Anamnese und körperliche Untersuchung

69-jährige Patientin.

Die 69-jährige Patientin in gutem Allgemeinzustand und adipösem Ernährungszustand (BMI 37 kg/m2, RR 122/73, HF = 82/min) stellte sich zur Abklärung rezidivierender, schwerer, symptomatischer Hypoglykämien vor. Die neuroglykopenischen und autonomen Symptome traten zu jeder Tageszeit auf, bestanden seit 6 Monaten, äußerten sich durch Übelkeit, Tremor, Schwäche, Palpitationen, Schweißausbrüche und waren durch Glukosezufuhr stets zu unterbrechen. In den letzten 6 Monaten hatte die Patientin aus Angst vor weiteren Hypoglykämien vermehrt Kohlenhydrate zugeführt, auch nachts, was zu einer Gewichtszunahme von 8 kg führte. Zuletzt war eine Einweisung bei Somnolenz und einer Hypoglykämie von 25 mg/dl über den Notarzt erfolgt. Der Leidensdruck der Patientin war hoch und die psychologische Anamnese erbrachte keine Hinweise auf eine Selbstmedikation mit Insulinen oder Sulfonylharnstoffen. Medikation: L‑Thyroxin 100 μg (1-0-0), Amlodipin 5 mg (1-0-0). Vorerkrankungen: Z.n. Thyreoidektomie bei Struma multinodosa, Arterielle Hypertonie, Z. n. Merkel-Zell-Karzinom des linken Unterarms (kurative Resektion und Radiatio).

70-jähriger Patient.

Der 70-jährige Patient in gutem Allgemeinzustand und adipösem Ernährungszustand (BMI 31 kg/m2, RR 140/87, HF = 69/min) wurde vom Notarzt bei einer Serumglukose von 36 mg/dl sowie Somnolenz und Tremor eingewiesen. Die Symptomatik konnte durch Glukosezufuhr behoben werden. Im stationären Verlauf traten rezidivierend schwere symptomatische Hypoglykämien auf, die eine intravenöse Glukosezufuhr erforderlich machten. Es bestanden keine Hinweise auf die Einnahme von blutzuckersenkenden Medikamenten. An Vorerkrankungen waren bekannt: Z. n. Myokarditis mit Ausheilung. Medikation: keine.

Vergleichende Wertung:

Somit bestand bei beiden Patienten klinisch eine ausgeprägte Whipple-Trias (= Symptome einer Hypoglykämie + gemessene Hypoglykämie + Besserung auf Glukosezufuhr).

Laborchemische und endokrinologische Diagnostik

69-jährige Patientin

Blutzuckertagesprofile mit Point-of-care-Messungen unter stationärer Überwachung

Bei Aufnahme erfolgte ein Point-of-care-Blutzuckertagesprofil mit der Anordnung, im Falle von symptomatischen Hypoglykämien eine Messung von Glukose, Insulin und C‑Peptid im Zentrallabor durchzuführen und eine Serumprobe zu asservieren. Unter stationären Bedingungen traten mehrfache Hypoglykämien < 60 mg/dl auf, die sich symptomatisch durch Glukosezufuhr kontrollieren ließen.

Berechnung des insulinogenen Index und des korrigierten Turner-Index

Bei einer symptomatischen Hypoglykämie mit einer Serumglukose von 56 mg/dl (60–100) konnten simultan ein inadäquat hoher Insulinspiegel von 30,2 μU/ml (3,0–25,0) und ein inadäquat hohes C‑Peptid von 4,43 ng/ml (0,9–4,0) nachgewiesen werden. Der Proinsulinspiegel war mit 9,6 pmol/l (1,8–11) in der Hypoglykämie inadäquat erhöht (> 5 verdächtig auf endogenen Hyperinsulinismus). Somit war eine exogene Insulinapplikation ausgeschlossen. Der errechnete insulinogene Index betrug 0,54 (> 0,5 verdächtig auf endogenen Hyperinsulinismus), der korrigierte Turner-Index betrug 116 (> 100 verdächtig auf endogenen Hyperinsulinismus, auch bei Adipositas). Eine weitere Hypoglykämie von 58 mg/dl bei einem Insulin von 48,2 μU/ml und einem C‑Peptid von 4,98 ng/ml erbrachte ebenfalls einen pathologischen insulinogenen Index von 0,83 und einen korrigierten Turner-Index von 172.

Durchführung eines 24 h-Fastentests („Hungerversuch“)

Unter Durchführung eines 24 h-Fastentests konnte nach 22 h eine Hypoglykämie von 38 mg/dl bei inadäquat hohem Insulinspiegel (23,3 μU/ml) und inadäquat hohem C‑Peptid von 3,95 ng/ml dokumentiert werden. Der insulinogene Index betrug hier 0,61 und der korrigierte Turner-Index 291, beide also hoch pathologisch. Somit bestand der hochgradige Verdacht auf ein Insulinom. Der neuroendokrine Tumormarker NSE war mit 32,7 ng/ml erhöht (0–18,3).

70-jähriger Patient

In Phasen der Hypoglykämie erfolgten wiederholte Bestimmungen von Glukose (z. B. 36 mg/dl), Insulin (z. B. 0,2 μU/ml) und C‑Peptid (z. B. 0,42 ng/ml). Bei supprimierten Insulin- und C‑Peptid-Werten waren demnach ausgeschlossen: Applikation von Insulin oder Insulin-Sekretagoga, endogener Hyperinsulinismus, Insulinom. Zudem konnten eine Nebennierenrindeninsuffizienz, eine Hypophyseninsuffizienz, ein Alkoholabusus, eine Leberzirrhose und eine Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.

Um die Differenzialdiagnose einer tumorinduzierten Hypoglykämie im Sinne einer „non-islet cell tumor hypoglycemia“ (NICTH) voranzutreiben, erfolgte eine Bestimmung des IGF‑1 mit 150 ng/ml (24–200 ng/ml), des IGFBP‑3 mit 4,17 mg/l (1,9–5,5 mg/l) und des IGF‑2 mit 494 ng/ml (429–755 ng/ml), während für das sogenannte „big IGF-2“ aktuell keinerlei Assays zur Verfügung standen. Das IGF-2/IGF-1-Verhältnis lag bei 3,3 (> 3 bei IGF-2-induzierter, tumorassoziierter Hypoglykämie).

Vergleichende Wertung:

Somit bestand bei der 69-jährigen Patientin ein endogener Hyperinsulinismus mit erhöhten Werten für Insulin und C‑Peptid und daher der Verdacht auf ein Insulinom. Bei dem 70-jährigen Patienten hingegen lagen supprimierte Insulin- und C‑Peptid-Werte vor mit V. a. tumorassoziierte Hypoglykämien im Sinne einer „non-islet cell tumor hypoglycemia“ (NICTH), am ehesten aber IGF-2-induziert im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms.

Bildgebende Diagnostik

69-jährige Patientin

MRT des Abdomens

In der MRT des Abdomens (Abb. 1) zeigte sich eine 15 mm große, zirkulär hypervaskularisierte Läsion im Pankreasschwanz. Die Raumforderung war im Vergleich zum Pankreasparenchym leicht hypointens in der Nativsequenz und leicht hyperintens in der portal-venösen Phase.

Abb. 1
figure 1

MRT Abdomen. a Native Fettsuppression (T1). b Kontrastverstärkte Fettsuppression (T1), arterielle Phase. c Portalvenöse Phase. d Equilibriumphase. Es zeigt sich eine 15 mm große, zirkulär hypervaskularisierte Läsion im Pankreasschwanz (b). Diese Raumforderung ist leicht hypointens in der Nativsequenz (a) und leicht hyperintens in der portalvenösen Phase (c), jeweils im Vergleich zum Pankreasparenchym. MRT Magnetresonanztomographie; roter Kasten = Vergrößerung

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PET-CT mittels 68Ga-DOTATOC

Die CT zeigte eine 15 mm große, hypervaskularisierte Raumforderung des Pankreasschwanzes (Abb. 2). In der PET-CT fand sich eine deutliche fokale Anreicherung des Nuklids in der Raumforderung, beweisend für einen somatostatinrezeptorexprimierenden Tumor (Insulinom; Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

DOTATOC-PET-CT. a PET-CT-Fusion, b CT-Bild, c PET-Bild. Es zeigt sich eine hypervaskularisierte Raumforderung des Pankreasschwanzes mit sehr deutlicher und spezifischer Tracer-Aufnahme in dieser Raumforderung (Insulinom) bei physiologischer Anreicherung in Leber und Niere. CT „computed tomography“, PET Positronenemissionstomographie, DOTATOC Somatostatinanalogon mit 68Ga markiert

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70-jähriger Patient

PET-CT

Im PET-CT (Abb. 3) konnte eine tumorsuspekte Läsion des linken Unterlappensegments der Lunge nachgewiesen werden.

Abb. 3
figure 3

PET-CT. In der Bildfusion zeigt sich ein etwa 4 cm messender, nuklidaufnehmender Tumor der linken Lunge (Pfeil). Die Anreicherung im Herzmuskel (Sternchen) ist physiologisch

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Diagnosen

69-jährige Patientin:

Insulinom des Pankreasschwanzes mit endogenem Hyperinsulinismus

70-jähriger Patient:

Tumorassoziierte Hypoglykämien bei malignem Tumor der Lunge

Therapie und Verlauf

69-jährige Patientin.

Es wurde die Indikation zur Resektion des Pankreastumors bei V. a. Insulinom gestellt. Überbrückend wurde während der Diagnostik und bis zur Operation eine erfolgreiche Kontrolle der Hypoglykämien durch Gabe von Diazoxid (3 × 50 bis 3 × 100 mg tgl. oral) erreicht. Die histologische Aufarbeitung (Abb. 4) ergab ein Insulinom (pT1, Ø 1,8 cm, Nx, L0, V0, G1, MIB‑1 von 1 %) mit starker Positivität für Insulin und Synaptophysin (sowie für Chromogranin A, CD56, INSM1). Postoperativ traten keine Hypoglykämien mehr auf. Klinisch und laborchemisch bestanden keinerlei Anhaltspunkte für ein MEN-1-Syndrom (endokriner Pankreastumor, primärer Hyperparathyreoidismus, Hypophysentumor).

Abb. 4
figure 4

Histologie/Immunhistochemie des Insulinoms (200×). a HE-Färbung: neuroendokriner Tumor mit nestförmigen, ballenförmigen Formationen und mäßiger Sklerosierung des Tumorstromas. b Immunhistochemische Positivität für Synaptophysin. c Immunhistochemische Positivität für Insulin. d Sehr niedrige Proliferationsaktivität in der MIB-1-Färbung von 1 % (G1)

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70-jähriger Patient.

In einer initialen Stanzbiopsie der Lungenraumforderung zeigte sich ein schlecht differenziertes nichtkleinzelliges Karzinom. Die endgültige Histologie/Immunhistochemie nach Resektion (Abb. 5) erbrachte ein 4,1 cm großes, schlecht differenziertes, stark proliferierendes bronchopulmonales Adenokarzinom (NSCLC) mit Riesenzellkomponente (MIB-1-Index 40 %) im Tumorstadium pT3 (m), pN1 (1/10), L0, V0, G3/4 bei Nachweis von Positivität für Cytokeratin‑7 und Negativität für „thyroid transcription factor-1“ (TTF1).

Abb. 5
figure 5

Histologie/Immunhistochemie des Adenokarzinoms der Lunge (200×). a HE-Färbung: Adenokarzinom (NSCLC) mit den typischen Aspekten von tubulären Tumorverbänden und mäßigen Kernatypien. b Immunhistochemische Positivität für Cytokeratin‑7. c Immunhistochemische Negativität für TTF1. d Deutlich gesteigerte Proliferationsaktivität in der MIB-1-Färbung von 40 %

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Nach Resektion des Tumors bestanden die symptomatischen Hypoglykämien zunächst weiter, sodass ein massenhafter Glukoseverbrauch durch die Tumorlast selbst ausgeschlossen werden konnte und somit der Verdacht auf eine IGF-2-induzierte Hypoglykämie im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms bestand. Da in diesem Falle ein peripher erhöhter Glukoseverbrauch der Muskulatur in Ruhe zu finden sein müsste, erfolgte postoperativ eine 18F‑FDG-PET-CT (Fluordesoxyglukose). Diese konnte eine pathologisch gesteigerte Aufnahme der markierten Glukose in die quergestreifte Muskulatur nachweisen (Abb. 6). Es wurde eine Chemotherapie mit Carboplatin, Pemetrexed und Pembrolizumab eingeleitet, worunter die Hypoglykämien sistierten.

Abb. 6
figure 6

18F‑FDG-PET-CT. In der quergestreiften Skelettmuskulatur (Pfeile) der Adduktoren, des Oberschenkels und des Unterarms zeigt sich beispielhaft eine pathologisch gesteigerte Glukoseaufnahme in Ruhe trotz persistierender Hypoglykämien. FDG Fluordesoxyglukose, PET Positronenemissionstomographie, CT „computed tomography“. Die Anreicherung im Herzmuskel (Sternchen) ist physiologisch

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Diskussion

Bei der 69-jährigen Patientin mit Insulinom bestand anamnestisch der Zustand nach Operation und Radiatio eines sehr seltenen Merkel-Zell-Karzinoms (MCC) (Synonym: kutanes, neuroendokrines Karzinom; Ursprung: neuroendokrine Zellen der Haut). Dies ist eine extrem seltene Koinzidenz, welche möglicherweise kausal-pathogenetische Implikationen aufweist. Ein „case report“ aus dem Jahr 2005 konnte erstmals die Koinzidenz eines Insulinoms (Inzidenz: 4/1.000.000 Personen/Jahr) mit einer pankreatischen Metastase eines MCC (Inzidenz: 7/1.000.000 Personen/Jahr) belegen, was die Beschreiber entweder als zufällige Koinzidenz oder als bislang nicht bekanntes neuroendokrines Tumorsyndrom werteten [1]. Im hier vorgestellten Fall war eine pankreatische Metastase des MCC ausgeschlossen. Für die Diagnose eines MCC werden immunhistochemische, neuroendokrine Marker wie Chromogranin A, Synaptophysin, CD56 oder neuronenspezifische Enolase (NSE) benötigt. „Insulinoma-associated-1“ (INSM1) konnte in den letzten Jahren als zusätzlicher immunhistochemischer Marker des MCC etabliert werden [2, 3]. INSM1 ist ein neuroendokriner Transkriptionsfaktor mit einer Zinkfinger-DNA-bindenden Domäne, welcher initial aus „insulinoma libraries“ isoliert wurde. INSM1 bindet an Cyclin D1 und reguliert den Zellzyklus, die neuroendokrine zelluläre Differenzierung und Proliferation [4, 5]. Aktuelle Daten belegen, dass INSM1 den konventionellen neuroendokrinen Markern überlegen erscheint und in der Differenzierung pankreatischer NET von Non-NET INSM1 eine 100 %ige Sensitivität und Spezifität [6] aufweist. Somit ist es nicht ganz abwegig, dass die INSM1-Expression bei einem MCC mit der synchronen oder metachronen Entwicklung eines Insulinoms kausal-pathogenetisch verknüpft sein könnte oder dass beide Entitäten eine bislang unbekannte gemeinsame genetische Basis im Sinne eines neuroendokrinen Tumorsyndroms haben könnten.

Die Ursachen für Hypoglykämien sind extrem vielfältig, ebenso die klinischen Beschwerden, welche mit einer Hypoglykämie vereinbar wären. Daher ist die sorgfältige Dokumentation einer Whipple-Trias bedeutsam und ein erster Schritt vor den diagnostischen Maßnahmen. Die Clinical Practice Guideline der Endocrine Society gibt einen sehr guten Überblick über Evaluation und Management von Hypoglykämien [7]. Neben Patientenselbstmessungen oder dezentralen Point-of-care-Glukosemessungen ist es mandatorisch, die Hypoglykämien im Zentrallabor messtechnisch sicher zu erfassen. In der Präanalytik ist darauf zu achten, ein Natriumfluorid(NaF)-Röhrchen zu verwenden (Glykolysehemmer). Die simultane Bestimmung des Insulins stellt die Weichen dahingehend, ob eine insulininduzierte Hypoglykämie vorliegt. Hier unterscheidet man zwischen endogenem Hyperinsulinismus (z. B. Insulinom, Nesidioblastose, reaktive postprandiale Hyperglykämie), Einnahme insulinotrop wirkender Substanzen (Sulfonylharnstoffe, Glinide) oder exogen zugeführtem Insulin. Die simultane Bestimmung des C‑Peptids (und des Proinsulins) ist wichtig, da nur so zwischen endogen induzierter Insulinsynthese (Insulin, C‑Peptid, Proinsulin erhöht) und exogen zugeführtem Insulin (Insulin erhöht, C‑Peptid/Proinsulin supprimiert) unterschieden werden kann. Sind die Insulin‑, C‑Peptid- und Proinsulinspiegel bei einer Hypoglykämie supprimiert, so kommen vielfältige andere Ursachen infrage (Leberzirrhose, Niereninsuffizienz, nichtinsulinotrope blutzuckersenkende Substanzen, Nebennierenrinden- und Hypophyseninsuffizienz, Kachexie, Kurzdarmsyndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Alkoholismus, Sepsis, Malaria etc.). Auch tumorassoziierte Hypoglykämiesyndrome („non-islet cell tumor hypoglycemia“ [NICTH]) können ursächlich sein [8, 9], entweder im Sinne eines gesteigerten Glukoseverbrauchs des Tumors selbst bei sehr großen, schnell proliferierenden Tumoren (z. B. Sarkome) oder als paraneoplastisches Syndrom durch Sekretion blutzuckersenkender Faktoren wie IGF‑2 mit erhöhtem Glukoseverbrauch in der Muskulatur [10]. IGF-2-assoziierte Hypoglykämien sind bei einer Vielzahl unterschiedlicher Tumoren beschrieben, auch der Lunge, insgesamt jedoch sehr selten.

Fazit für die Praxis

Kaum ein anderes Symptom ist so häufig, so interdisziplinär und hat derartig multifaktorielle Ursachen wie die Hypoglykämie. Bei Hypoglykämien im Rahmen einer Whipple-Trias ist neben der sorgfältigen Anamnese und Medikamentenerfassung die simultane Bestimmung von Serumglukose, Insulin und C‑Peptid initial weichenstellend, in der Präanalytik gibt es viele kritische Punkte zu beachten. Die Berechnung des insulinogenen Index/korrigierten Turner-Index ist wegweisend für die Verdachtsdiagnose/Differenzialdiagnose eines endogenen Hyperinsulinismus (z. B. Insulinom). Die Abklärung von tumorassoziierten Hypoglykämien kann sehr aufwendig und schwierig verlaufen.