl von Patienten, die gegenwärtig auf MOG-IgG getestet werden, und der damit verbundenen Risiken dringend erforderlich. Die Autoren sind sich jedoch bewusst, dass ihre Empfehlungen immer nur den aktuellen Wissensstand in einem sich entwickelnden Bereich widerspiegeln können und möglicherweise in der Zukunft angepasst werden müssen, wenn neue klinische und paraklinische Daten vorliegen und neuartige und optimierte Tests verfügbar werden.

Abbreviations

ADEM:

Akute disseminierte Enzephalomyelitis

ADEM-ON:

ADEM mit wiederkehrender ON

AQP4:

Aquaporin-4

CRION:

Chronische rezidivierende inflammatorische Optikusneuropathie

CSF:

Liquor cerebrospinalis

EM:

Enzephalomyelitis

Gd:

Gadolinium

IA:

Immunadsorption

IgA:

Immunglobulin A

IgG:

Immunglobulin G

IgM:

Immunglobulin M

IVMP:

Intravenöses Methylprednisolon

LETM:

Longitudinal extensive transverse Myelitis

MOG:

Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein

MRT:

Magnetresonanztomographie

MRZ-Reaktion:

Masern‑, Röteln- und Zoster-Virus-Reaktion

MS:

Multiple Sklerose

NMO:

Neuromyelitis optica

NMOSD:

NMO-Spektrum-Erkrankung (eng. „NMO spectrum disorder“)

OKB:

Oligoklonale IgG-Banden

ON:

Optikusneuritis

PEX:

Plasmaaustausch

PML:

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

PPMS:

Primär progrediente MS

PRES:

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

RRMS:

Schubförmig remittierende MS

SPMS:

Sekundär progrediente MS

VEP:

Visuell evozierte Potentiale

WKS:

Wirbelkörpersegmente

ZNS:

Zentralnervensystem

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Danksagung

B. Wildemann dankt der Dietmar Hopp Stiftung und Merck Serono für die Förderung der Erforschung der MOG-IgG-assoziierten Enzephalomyelitis. A. Saiz wird von La Marató de TV3 (20141830) unterstützt. Die Autoren danken dem Myelitis e. V. für die Förderung der Übersetzung des englischen Originalartikels. Wir danken ferner der Guthy Jackson Charitable Foundation, der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Ministeriums für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg, der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg und für finanzielle Unterstützung im Rahmen der jeweiligen Förderprogramme zum Open Access Publishing.

Finanzierung

Die Arbeit von B. Wildemann wurde unterstützt von der Dietmar-Hopp-Stiftung, von Merck Serono und vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose) sowie im Rahmen von Open-Access-Publishing-Förderprogrammen durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, das Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg, die Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg und die Guthy Jackson Charitable Foundation. Die Übersetzung der vorliegenden Arbeit aus dem Englischen wurde gefördert durch Mittel aus der Selbsthilfeförderung folgender Krankenkassen-Spitzenverbände an den Myelitis e. V., Deutschland: Verband der Ersatzkassen e. V. (VdEK), AOK-Bundesverband, BKK-Dachverband, IKK e. V., Knappschaft, Sozialversicherung für Landwirtschaft, Forsten und Gartenbau. Keine dieser Institutionen hatte Einfluss auf die Konzeption oder den Entwurf der Studie, auf die Datensammlung, -analyse oder -interpretation oder auf andere Aspekte, die für den vorliegenden Artikel relevant sind. Keiner der Autoren wurde von einem Pharmaunternehmen oder einer anderen Agentur dafür bezahlt, diesen Artikel zu schreiben. Die endgültige Verantwortung für die Entscheidung zur Veröffentlichung liegt bei den Autoren.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die Datensätze, die während der aktuellen Studie erstellt und/oder analysiert wurden, sind nicht öffentlich verfügbar, sind aber auf Anfrage bei dem entsprechenden Autor verfügbar.

Autorenbeteiligung

S. Jarius und B. Wildemann konzipierten das Projekt. S. Jarius sammelte und analysierte die Daten und schrieb den ersten Entwurf. Alle Autoren waren an der kritischen Überarbeitung des Manuskripts bezüglich wichtiger intellektueller Inhalte beteiligt.

Author information

Authors and Affiliations

Authors

Corresponding authors

Correspondence to S. Jarius or B. Wildemann.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

S. Jarius, N. Asgari, R.C. Dale und J. de Seze geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. O. Aktas erhielt Forschungsunterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF; KKNMS; für NEMOS NationNMO FKZ 01GI1602) sowie Vortragshonorare und Reisestipendien von Bayer, Biogen, Genzyme, MedImmune, Merck, Novartis, Roche, Sanofi und Teva. D. Franciotta erhielt ein Honorar für eine Präsentation von Biogen, die nicht mit der vorliegenden Arbeit in Zusammenhang steht. K. Fujihara ist in Beratungsgremien von Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Novartis Pharma, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Nihon Pharmaceutical, Alexion Pharmaceuticals und MedImmune tätig; hat von Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Eisai Inc., Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Novartis Pharma, Astellas Pharma Inc., Takeda Pharmaceutical Company Limited, Asahi Kasei Medical Co., Daiichi Sankyo und Nihon Pharmaceutical Reisekosten und Honorare erhalten; ist in der Redaktion der Zeitschrift Clinical and Experimental Neuroimmunology; ist Beiratsmitglied des Sri Lanka Journal of Neurology und erhielt Forschungsunterstützung von Bayer Schering Pharma, Biogen Idec Japan, Asahi Kasei Medical, The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute, Teva Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Teijin Pharma, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Nihon Pharmaceutical, Genzyme Japan, Ministry of Education, Science and Technology of Japan und Ministry of Health, Welfare and Labor of Japan. A. Jacob wird von der NHS National Specialised Commissioning Group für NMO unterstützt und war Berater für Shire, Alexion, Terumo BCT und Chugai Pharmaceuticals und erhielt Forschungsgelder von Biogen und Alexion Pharmaceuticals. H.J. Kim hat Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeiten erhalten von Bayer Schering Pharma, Biogen, Genzyme, HanAll BioPharma, MedImmune, Merck Serono, Novartis, Teva-Handok und UCB; erhielt Forschungsunterstützung durch das Ministry of Science, ICT & Future Planning und akzeptierte Forschungsfinanzierung von Genzyme, Kael-GemVax, Merck Serono, Teva-Handok und UCB; dient einem Lenkungsausschuss für MedImmune; ist Mitherausgeber für die Zeitschrift Multiple Sclerosis Journal – Experimental, Translational and Clinical und ein assoziierter Herausgeber für das Journal of Clinical Neurology. I. Kleiter erhielt Honorare für Vorträge oder Beratertätigkeit von Bayer Schering Pharma, Biogen, Celltrion, Eisai, HanAll BioPharma, MedImmune, Merck Serono, Novartis, Sanofi Genzyme, Teva-Handok und UCB sowie Forschungsunterstützung von Ministry of Science & ICT, Sanofi Genzyme, Teva-Handok und UCB. Er ist ferner Mitglied eines Steering Committees von MedImmune und Co-Editor/assoziierter Editor der folgenden Zeitschriften: Multiple Sclerosis Journal – Experimental, Translational and Clinical; Journal of Clinical Neurology. T. Kümpfel hat Reisekosten und persönliche Entschädigungen von Bayer Healthcare, Teva Pharma, Merck Serono, Novartis, Sanofi Genzyme und Biogen Idec sowie Zuschüsse von Chugai Pharma und Novartis erhalten. M. Levy erhält Unterstützung von Quest Diagnostics. J. Palace wird teilfinanziert durch einen spezialisierten nationalen Service für Neuromyelitis optica und angeborene Myasthenie. Sie erhielt Unterstützung für wissenschaftliche Tagungen und Honorare für Beratungsleistungen von Merck Serono, Biogen Idec, Novartis, Teva, Chugai Pharma, Bayer Schering, Alexion, Roche, Genzyme, MedImmune, Euroimmun, MedDay, Abide und ARGENX sowie Forschungsunterstützung von Merck Serono, Novartis, Biogen Idec, Teva, Abide und Bayer Schering. Ihr Hospital Trust hat Forschungsunterstützung erhalten im Rahmen ihrer klinischen Tätigkeit für den RSS. Sie hat ferner Grants erhalten von der MS Society, der Guthy-Jackson Charitable Foundation, dem NIHR, dem Oxford Health Services Research Committee, EDEN, MRC und John Fell für wissenschaftliche Studien. F. Paul erhielt Honorare und Forschungsunterstützung von Alexion, Bayer, Biogen, Chugai, Merck Serono, Novartis, Genzyme, MedImmune, Shire, Teva und ist in wissenschaftlichen Beiräten für Alexion, MedImmune und Novartis tätig. Er erhielt finanzielle Unterstützung von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG Exc 257), dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose), der Guthy-Jackson Charitable Foundation, dem EU-Rahmenprogramm 7, und der National Multiple Sclerosis Society der USA. K. Ruprecht erhielt Forschungsunterstützung vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF/KKNMS, Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose) und Novartis sowie Reisekosten bzw. Vortragsgebühren von der Guthy-Jackson Charitable Foundation, Bayer Healthcare, Biogen Idec, Merck Serono, Sanofi-Aventis, Genzyme, Teva Pharmaceuticals und Novartis. A. Saiz wird von La Marató de TV3 (20141830) unterstützt. C. Trebst hat Honorare für Beratung und Gutachten von der Bayer Vital GmbH, der Biogen Idec GmbH, der Genzyme GmbH und Novartis Pharmaceuticals erhalten, die nicht mit der vorliegenden Arbeit in Zusammenhang stehen. B.G. Weinshenker erhält Lizenzgebühren von RSR Ltd, Universität Oxford, Hospices Civil de Lyon, und MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen GbR für ein Patent zu NMO-IgG als diagnostischen Test für NMO und verwandte Erkrankungen. Er erhält eine persönliche Entschädigung für die Mitgliedschaft in einem Ausschuss für klinische Studien bei NMO, der von den Pharmaunternehmen MedImmune und Alexion durchgeführt wird. Er ist Berater für Caladrius Biosciences bezüglich möglicher klinischer Studien bei NMO. Er ist Berater für Caladrius Biosciences, Brainstorm Therapeutics, Roivant Sciences und Chugai Pharma hinsichtlich möglicher klinischer Studien bei NMO. Er erhält eine persönliche Entschädigung für die Teilnahme an einem Data Safety Monitoring Board für Novartis für klinische Studien. Die Arbeit von B. Wildemann wurde durch Forschungsbeihilfen der Dietmar-Hopp-Stiftung, von Merck Serono und des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (Kompetenznetzwerk Multiple Sklerose) unterstützt.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Additional information

Übersetzung der englischen Originalversion auf Grundlage der Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/): Jarius S, Paul F, Aktas O et al (2018) MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing. Journal of Neuroinflammation 15:134. https://doi.org/10.1186/s12974-018-1144-2

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Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.

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Jarius, S., Paul, F., Aktas, O. et al. MOG-Enzephalomyelitis: Internationale Empfehlungen zu Diagnose und Antikörpertestung. Nervenarzt 89, 1388–1399 (2018). https://doi.org/10.1007/s00115-018-0607-0

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Schlüsselwörter

  • Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein(MOG)-Antikörper
  • Konsensusempfehlungen
  • Diagnose
  • Antikörpertestung
  • Multiple Sklerose (MS)
  • Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)
  • Optikusneuritis (ON)
  • Myelitis

Keywords

  • Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibodies
  • Consensus recommendations
  • Diagnosis
  • Antibody testing
  • Multiple sclerosis (MS)
  • Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD)
  • Optic neuritis (ON)
  • Myelitis