Zusammenfassung
Hintergrund
Laut S3-Leitlinie „Allergieprävention“ (Update 2021) soll bei nicht (voll) gestillten Säuglingen mit erhöhtem Allergierisiko geprüft werden, ob eine Säuglingsnahrung mit nachgewiesener allergiepräventiver Wirksamkeit verfügbar ist. Einige Hersteller bewerben ihre Produkte entsprechend.
Ziel der Arbeit
Der Artikel gibt einen Überblick über die wissenschaftliche Evidenz und internationale Empfehlungen zum Einsatz von hydrolysierter Säuglingsnahrung (sog. hypoallergene [HA-]Nahrung) zur Prävention von atopischen Erkrankungen.
Materialien und Methoden
In medizinischen Datenbanken wurde eine Literaturrecherche (Zeitraum: 2016–2021) zum Nutzen von hydrolysierten Säuglingsnahrungen für die Allergieprävention bei Risikokindern und zu entsprechenden internationalen Leitlinien durchgeführt. Auf dieser Basis wurden die aktuelle Empfehlung der deutschen S3-Leitlinie sowie die Produkte auf dem deutschen Markt eingeordnet.
Ergebnisse
Es gibt keine hinreichenden Belege für einen generellen allergiepräventiven Nutzen von Säuglingsnahrungen mit Proteinhydrolysat bei Säuglingen mit erhöhtem Allergierisiko. Die GINI-Interventionsstudie deutet darauf hin, dass eine der eingesetzten Hydrolysatnahrungen zur Prävention atopischer Dermatitis bei Risikokindern wirksam gewesen sein könnte. Die Ergebnisse können aber, auch angesichts methodischer Schwächen, nicht als alleinige Basis für eine allgemeine Empfehlung zur Verwendung von HA-Nahrung herangezogen werden. Internationale Fachgesellschaften sprechen sich seit einigen Jahren eher gegen eine solche Empfehlung aus.
Diskussion
Für die derzeit in Deutschland vermarkteten Säuglingsnahrungen auf Basis von partiell hydrolysiertem Protein fehlen Wirksamkeitsbelege. Sie können daher nicht zur Allergieprävention empfohlen werden.
Abstract
Background
According to the S3 guideline on Allergy Prevention (update 2021), infants who are not (fully) breastfed and at increased risk of allergies should be considered for feeding with infant formula with clinically proven efficacy for reducing allergies. Some manufacturers claim that their products offer such benefits.
Objective
The following article provides an overview of the scientific evidence and current international guidelines for the use of hydrolyzed infant formulas (so-called hypoallergenic or HA formula) for the prevention of atopic diseases.
Material and methods
A literature search was conducted in medical databases (time period 2016–2021) on the benefits of hydrolyzed infant formulas for allergy prevention in at-risk infants and on associated international guidelines. Accordingly, the current recommendations of the German S3 guidelines are discussed.
Results
There is insufficient evidence to support a general allergy preventive effect of hydrolyzed infant formulas in infants at increased risk of allergies. The largest globally recognized German infant nutrition intervention study (GINI) suggests that one of the hydrolyzed study products may have been effective in reducing the risk of atopic dermatitis in at-risk infants; however, in view of methodological weaknesses, these results cannot be used as the sole basis for general recommendations for hydrolyzed infant formulas. In recent years, international professional societies have also tended to no longer recommend these products for otherwise healthy infants with the goal of preventing allergies.
Conclusion
There is no evidence for allergy prevention effects in any of the infant formulas based on partially hydrolyzed protein that are currently on the market in Germany. Caution should be exercised when recommending products that are marketed and labelled as hypoallergenic, without scientific evidence.
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Kurze Hinführung zum Thema
Die aktuelle S3-Leitlinine Allergieprävention empfiehlt, für nicht (voll) gestillte Säuglinge mit erhöhtem Allergierisiko zu prüfen, ob bis zur Einführung von Beikost eine Säuglingsanfangsnahrung mit nachgewiesener Wirksamkeit zur Allergieprävention verfügbar ist [23]. Einige Hersteller von hydrolysierten Säuglingsnahrungen (sog. hypoallergene [HA-]Nahrung) bewerben ihre Produkte entsprechend. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über den aktuellen Wissensstand und diskutiert die Evidenz für einen Nutzen von HA-Nahrungen und für entsprechende Werbeaussagen.
Epidemiologie und Risikofaktoren atopischer Erkrankungen
Atopische Erkrankungen zählen in Deutschland zu den häufigsten gesundheitlichen Beeinträchtigungen im Kindes- und Jugendalter (12-Monats-Prävalenzen: allergische Rhinitis: 8,8 %, Asthma bronchiale: 3,5 % und atopische Dermatitis: 7 %) [39]. Kuhmilchproteinallergien sind dagegen mit < 1 bis 2 % im Säuglingsalter selten und bilden sich meist nach dem Kleinkindalter zurück [18, 36].
Seit vielen Jahren wird diskutiert, dass die Art der Ernährung bzw. in der Nahrung enthaltene Proteine und der Zeitpunkt der Einführung von Lebensmitteln in der Säuglingszeit das Risiko für atopische Erkrankungen beeinflussen können [19, 28, 29, 41]. Darüber hinaus gelten u. a. eine genetische Prädisposition, ein höherer sozioökonomischer Status, Rauchen der Eltern, (groß)städtisches Leben, männliches Geschlecht und wiederholtes bzw. persistierendes Wheezing (Keuchen) als Risikofaktoren für atopische Erkrankungen [16, 40, 48]. Schließlich erhöht eine atopische Dermatitis in den ersten 2 Lebensjahren das Risiko für Nahrungsmittelallergien, allergisches Asthma und allergische Rhinitis in der späteren Kindheit [8].
Prävention von atopischen Erkrankungen
Die S3-Leitlinie Allergieprävention (Update 2021) gibt einen Überblick über evidenzbasierte Möglichkeiten und Grenzen der Prävention von atopischen Erkrankungen [23]. Es wird u. a. empfohlen, dass in den ersten 4 bis 6 Monaten nach Möglichkeit ausschließlich gestillt und auch mit Einführung von Beikost weitergestillt werden soll [23]. Für die Ernährung von nicht (voll) gestillten Säuglingen mit erhöhtem Allergierisiko wurde in früheren Leitlinienfassungen empfohlen, bis zur Einführung von Beikost, eine partiell hydrolysierte Säuglingsanfangsnahrung zu verwenden [35]. Dem lag die Hypothese zugrunde, dass sich bei Säuglingen mit familiärer Prädisposition das Risiko für eine atopische Erkrankung reduzieren lässt, wenn sie in den ersten Lebensmonaten möglichst wenig Kontakt mit Kuhmilchallergenen haben [3, 32]. Die aktualisierte Leitlinie empfiehlt dies nicht mehr explizit, wenngleich sich die Autoren der Leitlinie darin einig waren, dass bei Stillwunsch der Mutter und medizinischer Indikation für eine vorübergehende Zufütterung in den ersten Lebenstagen eine extensiv hydrolysierte Formula verwendet werden soll [23]. Ein Teil der HA-Nahrungen auf dem deutschen Markt wird weiterhin als besonders geeignet für Säuglinge mit erhöhtem Allergierisiko beworben.
Hydrolysierte Säuglingsnahrung
Hydrolysierte Proteine werden enzymatisch, durch Hitze und/oder Ultrafiltration von Kuhmilchproteinen erzeugt [14, 31]. Je nach Proteinquelle (Molkenprotein oder Kasein) und dem Grad der Hydrolyse wird zwischen partiell und extensiv hydrolysierten Molkenproteinnahrungen (pHF‑W oder eHF-W), extensiv hydrolysierten Kasein-Nahrungen (eHF-C) und Spezialnahrungen auf Basis von Aminosäuren unterschieden. Neben der Proteinquelle und dem Grad der Hydrolyse sind auch andere qualitative Eigenschaften des Hydrolysats, die aus den Hydrolysebedingungen resultieren (Enzyme, Temperatur und pH-Wert), für die potenzielle Allergenität einer mit Proteinhydrolysat hergestellten Säuglingsnahrung von Bedeutung [3, 24].
Die Sicherheit und ernährungsphysiologische Eignung von Säuglingsnahrungen auf Basis von hydrolysiertem Protein sowie deren Nutzen für die Allergieprävention soll laut Europäischer Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) durch klinische Studiendaten produktspezifisch belegt werden [10, 12]. Gemäß Delegierter Verordnung (EU) 2016/127 waren die Hersteller von derartigen Säuglingsnahrungen aufgefordert, bis zum 22.02.2022 geeignete klinische Studiendaten vorzulegen, um die Eignung ihrer Produkte „in Bezug auf die erwarteten Vorteile und auf Sicherheitserwägungen“ zu belegen. Nur mit positiver Bewertung durch die EFSA dürfen die Produkte auch nach dem Stichtag (weiter) vermarktet werden. Bis heute (30.03.2022) liegen 3 positive EFSA-Bewertungen vor [1, 4, 11]; 3 weitere Anträge (EFSA-Q-2021-00339, EFSA-Q-2019-00305 und EFSA-Q-2020-00025 unter https://open.efsa.europa.eu/questions/) wurden von der EFSA noch nicht bewertet.
Nur eines der auf dem deutschen Markt angebotenen Produkte wurde bis dato von der EFSA auch mit Blick auf die Wirksamkeit, also einen möglichen Nutzen zur Prävention von atopischer Dermatitis bei Säuglingen mit erhöhtem Allergierisiko, bewertet – und diesbezüglich kein kausaler Zusammenhang anerkannt [10].
Angesichts der aktualisierten S3-Leitlinienempfehlung zur Verwendung von Säuglingsnahrung mit nachgewiesener allergiepräventiver Wirksamkeit wird im Folgenden ein Überblick über den gegenwärtigen wissenschaftlichen Kenntnisstand zum allergiepräventiven Nutzen hydrolysierter Säuglingsnahrungen und über entsprechende Empfehlungen aus anderen internationalen Leitlinien gegeben. Dafür wurde in wissenschaftlichen Datenbanken (PubMed, Web of Science) insbesondere nach systematischen Reviews (Zeitraum: 2016–2021) recherchiert und die Ergebnisse im Lichte der Leitlinienempfehlung und des Produktangebots auf dem deutschen Markt diskutiert.
Kenntnisstand zum Nutzen hydrolysierter Säuglingsnahrung für die Allergieprävention
Die Literaturrecherche ergab, dass die Datenlage zum Nutzen von Säuglingsnahrungen auf Basis von hydrolysiertem Protein widersprüchlich ist:
So kamen im Jahr 2016 Boyle et al. [2] und Osborne et al. [30] in systematischen Reviews zu dem Schluss, dass die wissenschaftliche Evidenz nicht ausreicht, um partiell oder extensiv hydrolysierte Säuglingsnahrung (im Vergleich zu herkömmlichen Säuglingsnahrungen oder Muttermilch) zur Prävention von atopischen Erkrankungen bei Säuglingen mit erhöhtem Allergierisiko zu empfehlen. Auch eine zusätzlich von Boyle et al. durchgeführte Analyse, in die ausschließlich Studien mit Säuglingsanfangsnahrung auf Basis von partiell hydrolysiertem Molkenprotein einbezogen wurden, änderte nichts an dieser Schlussfolgerung [2]. In 2 weiteren Reviews wurde keine eindeutige [42] oder eine nur sehr schwache Evidenz [38] für eine Verringerung des Risikos atopischer Erkrankungen, insbesondere atopischer Dermatitis, bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko gesehen. Allein Sauser et al. [34] schlussfolgerten, dass eine spezifische Säuglingsnahrung mit partiell hydrolysiertem Molkenprotein bei Säuglingen (unabhängig von deren Allergierisiko), im Vergleich zu kuhmilchbasierter Säuglingsnahrung, das Risiko für atopische Dermatitis reduzieren kann (Tab. 1).
Insgesamt deuten die Ergebnisse der seit 2016 publizierten Übersichtsarbeiten auf eine uneinheitliche Datenlage zur Wirksamkeit von hydrolysierten Säuglingsnahrungen [34, 38, 42].
Zu beachten ist, dass sich die in den Einzelstudien eingesetzten Proteinhydrolysate und die auf dieser Basis hergestellten Säuglingsnahrungen fast immer unterscheiden (z. B. hinsichtlich Proteinquelle, Hydrolyseverfahren, Peptidgrößen). Darüber hinaus waren die Studien im Design, in den Interventions- und Beobachtungszeiten, der Studienpopulation sowie den betrachteten Endpunkten sehr heterogen. All diese Faktoren erschweren eine Gesamtbewertung des Nutzens von HA-Nahrungen für die Allergieprävention bei Säuglingen.
Die unklare Datenlage zur Wirksamkeit von HA-Nahrungen spiegelt sich auch in den Empfehlungen internationaler Fachgesellschaften wider (Tab. 2).
Die aktualisierte S3-Leitlinie „Allergieprävention“ gibt keine konkrete Handlungsempfehlung zur Verwendung von HA-Nahrung [23], sondern überlässt es Kinderärztinnen und -ärzten oder anderen medizinischen Fachkräften zu entscheiden, ob/welche der auf dem Markt verfügbaren Säuglingsnahrungen ggf. zur Allergieprävention empfohlen werden können. Einige Hersteller bewerben ihre Produkte als allergiepräventiv und beziehen sich dabei auf die GINI-Studie [43] und eine prospektive Kohortenstudie von Nentwich et al. [27]. Diese beiden Studien werden daher im Folgenden näher betrachtet:
The German Infant Nutritional Intervention Study (GINI-Studie)
Die GINI-Studie wurde in den 1990er-Jahren (1995–1998) als eine der bislang größten randomisierten Interventionsstudien mit 2252 gesunden Säuglingen aus zwei Regionen Deutschlands gestartet. Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob die Gabe von Säuglingsnahrungen mit unterschiedlichen Proteinhydrolysaten (eHF-W-, pHF-W- und laktosefreie eHF-C-Nahrung) im Vergleich zu einer herkömmlichen Anfangsnahrung bei Säuglingen mit erhöhtem Allergierisiko das Risiko für atopische Erkrankungen reduzieren kann. Den in die Studie einbezogenen Müttern wurde u. a. zur Allergieprävention empfohlen, ihre Säuglinge mindestens in den ersten 4 Monaten ausschließlich zu stillen [45]. In die erste Auswertung (im Alter von einem Jahr) wurden nur Säuglinge einbezogen, die in den ersten 4 Monaten eine der Studiennahrungen (ausschließlich oder zusätzlich zu Muttermilch) erhalten hatten und für die sämtliche Follow-up-Fragebogen ausgefüllt vorlagen und die auch sonst dem geplanten Studienprotokoll folgten (n = 945). Die Datenanalyse wurde dementsprechend „per Protokoll“ durchgeführt, d. h., es wurden nur Probanden in die Datenanalyse eingeschlossen, bei denen die Studie, wie im Studienprotokoll geplant, ablief. Sieht man davon ab, dass schon nach 4 Wochen 114 Säuglinge aus der Studie ausgeschieden waren und von den ursprünglich einbezogenen 2252 Säuglingen ohnehin nur etwas mehr als die Hälfte (55,5 %; n = 1249) eine der Studiennahrungen über 4 Monate erhalten hatten, war die „Loss-to-follow-up“-Rate mit 24,3 % hoch und über die Studienarme so ungleich verteilt, dass der Randomisierungseffekt und damit die Zuverlässigkeit der Daten vermindert sind. Dies wurde in der statistischen Analyse nicht ausreichend berücksichtigt. Ungeachtet dessen zeigen die Ergebnisse, dass bei Säuglingen, die in den ersten 4 Monaten eine eHF-C-Nahrung (zusammen mit oder ohne Muttermilch) erhalten hatten, im Alter von 12 Monaten signifikant seltener eine atopische Dermatitis diagnostiziert wurde als bei den mit herkömmlicher Säuglingsanfangsnahrung ernährten. Auch in der pHF-W-Gruppe wurde eine – grenzwertig signifikante – Risikoreduktion beobachtet, allerdings nur bei Kindern ohne atopische Dermatitis in der Familie. In Folgeuntersuchungen im Alter von 3, 6, 10 und 15 Jahren wurde ebenfalls über positive Effekte von eHF-C- und pHF-W-Nahrung auf das Risiko der atopischen Dermatitis, (insbesondere) in der Per-Protokoll-Population, berichtet [43, 44, 46, 47]. Die aktuelle S3-Leitlinie bewertet diese Ergebnisse nicht [23]. Einschränkend sei hier jedoch gesagt, dass schon im zweiten Follow-up, nach 3 Jahren, die in die Auswertung einbezogenen Probandenzahlen anhand der publizierten Daten nicht mehr nachvollziehbar sind. Auch wird die Verlässlichkeit der Ergebnisse dadurch einschränkt, dass die Erfassung von Fällen atopischer Dermatitis nach dem 3. Lebensjahr der Kinder nicht mehr vom Studienpersonal, sondern per Fragebogen von den Eltern erfolgte [10]. Schließlich war atopische Dermatitis nur Teil eines multiplen Endpunkts, was die Interpretation der Ergebnisse zusätzlich erschwert [7].
Ungeachtet der methodischen Unklarheiten zeigte die GINI-Studie bereits nach einem Jahr deutlich, dass hydrolysierte Säuglingsnahrungen nicht grundsätzlich für die Allergieprävention geeignet sind, sondern ein möglicher Nutzen jeweils produktspezifisch belegt werden muss [12]. Da sich die in der Studie eingesetzten Produkte nicht nur im Herstellungsverfahren und der Art des Hydrolysats, sondern auch in ihrer sonstigen Zusammensetzung unterschieden, lassen sich anhand der GINI-Studienergebnisse keine verallgemeinerbaren Rückschlüsse auf die Wirksamkeit von Säuglingsanfangsnahrungen auf Basis von Proteinhydrolysaten ziehen. Außerdem sind die in der GINI-Studie verwendeten Produkte in der ursprünglichen Zusammensetzung heute in Deutschland nicht mehr erhältlich [44].
Prospektive Kohortenstudie von Nentwich et al. (2009)
Nentwich et al. [27] führten eine Kohortenstudie durch, in die 174 Säuglinge mit erhöhtem Atopierisiko einbezogen wurden, die entweder mit einer extensiv hydrolysierten Säuglingsnahrung (e-HF-W) ernährt oder voll gestillt wurden. Bis zum Alter von 2 Jahren wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit atopischer Dermatitis beobachtet. Dies wurde in der Studie als Zeichen dafür gewertet, dass die verwendete Hydrolysatnahrung allergiegefährdete Babys ähnlich gut vor atopischer Dermatitis schützt wie Muttermilch [27].
Zu beachten ist, dass es sich bei dieser Studie um eine Beobachtungsstudie handelt, die erhebliche methodische Mängel aufweist und Probleme mit Studienabbrechern und der Befolgung des Studienprotokolls hatte. So wurden nur 54 Säuglinge während der ersten 6 Monate über mindestens 14 Tage mit der Studiennahrung ernährt. Dagegen wurden 66 Säuglinge über 4 Monate und 25 Säuglinge über 6 Monate voll gestillt. Nur etwa 21 % der Säuglinge (36 von 174) konnten bis zum Alter von 24 Monaten nachbeobachtet werden. Zusammenfassend liefert die Studie von Nentwich et al. keine hinreichende Evidenz für einen allergiepräventiven Nutzen der verwendeten Studiennahrung bei Risikokindern.
Risiken und Nachteile hydrolysierter Säuglingsnahrungen
Die Bedeutung des Stillens für die Gesundheit von Mutter und Kind ist klar belegt, und die derzeitige wissenschaftliche Datenlage spricht auch aus Gründen der Allergieprävention dafür, Säuglinge in den ersten 4 bis 6 Lebensmonaten ausschließlich zu stillen [22, 23].
Angesichts der Werbung von Herstellern für einen Nutzen von HA-Nahrungen zur Prävention von atopischer Dermatitis (https://www.hipp.de/milchnahrung/ratgeber/allergie-gesundheit/studien-zur-wirksamkeit-von-ha-nahrungen/; https://www.babyservice.de/gini-studie-saeuglingsnahrung) könnte ein – indirekter – Nachteil der unkritischen Empfehlung dieser Produkte sein, dass insbesondere Mütter von Risikokindern ihre positive Stillabsicht aufgeben [21, 26], weil sie meinen, eine HA-Nahrung wäre besser für ihr Kind.
Wissenschaftliche Belege für gesundheitsschädigende Effekte von HA-Nahrungen gibt es bei gesunden Säuglingen nicht, sofern deren Zusammensetzung der Delegierten Verordnung (EU) 2016/127 entspricht. In einer französischen Geburtskohorte mit ca. 15.000 Mutter-Kind-Paaren wurde, unabhängig vom familiären Allergierisiko, im Alter von einem Jahr ein positiver Zusammenhang zwischen der Verwendung handelsüblicher partiell hydrolysierter Säuglingsnahrungen und einem erhöhten Risiko für Wheezing (sowie in geringerem Maße auch für Ekzeme) sowie im Alter von 2 Jahren einem erhöhten Risiko für Nahrungsmittelallergien beobachtet [9]. Auch wenn diese Studie, methodisch bedingt, keine klaren Belege für gesundheitliche Risiken liefert, sollten die Ergebnisse in weiteren Studien überprüft werden. Ungeachtet dessen sind der höhere Preis und der vergleichsweise bittere Geschmack [25] von HA-Nahrungen als nachteilig anzusehen.
Zusammenfassend gibt es zurzeit keine hinreichenden Belege dafür, dass die Gabe hydrolysierter Säuglingsnahrung anstelle von Muttermilch oder Standard-Säuglingsanfangsnahrung zur Prävention von atopischer Dermatitis oder anderen atopischen Erkrankungen wirksam wäre. Solange nicht in methodisch adäquaten Studien, z. B. randomisierte, placebokontrollierte Interventionsstudien, ein allergiepräventiver Nutzen nachgewiesen werden konnte, erscheint eine pauschale Empfehlung von HA-Nahrung für Risikokinder nicht sinnvoll.
Fazit für die Praxis
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Mütter sollen über den gesundheitlichen Nutzen des Stillens informiert werden.
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Die GINI-Studie deutet auf einen begrenzten Nutzen einer der untersuchten hydrolysierten Säuglingsnahrungen für die Prävention atopischer Dermatitis bei Säuglingen mit familiärem Allergierisiko hin. Die in der Studie verwendeten Produkte sind in Deutschland in der ursprünglichen Zusammensetzung nicht mehr erhältlich.
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Es ist fraglich, ob die auf dem deutschen Markt derzeit angebotenen HA-Nahrungen einen allergiepräventiven Nutzen haben. Auch international wird der allergiepräventive Nutzen von HA-Nahrungen infrage gestellt.
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Ein gesundheitliches Risiko von Hydrolysatnahrungen lässt sich bisher nicht belegen.
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Ungeachtet dessen erscheint der durch Hydrolysatnahrungen erreichbare allergiepräventive Effekt äußerst marginal.
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Es besteht Bedarf an gut konzipierten (klinischen) Studien, um für die am Markt erhältlichen HA-Nahrungen produktspezifisch die Sicherheit und einen evtl. allergiepräventiven Nutzen zu belegen.
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Eine pauschale Empfehlung von HA-Nahrung erscheint zurzeit auch für Risikokinder nicht gerechtfertigt.
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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Berthold Koletzko, München
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Ghoreishi, N., Riedmüller, J., Knüppel, S. et al. Hydrolysierte Säuglingsnahrung für die Allergieprävention – wissenschaftliche Evidenz und Empfehlungen für die Praxis. Monatsschr Kinderheilkd (2022). https://doi.org/10.1007/s00112-022-01529-1
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