Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags ...

  • haben Sie einen Überblick über die Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) gewonnen.

  • verstehen Sie den interdisziplinären Ansatz des diagnostischen Vorgehens bei Verdacht auf eine ILD und ordnen die Relevanz einzelner diagnostischer Methoden richtig ein.

  • überblicken Sie die Besonderheiten wichtiger ILD-Entitäten.

  • kennen Sie die Grundzüge der zum Einsatz kommenden Behandlungsstrategien, inklusive nichtmedikamentöser Maßnahmen.

Einleitung

Bei den interstitiellen Lungenerkrankungen („interstitial lung diseases“ [ILD]) werden vier Gruppen unterschieden (Abb. 1):

  • ILD mit bekannter Ursache, beispielsweise bei Systemerkrankungen oder Assoziation mit Medikamenteneinnahme

  • ILD ohne bekannte Ursache, das heißt idiopathische Formen

  • Granulomatosen wie die Sarkoidose und die exogen-allergische Alveolitis (EAA)

  • Verschiedene, zumeist sehr seltene Formen

Abb. 1
figure 1

Klassifikation der Gesamtheit aller ILD. Die ILD werden in vier Gruppen unterteilt: I) bekannte Ursachen; II) IIP mit den Subgruppen fibrosierende IIP, mit dem Rauchen assoziierte IIP, akute/subakute IIP und seltene IIP; III) granulomatöse ILD und IV) andere Entitäten. CTD „connective tissue disease“ (Bindegewebserkrankung), EAA exogen-allergische Alveolitis, IIP idiopathische interstitielle Pneumonie, ILD „interstitial lung disease“ (interstitielle Lungenerkrankung), IPF „idiopathic pulmonary fibrosis“ (idiopathische Lungenfibrose), LAM Lymphangioleiomyomatose, iNSIP „idiopathic non-specific interstitial pneumonia“ (idiopathische nichtspezifische interstitielle Pneumonie), PAP pulmonale Alveolarproteinose, PLCH pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, RA rheumatoide Arthritis. (Adaptiert nach [1, 2, 3])

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Im Folgenden wird der diagnostische Algorithmus bei Verdacht auf eine ILD in Anlehnung an die interdisziplinäre Konsensusempfehlung zur ILD-Diagnostik [1] vorgestellt; darüber hinaus werden die Besonderheiten einiger ILD-Entitäten detaillierter beschrieben. Zuletzt werden nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapieoptionen der wichtigsten ILD dargestellt.

Fallbeispiel 1

Ein 78-jähriger Mann stellt sich mit einer langsam progredienten Dyspnoe, Abnahme der Belastbarkeit und trockenem Husten vor. An relevanten Vorerkrankungen ist eine koronare Herzerkrankung (KHK) bekannt, die einer kardiologischen Konsultation zufolge nicht progredient war. Anamnestisch besteht ein ehemaliger Nikotinabusus mit kumulativ 30 Packungsjahren. In der Lungenauskultation findet sich ein inspiratorisches Knisterrasseln mit basaler Betonung. Lungenfunktionell liegen eine mittelgradige restriktive Ventilationsstörung (Vitalkapazität 55 % des Solls) sowie eine Diffusionsstörung mit reduziertem Transferfaktor (Diffusionskapazität für Kohlenstoffmonoxid nach Single-breath-Methode [DLCOSB]) von 40 % des Solls vor. In der hochauflösenden Computertomographie des Thorax imponiert ein Usual-interstitial-pneumonia(UIP)-Muster (Beispiel eines UIP-Musters bei einem 66-jährigen ehemaligen Raucher in Abb. 2a). Bei in der weiteren ILD-Diagnostik fehlendem Hinweis auf eine sekundäre Ursache wird im multidisziplinären ILD-Board die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose gestellt. Therapeutisch wird eine pulmonale Rehabilitation empfohlen, auf Impfungen nach Empfehlungen der Ständigen Impfkommission hingewiesen und eine antifibrotische Therapie eingeleitet.

Abb. 2
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Bildgebung verschiedener interstitieller Lungenerkrankungen (ILD). a Native Dünnschichtcomputertomographie (hochauflösende Computertomographie [HRCT]) bei einem 66-jährigen ehemaligen Raucher: im Transversalschnitt basal und peripher betontes Honigwabenmuster („honeycombing“, Pfeile) sowie ausgeprägte Traktionsbronchiektasen (Pfeilspitzen) in den fibrotisch veränderten Lungenarealen. Typisches Usual-interstitial-pneumonia(UIP)-Muster. Diagnose: Idiopathische Lungenfibrose. b HRCT bei einer 68-jährigen Patientin mit vorbekannter systemischer Sklerose (SSc): konsolidierende Verdichtungen und Milchglasinfiltrate (Sterne) beidseits mit deutlichen fibrotischen Veränderungen und geringen Traktionsbronchiektasen ohne sicheres „honeycombing“. Non-specific-interstitial-pneumonia(NSIP)-Muster. Diagnose: SSc-assoziierte ILD. c Native Computertomographie bei einer 43-jährigen Patientin mit zystischer Lungenerkrankung: oberlappenbetonte zystische Destruktion des Lungenparenchyms (Pfeile). Diagnose: Lymphangioleiomyomatose. d Bildgebung bei einem 78-jährigen Patienten: Infiltrate mit positivem Bronchopneumogramm (Pfeil) und angedeutet subpleuraler Aussparung (Pfeilspitze), vereinbar mit dem Bild einer organisierenden Pneumonie. Diagnose: Kryptogen organisierende Pneumonie

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Fallbeispiel 2

Bei einem 66-jährigen ehemaligen Raucher besteht eine seit Monaten progrediente Belastungsdyspnoe. In der nativen Dünnschichtcomputertomographie (hochauflösende Computertomographie) finden sich im Transversalschnitt ein basal und peripher betontes Honigwabenmuster („honeycombing“) sowie ausgeprägte Traktionsbronchiektasen in den fibrotisch veränderten Lungenarealen (Abb. 2a). Es liegt ein typisches Usual-interstitial-pneumonia-Muster vor und es wird die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose gestellt.

Fallbeispiel 3

Eine 68-jährige Patientin mit vorbekannter systemischer Sklerose (SSc) klagt über eine Abnahme der körperlichen Belastbarkeit. Die hochauflösende Computertomographie zeigt konsolidierende Verdichtungen und Milchglasinfiltrate beidseits mit deutlichen fibrotischen Veränderungen und geringen Traktionsbronchiektasen ohne sicheres „honeycombing“. Es liegt ein Non-specific-interstitial-pneumonia(NSIP)-Muster vor (Abb. 2b). Nach Diskussion im multidisziplinären ILD-Board wird die Diagnose einer SSc-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) gestellt.

Fallbeispiel 4

Bei einer 43-jährigen Patientin wurde im Rahmen eines Pneumothorax eine Computertomographie (CT) des Thorax (externe Aufnahme) mit Feststellung einer zystischen Lungenerkrankung durchgeführt. Die native CT zeigt eine oberlappenbetonte zystische Destruktion des Lungenparenchyms (Abb. 2c). Im Laufe der weiteren Diagnostik mit Entnahme einer Lungengewebsprobe wird die Diagnose einer Lymphangioleiomyomatose gestellt (vergleiche Abb. 3c). Hierbei handelt es sich um eine seltene, fast ausschließlich Frauen betreffende interstitielle Lungenerkrankung mit fortschreitender zystischer Destruktion des Lungengewebes, die entweder spontan oder im Rahmen einer tuberösen Sklerose auftreten kann. Therapeutisch können Mechanistic-target-of-rapamycin(mTOR)-Inhibitoren den Krankheitsprozess verlangsamen. Die Entstehung eines Pneumothorax und die Verwechselung der Zysten mit einem Emphysem sind häufig.

Abb. 3
figure 3

Pathologie verschiedener interstitieller Lungenerkrankungen. a Heterogene subpleural akzentuierte Fibrose und mikroskopisches „honeycombing“ (weißer Pfeil). In höherer Vergrößerung waren Fibroblastenfoci erkennbar, sodass die Diagnose eines Usual-interstitial-pneumonia-Musters gestellt wurde. b Erhöhter Gehalt interstitiell lokalisierter Lymphozyten, entsprechend einem nichtfibrosierenden (zellulären) Non-specific-interstitial-pneumonia-Muster. c Zystische Veränderung mit blander epitheloider Zellproliferation innerhalb der Zystenwand (weiße Pfeilspitze). Immunhistologisch zeigten die auffälligen Zellen eine Positivität mit Antikörpern gegen HMB45 und Progesteronrezeptor, sodass die Diagnose einer Lymphangioleiomyomatose gesichert werden konnte. d Lungenparenchym mit lymphozytär dominierter Entzündung und einem Fibroblastenproliferat (sogenannter „Masson body“; schwarzer Pfeil) im Rahmen einer organisierenden Pneumonie. HE Hämatoxylin-Eosin-Färbung

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Fallbeispiel 5

Ein 78-jähriger Patient stellt sich mit seit Wochen bestehenden grippeähnlichen Symptomen vor. Die im Vorfeld mehrfach erfolgten antibiotischen Therapien blieben erfolglos. Radiologisch imponieren Infiltrate mit positivem Bronchopneumogramm und angedeutet subpleuraler Aussparung (Abb. 2d), vereinbar mit dem Bild einer organisierenden Pneumonie, die später auch histologisch (vergleiche Abb. 3d) bestätigt wurde. In Zusammenschau der Befunde wird die Diagnose einer kryptogen organisierenden Pneumonie (COP) gestellt und der Patient mit einem oralen Kortisonschema in ausschleichender Dosierung über insgesamt 12 Monate behandelt.

Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen

Die Klassifikation der Gesamtheit der ILD sowie der Untergruppe der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP) nach ätiologischen Kriterien ist in Abb. 1 dargestellt [1, 2, 3].

Diagnostisches Vorgehen und differenzialdiagnostische Überlegungen

Anamnese

Die ausführliche Anamnese ist ein zentrales Element im diagnostischen Prozess bei Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung und sollte neben den akut bestehenden Beschwerden auch die Vorgeschichte berücksichtigen. Die häufigsten Symptome Husten und Atemnot sind unspezifisch und erlauben praktisch keine Differenzierung zwischen einzelnen ILD-Entitäten oder zu anderen Lungenerkrankungen. Besonderes Augenmerk verdienen mögliche berufliche und häusliche Expositionen (inklusive Nikotin‑/Drogenanamnese) sowie eine genaue Medikamenten- und Familienanamnese. Hilfreich bei der Klärung einer möglichen Medikamententoxizität ist die Website bzw. App pneumotox.com. Daneben sind Vorerkrankungen sowie Hinweise auf das Vorliegen einer rheumatischen Systemerkrankung zu eruieren. Ergänzend zur persönlichen Anamneseerhebung bieten sich standardisierte Fragebögen an, wie der neu erstellte Fragebogen der oben genannten Konsensusleitlinie, der kostenfrei heruntergeladen werden kann [4, 5].

Körperliche Untersuchung

Die körperliche Untersuchung sollte neben der sorgfältigen Lungenauskultation den Fokus auf mögliche klinische Zeichen einer Systemerkrankung legen. Bei fibrosierenden Lungenerkrankungen ist sehr häufig ein typisches inspiratorisches Knisterrasseln, die Sklerosiphonie, festzustellen; ein inspiratorisches Juchzen über den Lungenoberfeldern kann auf eine EAA hindeuten. In fortgeschrittenen Stadien aller ILD-Entitäten finden sich häufig Trommelschlegelfinger und/oder Uhrglasnägel als Zeichen einer chronischen Hypoxämie.

Merke

  • Die Symptome bei Patienten mit ILD sind unspezifisch und erlauben keine genaue Differenzierung zwischen einzelnen ILD-Entitäten.

  • Eine ausführliche Anamneseerhebung ist unabdingbar, am besten unter Einsatz standardisierter Fragebögen.

  • Ein wichtiges diagnostisches Instrument ist das Stethoskop, mit dem in vielen Fällen ein charakteristisches, basal betontes inspiratorisches Knisterrasseln, die Sklerosiphonie, auskultiert werden kann.

Lungenfunktionsprüfung

Die Lungenfunktionsprüfung dient in erster Linie der Schweregradeinteilung. In den meisten Fällen findet sich eine restriktive Ventilationsstörung mit verminderter totaler Lungenkapazität (TLC) und forcierter Vitalkapazität (FVC); Letztere hat sich in vielen ILD-Studien und der klinischen Praxis als zuverlässiger Verlaufsparameter bewährt. Bei manchen ILD wie der Sarkoidose sind gemischt obstruktive und restriktive Muster, bei anderen, wie der Lymphangioleiomyomatose (LAM), obstruktive Muster zu finden. Die Diffusionskapazität für Kohlenstoffmonoxid nach Single-breath-Methode (DLCOSB) ist meist schon vor der FVC eingeschränkt [6]. Die Notwendigkeit einer Langzeitsauerstofftherapie kann pulsoxymetrisch und blutgasanalytisch bestimmt werden, der 6-Minuten-Gehtest spiegelt sehr gut die kardiopulmonalen Limitationen unter Belastung wider [6].

Cave

Eine normale Lungenfunktion schließt eine ILD nicht aus [2]!

Labordiagnostik

Die Labordiagnostik gibt Auskunft über Organfunktionen (Niere, Leber) und das mögliche Vorliegen eines entzündlichen Geschehens (rheumatisch, infektiös). Bestimmte Befunde wie eine Eosinophilie oder Erhöhung der Kreatinkinase (CK) können erste Hinweise auf zugrunde liegende Erkrankungen geben, beispielsweise auf eine eosinophile Pneumonie bzw. Myositis. Des Weiteren beinhaltet die laborchemische Untersuchung vor allem ein Screening auf Systemerkrankungen, Befunde sollten jedoch immer im Zusammenhang mit der klinischen Präsentation interpretiert und gegebenenfalls mit einem Rheumatologen diskutiert werden.

Bildgebung

Eine zentrale Rolle in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung nimmt die hochauflösende Dünnschichtcomputertomographie ein, oft kurz als hochauflösende Computertomographie („high resolution computed tomography“ [HRCT]) bezeichnet. Die konventionelle Röntgenuntersuchung des Thorax kann weder geringere Veränderungen des Lungenparenchyms abbilden noch bei der Mustererkennung zuverlässig eingesetzt werden. Deshalb kann sie die HRCT keinesfalls ersetzen.

Wichtige radiologische Befunde bei ILD sind die Muster der „usual interstitial pneumonia“ (UIP) und „non-specific interstitial pneumonia“ (NSIP; Abb. 2a,b). Da ein radiologisches UIP-Muster ein histologisches UIP-Muster vorhersagen kann, ist eine bioptische Abklärung in diesem Fall in der Regel nicht indiziert; auch bei anderen Konstellationen, wie bei Systemerkrankungen, ist eine histologische Analyse nur selten indiziert. Anzumerken ist an dieser Stelle, dass es sich beim UIP-Muster um einen computertomographisch-morphologischen Befund handelt, der nicht exklusiv der idiopathischen Lungenfibrose („idiopathic pulmonary fibrosis“ [IPF]) vorbehalten ist, sondern bei einer Reihe von ILD wie der mit rheumatoider Arthritis (RA) assoziierten ILD (RA-ILD) oder der fibrosierenden EAA gefunden werden kann.

Cave

Ein bestimmtes (radiologisch/histologisch festgestelltes) Muster, beispielsweise UIP, ist nicht pathognomonisch für eine bestimmte Lungenfibrose, sondern wird bei verschiedenen ILD gefunden.

Bronchoskopie, Lavage und Biopsie

Gelingt in Zusammenschau der klinischen, laborchemischen und radiologischen Befunde keine eindeutige Diagnosestellung, muss in der multidisziplinären ILD-Fallkonferenz die Indikation zur Bronchoskopie diskutiert werden. Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) dient der differenzialzytologischen, zellmorphologischen und mikrobiologischen Bestimmung. Bei Lungenfibrosen empfiehlt sich in erfahrenen Zentren die transbronchiale Kryobiopsie (Kryo-TBB), da sie im multidisziplinären Kontext eine gleichwertige diagnostische Aussage wie die chirurgische Lungenbiopsie erlaubt [2, 7]. Bei anderen Veränderungen, etwa bei Verdacht auf Sarkoidose oder eosinophile Pneumonie, ist eine Zangenbiopsie ausreichend. Bei nicht schlüssigen Befunden nach TBB sollte multidisziplinär eine chirurgische Biopsie erwogen werden. Auch die histologische Bewertung bezieht sich auf Muster, die nur bei bestimmten ILD-Entitäten wie der LAM pathognomonisch sind, bei anderen jedoch in einen klinisch-radiologischen Bezug gesetzt werden müssen.

Merke

Die endgültige Diagnosestellung erfolgt durch ein erfahrenes, multidisziplinär besetztes ILD-Board unter Beteiligung eines Pneumologen, Radiologen, Pathologen und gegebenenfalls Rheumatologen.

Interstitielle Lungenerkrankungen mit bekannter Ursache

Interstitielle Lungenerkrankungen auf dem Boden einer Systemerkrankung

Viele rheumatische Systemerkrankungen, vor allem RA, systemische Sklerose (SSc) sowie Myositiden, können mit einer ILD einhergehen. Die ILD ist in der Regel mit einer Verschlechterung der Gesamtprognose assoziiert, insbesondere bei SSc und RA [8, 9]. Zu bedenken ist, dass die pulmonale Manifestation in etwa 10 % der Fälle einer systemischen Erkrankung vorausgeht. Zusätzlich findet man bei 10–20 % aller Patienten mit ILD gewisse serologische oder klinische Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung, ohne die Kriterien für eine solche zu erfüllen. Für diese Patienten, von denen im Laufe der Zeit ein Teil eine Autoimmunerkrankung entwickelt, wurde die Bezeichnung „interstitielle Pneumonie mit autoimmunen Merkmalen“ („interstitial pneumonia with autoimmune features“ [IPAF]) eingeführt, die jedoch bislang keine eigene Krankheitsentität darstellt [10].

Medikamentös induzierte interstitielle Lungenerkrankungen

Neben der direkten Beteiligung der Systemerkrankungen können auch viele in der Rheumatologie eingesetzte Immunsuppressiva interstitielle Veränderungen auslösen. Das Immunsuppressivum Methotrexat (MTX) sollte allerdings nur nach eingehender Abklärung als Ursache erwogen werden, da es zwar mit einer Hypersensitivitätspneumonitis, jedoch nicht mit einer Fibrose assoziiert ist. Auch andere Medikamente können zur Entstehung einer ILD führen, so etwa Bleomycin, Nitrofurantoin, Immuncheckpointinhibitoren (beispielsweise Pembrolizumab, Ipilimumab, Nivolumab) und Amiodaron.

Medikamentös induzierte Lungenerkrankungen können vielfältige klinische Präsentationen und radiologische bzw. histologische Reaktionsmuster hervorrufen, darunter Alveolitiden, granulomatöse Muster, organisierende Pneumonien, eosinophile Pneumonien oder fibrosierende Entitäten wie das NSIP- und UIP-Muster, gelegentlich auch das Bild eines „acute respiratory distress syndrome“ [6, 11, 12]. Dabei lässt sich ein einzelnes Muster fast nie auf ein bestimmtes Medikament zurückführen. Einzelne Medikamente können wiederum verschiedene pulmonale Krankheitsbilder induzieren [6]. Die Diagnose einer medikamentös induzierten ILD beruht in den allermeisten Fällen auf kompatiblen Befunden, nur sehr selten kann eine Kausalität bewiesen werden. Der zeitliche Aspekt zwischen Medikamentenapplikation und Krankheitsmanifestation ist essenziell für die Einordnung der Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs. Eine BAL mit Nachweis einer signifikanten Lymphozytose und/oder Eosinophilie kann die Diagnose unterstützen und sollte auch zur Differenzialdiagnostik einer infektiösen Genese erfolgen [13]. Im Falle einer amiodaroninduzierten pulmonalen Toxizität stellt der Nachweis schaumzelliger Makrophagen in der BAL einen typischen, jedoch nicht pathognomonischen Befund dar [6].

Therapeutisch steht das sofortige Absetzen des verdächtigen Medikaments im Vordergrund, je nach vorliegendem Muster und Schweregrad der Reaktion kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eine Steroidtherapie unter engmaschiger klinischer Verlaufskontrolle versucht werden. Bei der amiodaroninduzierten pulmonalen Toxizität muss die lange Bindungszeit im Lungenparenchym bei der Steroidtherapie berücksichtigt werden, die in diesem Fall über etwa 12 Monate durchgeführt werden sollte [6]. Verlauf und Prognose sind in Abhängigkeit vom auslösenden Medikament und Muster sehr variabel und reichen von einer vollständigen Rückbildung der interstitiellen Veränderungen bis hin zu einer Progredienz trotz Medikamentenkarenz.

Einige berufliche Expositionen können zur Entwicklung interstitieller Lungenveränderungen, sogenannter Pneumokoniosen, führen, darunter die Asbestose, die Silikose, die Hartmetalllunge und die Berylliose. Auf eine detaillierte Darstellung wird in diesem Beitrag verzichtet, es sei auf die entsprechende Literatur verwiesen. Angemerkt werden soll die Wichtigkeit der Erhebung einer Berufsanamnese und gegebenenfalls der berufsgenossenschaftlichen Meldung bei entsprechendem Verdacht.

Merke

  • Die bekannten Ursachen einer ILD sind vielseitig. Häufig liegt eine rheumatische Systemerkrankung vor, die sich in 10 % der Fälle zuerst an der Lunge manifestieren kann.

  • Bei 10–20 % aller ILD-Patienten gibt es Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung, ohne dass diese diagnostiziert werden kann. Für diese Konstellation wurde der Begriff IPAF eingeführt, der allerdings keine eigene Krankheitsentität bezeichnet.

  • Weitere Ursachen schließen Medikamente und Pneumokoniosen ein, eine genaue Anamnese und gegebenenfalls berufsgenossenschaftliche Meldung sind essenziell.

Interstitielle Lungenerkrankungen mit unbekannter Ursache – idiopathische interstitielle Pneumonien

Neben der Gruppe der ILD mit bekannter Ursache lassen sich Erkrankungen mit unbekannter Ursache abgrenzen, die IIP. Diese werden weiter in fünf Subgruppen untergliedert (Abb. 1). Aus Kapazitätsgründen soll im Folgenden nur auf die IPF eingegangen werden, die mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 8 Fällen pro 100.000 Einwohner die häufigste Form der fibrosierenden ILD darstellt [14].

Charakteristisch für die IPF ist der chronisch progrediente, nichtreversible Verlauf mit zunehmender Fibrosierung. Die Prävalenz ist altersabhängig, die Erkrankung beginnt meist erst in der sechsten Lebensdekade mit einem Altersgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr [15]. Jedoch ist bei 11 % aller Patienten mit IPF eine familiäre Häufung feststellbar, ein früherer Erkrankungsbeginn ist bei diesen Patienten häufig [16].

Intensive Forschungsbemühungen in den letzten Jahren führten zu großem Erkenntnisgewinn hinsichtlich der zugrunde liegenden Pathomechanismen; die genaue Pathogenese bleibt jedoch bis dato nicht vollständig verstanden [16, 17]. Neben Alter, männlichem Geschlecht und positiver Familienanamnese stellt das Rauchen einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung einer IPF dar [18]. Das typische radiologische und histologische Muster der IPF ist das UIP-Muster (Abb. 2a und 3a).

Merke

Risikofaktoren der IPF sind fortgeschrittenes Alter, männliches Geschlecht, Umweltfaktoren (Rauchen, weitere inhalative Schadstoffe) sowie eine familiäre Häufung mit gegebenenfalls früherem Erkrankungsbeginn.

Die Diagnose der IPF ist definitionsgemäß eine Ausschlussdiagnose, sodass differenzialdiagnostisch infrage kommende Ursachen klinisch und serologisch ausgeschlossen werden müssen. Zu den Differenzialdiagnosen zählen neben der idiopathischen NSIP medikamenten- bzw. kollagenoseassoziierte ILD, Pneumokoniosen, die fibrosierende Sarkoidose, die fibrosierende EAA sowie die unklassifizierbare ILD. Aufgrund der Komplexität der Differenzialdiagnostik sollte die Diagnose der IPF immer von einem erfahrenen, multidisziplinär besetzten ILD-Board unter Beteiligung eines Pneumologen, Radiologen, Pathologen und gegebenenfalls Rheumatologen gestellt werden.

Granulomatöse interstitielle Lungenerkrankungen

Zu den granulomatösen ILD zählen die Sarkoidose, die EAA und die Pneumokoniose Berylliose.

Sarkoidose

Die Sarkoidose ist eine inflammatorische Systemerkrankung mit der Lunge als Hauptmanifestationsorgan. Die Ätiologie ist unbekannt, diskutiert werden neben einer genetischen Disposition verschiedene Umweltnoxen als krankheitsauslösende Faktoren. Das klinische Erscheinungsbild der pulmonalen Sarkoidose ist heterogen von asymptomatisch bis zu chronischem Husten und signifikanter Dyspnoe. Die Diagnosestellung beruht auf der Zusammenschau klinischer, radiologischer und oft histopathologischer Befunde mit dem Nachweis der charakteristischen – jedoch nicht pathognomonischen – nichtverkäsenden epitheloidzelligen Granulome. Zur Erkennung möglicher extrapulmonaler Beteiligungen sollten neben einer ausführlichen körperlichen Untersuchung ein Ruhe- und Langzeitelektrokardiogramm, eine Kalziumbestimmung im Serum und Urin sowie eine ophthalmologische Untersuchung veranlasst werden.

Eine Therapieindikation besteht nicht immer, vor allem nicht bei akuten Formen wie dem Löfgren-Syndrom. Indikationen für eine Therapieeinleitung sind vielmehr

  • die Einschränkung der Lebensqualität beispielsweise durch die Symptomlast des Patienten,

  • eine relevante lungenfunktionelle Einschränkung und/oder

  • der Nachweis relevanter extrapulmonaler Sarkoidosemanifestationen mit entsprechender Organdysfunktion bzw. drohender sarkoidosebedingter Letalität.

Therapie der Wahl ist die Gabe von Kortikosteroiden, andere Immunsuppressiva wie MTX werden zur Steroideinsparung und bei unzureichender Kontrolle durch Steroidmonotherapien eingesetzt. Bei unzureichender Kontrolle der Krankheitsaktivität kommen in der Drittlinientherapie Tumor-Nekrose-Faktor-α-Inhibitoren wie Infliximab additiv zum Einsatz [19].

Exogen-allergische Alveolitis

Die EAA ist eine meist durch organische Stäube ausgelöste Erkrankung des Lungenparenchyms und der terminalen Bronchien auf dem Boden einer kombinierten humoralen (Typ III) und zellulär vermittelten (Typ IV) allergischen Reaktion [2, 20]. In Abhängigkeit vom auslösenden Antigen werden verschiedene Krankheitsbilder unterschieden, beispielsweise die Vogelhalter- oder die Farmerlunge, allerdings kann das auslösende Antigen in vielen Fällen nicht identifiziert werden. Der EAA-Subtyp spielt für Therapie und Prognose eine entscheidende Rolle. Neben der in Deutschland häufig gebräuchlichen Unterscheidung einer akuten und chronischen Verlaufsform wird in aktuellen Leitlinien anhand radiologischer und histopathologischer Befunde zwischen nichtfibrosierender und fibrosierender EAA unterschieden. Die Diagnose einer EAA wird in Zusammenschau einer Vielzahl an klinischen, radiologischen und pathologischen Kriterien gestellt, ein leitlinienbasierter Diagnosealgorithmus wurde kürzlich unter anderem von der American Thoracic Society (ATS) publiziert [20]. Von herausragender Bedeutung ist die Identifizierung des möglichen auslösenden Agens, da eine absolute Allergenkarenz die wichtigste therapeutische Maßnahme darstellt. Relevante Allergenquellen sind unter anderem Vogelantigene (inklusive Bettfedern), feuchtes Heu, Klimaanlagen und Zimmerspringbrunnen.

Lungenfunktionell besteht meist eine restriktive Ventilationsstörung sowie eine Einschränkung der Diffusionskapazität. Radiologisch finden sich in der HRCT bei der akuten EAA Noduli, Milchglas- und Mosaikmuster, bei der fibrosierenden EAA Mischbilder mit Mosaikmuster, Retikulationen und gelegentlich auch einem Emphysemaspekt [6]. In der BAL gilt der Nachweis einer Lymphozytose als charakteristischer Befund. Die Indikation zur Lungenbiopsie sollte von einem multidisziplinären ILD-Board gestellt werden [20]. Die histopathologische Abgrenzung zur IPF kann bei der chronisch-fibrosierenden EAA schwierig sein.

Therapeutisch steht die Meidung infrage kommender Allergene im Vordergrund, auch weil sie bei allen Formen prognoserelevant ist. Bei akuten Verläufen und bei chronischer EAA mit Zeichen der Inflammation werden Kortikosteroide eingesetzt, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Immunmodulatoren. Bei einer Progredienz fibrosierender Veränderungen ist der Einsatz des Antifibrotikums Nintedanib zugelassen und zu diskutieren (siehe auch Abschnitt „Medikamentöse Therapien“). Die Prognose der akuten EAA gilt als insgesamt gut, wohingegen die chronisch-fibrosierende Verlaufsform in vielen Fällen ein schlechtes Outcome aufweist [21].

Andere Formen

Weitere Formen von ILD sind unter anderem

  • die pulmonale Alveolarproteinose (PAP),

  • die eosinophile Pneumonie,

  • die LAM (Abb. 2c und 3c) und

  • die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH).

Therapeutische Grundzüge

Nichtmedikamentöse Maßnahmen

Ein körperliches Training, vor allem im Rahmen einer pneumologischen Rehabilitation, stellt einen maßgeblichen Therapiebaustein dar und ist mit signifikanten Effekten bezüglich Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Prognose assoziiert [6]. Eine Indikation zur Sauerstofftherapie, insbesondere unter Belastung, sollte anhand der aktuell gültigen Leitlinienkriterien zur Langzeitsauerstofftherapie regelmäßig geprüft werden.

Insbesondere bei den progredient fibrosierend verlaufenden ILD mit eingeschränkter Prognose sollten palliativmedizinische Maßnahmen zur Symptomkontrolle und Verbesserung der individuellen Lebensqualität frühzeitig gemeinsam mit dem Patienten erwogen werden [22]. Die Lungentransplantation stellt die einzige kurative Therapieoption dar und sollte bei geeigneten Patienten frühzeitig evaluiert werden [23].

Ein weiterer wichtiger Baustein des Managements sind Impfungen gegen Pneumokokken, Influenza und „coronavirus disease 2019“ (COVID-19; [24]).

Merke

Die pneumologische Rehabilitation ist für Patienten mit ILD effektiv und sicher, die Indikation zur Langzeitsauerstofftherapie unter Ruhe- bzw. Belastungsbedingungen ist regelmäßig zu prüfen. Auf einen ausreichenden Impfschutz gegen Pneumokokken, Influenza und COVID-19 ist bei allen Patienten mit ILD zu achten.

Medikamentöse Therapien

Prinzipiell lassen sich in der medikamentösen Therapie der ILD zwei Behandlungsansätze unterscheiden: die Immunsuppression/Immunmodulation und die antifibrotische Therapie bzw. deren Kombination.

Immunsuppression/Immunmodulation

Immunsuppressiva werden bei inflammatorisch geprägten ILD eingesetzt, da eine niedrigere Aktivität der Grunderkrankung wahrscheinlich mit einem geringeren Progressionsrisiko einhergeht [2, 25]. Die Evidenz ist relativ gering und liegt vor allem für die SSc-assoziierte ILD (SSc-ILD) vor [2]. Studien konnten anhand radiologischer Veränderungen entzündlich geprägter SSc-ILD relevante Effekte einer Immunsuppression mit Cyclophosphamid oder Mycophenolatmofetil (MMF) belegen, wobei Letzteres ein günstigeres Nebenwirkungsprofil in der Langzeitanwendung bei vergleichbarer Wirksamkeit besitzt [26]. Vor Kurzem hat die US Food and Drug Administration (FDA) auf Basis von Daten der focuSSced-Studie eine Biologikatherapie mit Tocilizumab bei Patienten mit SSc-ILD und laborchemisch „inflammatorischem“ Phänotyp zugelassen [27, 28]. Eine Steroidmonotherapie oder Steroide in hohen Dosierungen sind bei der SSc-ILD nicht empfohlen [6].

Bei der RA-ILD kommen neben MTX vor allem die Biologika Rituximab und Abatacept zur Anwendung. Die MTX-Therapie beeinflusst den Krankheitsverlauf und konsekutiv die Letalität der RA-ILD wahrscheinlich positiv, ein Einsatz scheint trotz des geringen Risikos einer Hypersensitivitätspneumonitis gerechtfertigt [29, 30]. Für die Biologikatherapie existieren vornehmlich Daten aus retrospektiven Studien und Fallserien. Abatacept ist für die Behandlung der RA zugelassen und wird daher auch bei der RA-ILD mit positiven Effekten auf den Krankheitsverlauf eingesetzt [31].

Antifibrotische Therapie

Bei der IPF ist die immunsuppressive Therapie kontraindiziert, da die PANTHER-Studie eine Übersterblichkeit nachgewiesen hat [32, 33]. Etabliert ist die antifibrotische Therapie mit Pirfenidon oder Nintedanib, die in der aktuell gültigen deutschen IPF-Leitlinie als Standardtherapie für Patienten mit IPF ab Diagnosestellung empfohlen wird [34, 35].

Pirfenidon zeigt vor allem antifibrotische und teils antientzündliche Effekte, der genaue Wirkmechanismus ist noch ungeklärt. Prospektive Studien zeigten einen signifikant verlangsamten Abfall der FVC und der 6-Minuten-Gehstrecke sowie signifikante Therapievorteile bezüglich des progressionsfreien Überlebens [36, 37]. Nintedanib ist ein Multityrosinkinaseinhibitor, der in Studien ebenfalls den lungenfunktionellen Verlauf sowie die Exazerbationsrate positiv beeinflusste [38]. Wichtige Nebenwirkungen schließen bei beiden Substanzen gastrointestinale Symptome (insbesondere Diarrhö bei Nintedanib) und eine potenzielle Lebertoxizität ein, bei Pirfenidon zusätzlich eine gesteigerte Lichtempfindlichkeit [37, 38].

In den 2019 veröffentlichten Studien SENSCIS und INBUILD wurde Nintedanib bei SSc-ILD bzw. bei ILD mit progredienter Lungenfibrose (PF-ILD/PPF) untersucht. Bei Letzterer handelt es sich um eine ILD-Verlaufsform, die nach einer kürzlich erschienenen internationalen Konsensusempfehlung durch eine Zunahme respiratorischer Symptome, eine Verschlechterung der Lungenfunktion und/oder den radiologischen Nachweis eines Krankheitsprogresses (2 von 3 Kriterien gefordert) innerhalb eines Jahres und nach Ausschluss alternativer Ursachen gekennzeichnet ist [39]. In beiden Studien konnte eine Verlangsamung des FVC-Abfalls nachgewiesen werden, in der INBUILD-Studie zudem ein positiver Effekt auf akute Exazerbationen, sodass Nintedanib für diese Patienten in Deutschland zugelassen ist [40, 41]. Für Pirfenidon zeigten sich in der RELIEF-Studie vergleichbare Resultate, eine Zulassung besteht allerdings zum jetzigen Zeitpunkt nicht [42]. Zur Frage der Therapiekombinationen und -abfolge ist die aktuelle Datenlage limitiert. Diese Entscheidungen sollten einzelfallbasiert und interdisziplinär erfolgen. In jedem Fall bietet sich die Mitbehandlung in einem ILD-Expertenzentrum an, da sie mit einer verbesserten Prognose assoziiert ist [43].

Merke

  • Bei den inflammatorisch geprägten ILD steht die immunsuppressive Therapie im Vordergrund, wohingegen bei der IPF die antifibrotischen Substanzen Pirfenidon oder Nintedanib ab Diagnosestellung zum Einsatz kommen.

  • Neuere Studien belegen auch den Nutzen der Antifibrotika bei Nicht-IPF-ILD mit progredienter Fibrosierung unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie, aktuell ist hier jedoch nur Nintedanib zugelassen.

  • Bei bislang limitierter Datenlage zur Kombination und Abfolge einzelner Medikamente muss die Therapieentscheidung einzelfallbasiert und interdisziplinär erfolgen – vorzugsweise in einem ILD-Expertenzentrum.

Fazit für die Praxis

  • In der aktuellen Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) werden Formen mit bekannter Ursache von den idiopathischen interstitiellen Pneumonien unterschieden, zu denen auch die idiopathische Lungenfibrose zählt. Die jeweilige ILD-Entität ist therapieentscheidend.

  • Bei Verdacht auf eine ILD sollte ein leitlinienbasierter diagnostischer Algorithmus herangezogen werden, der neben klinischen und serologischen Parametern eine Bildgebung mit hochauflösender, nicht kontrastmittelverstärkter Computertomographie und in vielen Fällen auch eine Biopsie beinhaltet.

  • Nichtmedikamentöse Therapieoptionen schließen die pneumologische Rehabilitation, die Langzeitsauerstofftherapie und Impfungen ein. Die Lungentransplantation stellt den einzigen kurativen Ansatz dar.

  • Die medikamentöse Therapie richtet sich nach dem dominierenden ILD-Phänotyp: Es kommen immunsupprimierende und antifibrotische Therapeutika zum Einsatz, in manchen Fällen eine Kombination beider Ansätze