Einleitung

Die Gabe von Vitamin‑D3-Supplementen im Säuglings- und Kleinkindalter zur Prävention einer Rachitis ist unumstritten [1,2,3]. Die Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde empfiehlt eine Supplementierung für Säuglinge von 400–500 IE Vitamin D3/Tag bis zum zweiten erlebten Frühsommer. Die Ernährungskommission der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ) schließt sich dieser Empfehlung an. Jenseits den Säuglingsalters beträgt die wünschenswerte Gesamtaufnahme an Vitamin D3 600–800 IE/Tag [1].

Ebenfalls wird die Gabe von Vitamin K1 bei Neugeborenen zur Vorbeugung von Vitamin-K-Mangel-Blutungen (VKMB), insbesondere von schweren Hirnblutungen, von der Ernährungskommission der ÖGKJ empfohlen [4,5,6]. Gesunde Reifgeborene und oral ernährte Frühgeborene sollen 3‑mal 2 mg Vitamin K1 peroral kurz nach der Geburt, am 4. bis 6. Tag und im Alter von 4 bis 6 Wochen erhalten.

Zu Vitamin K2 fehlen gültige Empfehlungen.

Seit einiger Zeit sind Kombinationsprodukte der beiden fettlöslichen Vitamine D3 und K2 auf dem Markt erhältlich, die mit positiven synergistischen Effekten wie einem verbesserten Knochenaufbau und Schutz vor vaskulärer Kalkeinlagerung beworben werden. Inwieweit diese Kombination eine positive Wirkung auf die Gesundheit des Kindes und späteren Erwachsenen hat, ist bisher nicht systematisch untersucht. Der vorliegende Artikel fasst die gegenwärtige Evidenz für die Anwendung im Kindesalter zusammen.

Methoden

Für die den folgenden Empfehlungen zugrunde liegende Literaturübersicht wurde eine Suche auf PubMed im Februar 2020 durchgeführt. Folgende „Medical Subject Headings (MeSH) terms“ wurden verwendet:

  • „Vitamin D AND Vitamin K2“ (166 Artikel),

  • „vitamin D AND K2 AND children“ (10 Artikel),

  • „vitamin D AND K AND neonate“ (123 Artikel).

Vitamin D

Vitamin D ist ein fettlösliches Vitamin, und ca. ein Zehntel des Bedarfs wird durch den Verzehr verschiedener Nahrungsmittel wie Fisch, Milchprodukten oder Eiern gedeckt. Die größte Menge an Vitamin D wird durch die Sonnenexposition (Ultraviolett-B-Spektrum) in der Haut gebildet.

Wird von „Vitamin D“ gesprochen, ist Vitamin D3 (Cholecalciferol) oder Vitamin D2 (Ergocalciferol) gemeint. Vitamin D3 wird im menschlichen Körper synthetisiert, die Vitamine D2 und D3 werden auch durch die Nahrung aufgenommen.

In der Leber wird aus Vitamin D3 das 25-Hydroxy-Vitamin D (25[OH]D, Calcidiol) hydroxyliert. Das 25(OH)D gilt als der verlässlichste Metabolit zur Beurteilung des Vitamin-D-Status des Körpers, ist aber ebenso wie Vitamin D3 biologisch inert. Es wird wiederum in der Niere zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25[OH]2D), auch Calcitriol oder aktives Vitamin D genannt, umgewandelt. Calcitriol ist ein potentes Hormon und bindet an den Calcitriolrezeptor (Vitamin-D-Rezeptor). Streng genommen ist daher die historische Bezeichnung „Vitamin“ nicht mehr zutreffend, da Calcitriol zu den Hormonen zählt.

Vitamin D reguliert den Kalziumstoffwechsel, indem es die Kalziumresorption im Darm fördert [7]. Vermehrtes Kalziumangebot hat einen positiven Effekt auf die Mineralisation des Knochens [8]. Seitens der großen pädiatrischen Gesellschaften besteht Konsens, dass „zur Förderung der enteralen Kalziumresorption und damit der Knochengesundheit eine adäquate Vitamin-D-Versorgung im Kindes- und Jugendalter anzustreben ist“ [2]. Auch wird postuliert, dass eine Serum-25(OH)D-Konzentration >50 nmol/l (20 ng/ml), mindestens aber >30 nmol/l (12 ng/ml), einen positiven Effekt auf die Muskelkraft und auf eine reduzierte Sturzneigung bei Älteren sowie auf das Immunsystem habe [9,10,11]. Es gibt aber auch Hinweise, dass die vermehrte Aufnahme von Kalzium zu Gefäß- und Herzklappenverkalkung führt [12,13,14]. Aus diesem Grund sollte man eine längerfristige Einnahme von Vitamin-D-Supplementen und von Kombinationspräparaten mit Kalzium mit medizinischem Fachpersonal besprechen.

Für alle Säuglinge in Deutschland und Österreich wird zusätzlich zur Muttermilch oder zur Säuglingsnahrung eine orale Supplementierung mit 400–500 IE Vitamin D3/Tag bis zum zweiten erlebten Frühsommer, also je nach Geburtszeitpunkt für die Dauer von einem bis 1½ Jahren, empfohlen. Man geht davon aus, dass ab diesem Zeitpunkt sowohl eine höhere UV-Exposition stattfindet und dadurch eine bessere Vitamin-D-Eigensynthese besteht als auch der Bedarf durch geringeres Körperwachstum sinkt [1, 2]. Risikogruppen für das Auftreten eines relevanten Vitamin-D-Mangels sind Kinder und Jugendliche mit dunkler Hautfarbe, in gemeinschaftlichen Einrichtungen, in denen sich die Kinder und Jugendlichen weniger im Freien aufhalten können, oder mit bestimmten chronischen Erkrankungen, z. B.: Malabsorption, Leber- und Nierenfunktionsstörungen. Bei diesen Kindern soll eine prophylaktische Vitamin-D-Gabe, insbesondere in den Wintermonaten, von 500–1000 IE Vitamin D/Tag in Erwägung gezogen werden [15]. Beachtenswert ist auch die Verwendung von Sonnenschutzcremes mit hohem Lichtschutzfaktor, da hierdurch die UV-Exposition deutlich vermindert wird.

Zur Überprüfung des Vitamin-D-Status sollte laborchemisch immer nur das 25(OH)D im Serum bestimmt werden, wobei Konzentrationen über 50 nmol/l (20 ng/ml) als suffizient und Konzentrationen unter 30 nmol/l (12 ng/ml) als defizient zu bewerten sind [3, 16]. Generell aber haben Konzentrationen unter 50 nmol/l (20 ng/ml) ohne das Vorliegen der typischen Laborkonstellation der Rachitis/Osteomalazie (erhöhte Serumwerte von alkalischer Phosphatase und Parathormon) für sich allein keine pathologische Bedeutung [17, 18]. Ergänzend werden ungezielte Bestimmungen der Vitamin-D-Serum-Konzentrationen bei gesunden Kindern ohne vorliegende Risikofaktoren nicht empfohlen, v. a. weil vielerorts unpassend hohe Referenzwerte verwendet werden [16].

Vitamin K

Auch Vitamin K ist ein fettlösliches Vitamin und besteht aus zwei Unterformen:

  • Vitamin K1 (Phyllochinon), welches v. a. in grünen Blattgemüsen vorkommt und eine Rolle bei der Blutgerinnung spielt,

  • Vitamin K2 (Menachinon) ist keine einzelne definierte Substanz, sondern eine Gruppe von chemischen Substanzen, die sich in den Längen der Seitenkette unterscheiden. Typische Vertreter sind Menachinon‑7 (MK-7) und Menachinon‑4 (MK-4). Die Bioverfügbarkeit von MK‑7 ist den anderen Vitamin‑K2-Formen weit überlegen. Vitamin K2 kommt v. a. in fermentierten Milchprodukten vor, wird aber auch von der körpereigenen Darmflora hergestellt. Das traditionelle, japanische Nahrungsmittel „Nattō“, welches durch die Fermentation der Sojabohne mithilfe von Bacillus subtilis hergestellt wird, ist besonders reich an Vitamin K2 [19, 20].

Vitamin K1, welches für die Blutgerinnung wichtig ist, wird in der Leber gespeichert. Eine Supplementation wird nach dem in der Einleitung erwähnten Schema allen Früh- und Neugeborenen als Prophylaxe für VKMB empfohlen. In einer rezenten Literaturübersicht werden die verschiedenen Dosierungen, Intervalle und Wege der Applikation diskutiert [21]. Hervorzuheben ist, dass sich die tägliche niedrig dosierte Gabe von Vitamin K1 als Prophylaxe von VKMB als nicht effektiv erwiesen hat und deshalb nicht empfohlen wird [22, 23]. Da Vitamin K1 für den Knochenstoffwechsel praktisch keine Bedeutung hat, wird im Folgenden nicht mehr darauf eingegangen.

Hingegen wird MK‑7 in das extrahepatische Gewebe wie z. B. in die Knochen und Gefäße transportiert und aktiviert γ‑Carboxyglutaminsäure(GLA)-Proteine, welche für die Steuerung der Kalziumaufnahme wichtig sind. Bisher wurden 15 GLA-Proteine beschrieben. Die GLA-Proteine aktivieren Gerinnungsfaktoren in der Leber, Osteocalcin im Knochen und das Matrix-GLA-Protein im Blutkreislauf. Sie sorgen für die Einlagerung von Kalzium in den Knochen und verhindern oder vermindern Kalkablagerungen in den Arterien [24,25,26,27,28].

Ein eindeutige Assoziation zwischen der Vitamin‑K2-Aufnahme und einem niedrigeren Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen konnte erstmals in der groß angelegten Rotterdam-Studie im Jahr 2004 nachgewiesen werden [29]. Die Ergebnisse dieser Studie an 4807 erwachsenen Teilnehmern zeigte, dass die Todesfälle aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen unter jenen Teilnehmern, die die größten Mengen Vitamin K2 über die Nahrung aufgenommen hatten, um 57 % niedriger waren, als bei jenen, die am wenigsten aufgenommen hatten. Dieser Zusammenhang konnte für Vitamin K1 nicht nachgewiesen werden.

Das Zusammenspiel zwischen Vitamin D und Vitamin K2

Die Interaktion zwischen Vitamin D und Vitamin K2 wird v. a. in Bezug auf die Synthese des Peptidhormons Osteocalcin deutlich, welches für die Orientierung von Hydroxylapatitkristallen im Knochengewebe essenziell ist [30]. Vitamin K2 ist als Koenzym für die γ‑Carboxylierung spezifischer Glutaminsäure(Glu)-Reste in verschiedenen Vitamin-K-abhängigen Proteinen (z. B. Osteocalcin oder Matrix-GLA-Protein) essenziell. Die so gebildeten γ‑Carboxyglutaminsäure-Verbindungen sind in der Lage, Kalziumionen komplex zu binden. Das führt zu einer Konformationsänderung des Proteins, die Voraussetzung für seine physiologische Funktion ist [31]. Carboxyliertes Osteocalcin bindet im Knochengewebe Kalzium, welches im Mineralisationsprozess von Osteoblasten in das Hydroxylapatit des Knochens eingebaut wird [32].

Durch Vitamin D in seiner hormonaktiven Form Calcitriol wird die Synthese des uncarboxylierten Osteocalcins und des dephosphorylierten uncarboxylierten Matrix-GLA-Proteins gesteigert. Während carboxyliertes Osteocalcin den Einbau von Kalzium in die Knochenmatrix fördert und einer Hypomineralisierung des Knochens vorbeugt, wirkt das Vitamin‑K2-abhängige Matrix-GLA-Protein (cMGP) der Gefäßkalzifizierung entgegen und schützt die Blutgefäße vor einer übermäßigen Kalziumablagerung ([33]; Abb. 1).

Abb. 1
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Zusammenspiel von Vitamin D und Vitamin K2. GLA γ‑Carboxyglutaminsäure

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Erste Hinweise auf einen Synergismus beider Vitamine ergaben Studien, bei denen die kombinierte Supplementierung von Vitamin K2 mit Vitamin D die Knochendichte bei postmenopausalen Frauen stärker erhöhte als die Gabe von Vitamin K2 allein [34]. Der pathophysiologische Mechanismus ist sehr wahrscheinlich durch vermehrte Carboxylierung des Osteocalcins durch Vitamin K2 erklärbar. Dadurch wird Kalzium vermehrt in den Knochen eingebaut und gleichzeitig durch die Carboxylierung des Matrix-GLA-Proteins aus den Gefäßen wegtransportiert. Eine weitere, indirekte Rolle von Vitamin D in diesem Prozess ist die Stimulation der Aufnahme von Kalzium aus dem Darm.

Die aktuelle Literatur in Bezug auf Erwachsene zeigt also die Wichtigkeit der optimalen Vitamin-D- und Vitamin‑K2-Versorgung für die Gesundheit von Knochen und des kardiovaskulären Systems. Gleichzeitig wird aber auch vor einer unkontrollierten kombinierten Supplementation ohne Indikation und medizinische Betreuung gewarnt sowie eine gesunde Ernährung und somit eine natürliche Aufnahme beider Vitamine empfohlen [35].

Die Evidenz für einen kombinierten Effekt der beiden Vitamine im Kindes- und Jugendalter ist spärlich. Sehr wenige Studien existieren bei Kindern, allesamt in „low-impact journals“, mit geringen Fallzahlen, ohne klinisch relevante Outcome-Parameter und mit substanziellen methodologischen Limitationen.

Höhere Vitamin-K-Konzentrationen korrelieren bei gesunden Mädchen mit einem höheren Mineralgehalt des Knochens, eine Vitamin-D-Supplementation hatte aber keinen positiven Effekt auf untercarboxyliertes Osteocalcin [36, 37].

Darüber hinaus konnte keine einzige randomisierte klinische Studie im Kindesalter gefunden werden, die den Effekt einer Kombinationstherapie mit den Vitaminen D und K2 auf die Knochendichte oder das Frakturrisiko untersucht [38].

Unklar ist auch eine rationale Dosierung von Vitamin K2, da es keine relevanten Dosisfindungsstudien gibt. Ebenso wenig liegen Studien dazu vor, in welchem Verhältnis Vitamin D und Vitamin K2 kombiniert supplementiert werden sollten. Die meisten im Handel erhältlichen Produkte enthalten 5000 I.E Vitamin D und 200 µg Vitamin K2. Für Säuglinge sind auch niedrigere Dosierungen erhältlich (800 I.E Vitamin D3 und 12,5 µg Vitamin K2). Bei den Studien mit erwachsenen Teilnehmern wurde häufig Vitamin K1 anstelle des Vitamin K2, verwendet, und auch hier variieren die Dosierungen von Studie zu Studie [39].

Da beide Vitamine – D und K2 – die Knochenmineralisation bzw. die Organisation von Hydroxylapatit fördern, ist der Einsatz bei Krankheiten mit bereits erhöhter Knochenmineralisation wie bei Osteogenesis imperfecta speziell infrage zu stellen.

Zusammenfassung und Fazit für die Praxis

  • Die prophylaktische Gabe der Vitamine D und K nach aktuellen Leitlinien wird unverändert empfohlen. Für Vitamin D sehen diese eine Supplementation von 400–500 IE Vitamin D3/Tag bis zum zweiten erlebten Frühsommer vor. Bezüglich Vitamin K sollen gesunde Reifgeborene und oral ernährte Frühgeborene 3‑mal 2 mg Vitamin K1 peroral kurz nach der Geburt, am 4. bis 6. Tag und im Alter von 4 bis 6 Wochen erhalten.

  • Die Wirkung einer kombinierten Supplementierung von Vitamin D und Vitamin K2 im Kindesalter ist, aus physiologischer Sicht gesehen, zwar potenziell sinnvoll, aber noch nicht erforscht, sodass valide Empfehlungen derzeit nicht möglich sind.

  • Vitamin D und Vitamin K2 haben einen positiven Effekt auf die Knochen- und Gefäßgesundheit bei Erwachsenen, bei allerdings niedrigem Level der Evidenz. Es braucht prospektive randomisierte kontrollierte Studien bei Kindern und Jugendlichen, die einen möglichen Effekt untersuchen und die Sicherheit einer kombinierten Vitamin-D- und Vitamin‑K2-Substitution in Bezug auf klinisch relevante Outcome-Parameter z. B. Frakturreduktion oder Knochendichte darstellen. Weiters sind spezifische Interventionsstudien notwendig, um die Wirkung bei verschiedenen Formen der Osteoporose zu untersuchen (immobilitäts-, zytokin- oder steroidinduziert bzw. primär-genetisch; [40]).

  • Solange diese Daten nicht vorliegen, erscheint die Gabe von Vitamin D in Kombination mit Vitamin K2 im Kindesalter nicht gerechtfertigt und wird daher auch nicht empfohlen.