Anamnese

Im April 2017 wurde ein 17-jähriger, männlicher Patient bei Verdacht auf eine rapid-progressive Glomerulonephritis (RPGN) in unsere nephrologische Abteilung übernommen. Anamnestisch fanden sich eine mehrtägige schmerzlose Makrohämaturie sowie im Vorfeld ein Infekt des oberen Respirationstrakts mit begleitenden Myalgien. Weiterhin klagte der Patient über intermittierende, stechende Schmerzen im Bereich der Brustwirbelsäule sowie über Dysurie. Hämoptysen, blutiger Schnupfen, Arthralgien oder Hautauffälligkeiten im Sinne eines Erythems bzw. Exanthems wurden verneint, ebenso chronische Vorerkrankungen, abgesehen von einem kindlichen Asthma bronchiale seit dem dritten Lebensjahr mit inhalativer Applikation von Salbutamol bei Bedarf. Seit etwa 3 Jahren bestand ein aktiver Nikotinkonsum (kumulativ etwa 1–2 Packungsjahre). Die Familienanamnese in Bezug auf Nierenerkrankungen war leer.

Befund

Bei Erstaufnahme in der zentralen Notaufnahme des peripheren Krankenhauses zeigte sich eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin 1,36 mg/dl, errechnete glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 74 ml/min) ohne Sekundärkomplikationen, die sich im Verlauf weiter verschlechterte (eGFR 57 ml/min). Im Spontanurin wurden eine (schmerzlose) Makrohämaturie und große Albuminurie (1,9 g/g Kreatinin, Gesamtproteinurie 2,9 g/g Kreatinin) nachgewiesen, sodass eine antiproteinurische Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit Candesartan eingeleitet wurde. Ein Hinweis auf eine glomeruläre Hämaturie bestand in der auswärtigen Urinmikroskopie nicht. In der initialen auswärtigen Aufarbeitung mit Sonographie und kontrastmittelgestützter Computertomographie ergaben sich keine Erklärungen für die Makrohämaturie. In der rheumaserologischen Untersuchung mit Bestimmung der antinukleären Antikörper (ANA), zytoplasmatischen und perinukleären antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (c-/p-ANCA), Antikörper gegen doppelsträngige DNA (Anti-dsDNA-AK), antimitochondrialen Antikörper (AMA), quantitativen Immunglobuline G, M und A (IgG, IgM, IgA), Komplementfaktoren C3c und C4 sowie Anti-Streptolysin-AK zeigte sich initial allein ein grenzwertig erhöhter ANA-Titer (1:160, gesprenkeltes Muster), die übrigen Parameter waren unauffällig. Schließlich ergab sich ein positiver Befund für die AK gegen die glomeruläre Basalmembran (Anti-GBM-AK; 78 U/ml, Normbereich <20 U/ml), sodass der Patient in unsere universitäre nephrologische Abteilung verlegt wurde.

Laborchemisch zeigte sich eine progrediente Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin 1,6 mg/dl, eGFR nach der Chronic-Kidney-Disease-Epidemiology-Collaboration-Formel 62 ml/min) mit unauffälligen Ergebnissen für Elektrolyte und Harnstoff (33 mg/dl) sowie in der venösen Blutgasanalyse. Ferner waren das Blutbild und Differenzialblutbild unauffällig; sie lieferten keine Hinweise auf eine Hämolyse. Das Serumalbumin war mit 31,9 g/l leicht erniedrigt, das C‑reaktive Protein minimal erhöht. Bei anhaltend großer glomerulärer Proteinurie fielen in der mikroskopischen Untersuchung des Urinsediments als Änderung gegenüber dem externen Befund zahlreiche dysmorphe Erythrozyten (>50 %) und Akanthozyten (10–20 %) im Sinne einer glomerulären Hämaturie trotz fehlender Erythrozytenzylinder auf.

Bei hochgradigem Verdacht auf eine Anti-GBM-Glomerulonephritis wurde unmittelbar eine Plasmapheresebehandlung in Kombination mit intravenöser Steroidstoßtherapie (je 250 mg Methylprednisolon i.v. über 3 Tage) eingeleitet.

Nierenbiopsie

In der am Folgetag durchgeführten Nierenbiopsie wiesen 3 der 17 getroffenen Glomeruli eine segmentale Basalmembranruptur mit fibrinoid-nekrotischem Material ohne Hinweis auf extrakapilläre Proliferation auf. Fokal stellte sich im Interstitium und peritubulär ein lympho-/monozytäres Infiltrat dar, einem geringgradigen akuten tubulointerstitiellen Schaden entsprechend. In der Immunfluoreszenzuntersuchung ergab sich der Nachweis einer linearen Ablagerung von IgG entlang der GBM, sodass sich eindeutig die Diagnose einer Anti-GBM-Glomerulonephritis mit fokal-segmentaler Nekrose ergab.

Diagnose

  • Anti-GBM-Glomerulonephritis mit fokal-segmentaler Nekrose

Therapie und Verlauf

Parallel zur oben genannten Therapie wurde eine Therapie mit oralem Cyclophosphamid in einer Dosierung von 2 mg/kgKG pro Tag begonnen. Insgesamt wurden in einem Zeitraum von 14 Tagen 11 Plasmapheresesitzungen durchgeführt, mit Austausch gegen gefrorenes Frischplasma und einem durchschnittlich 1,5- bis 2‑fach ausgetauschten Plasmavolumen pro Sitzung. Die Steroidtherapie wurde nach 3 Tagen auf eine orale Gabe umgestellt (1 mg/kgKG) und im Verlauf bis zu einer Erhaltungstherapie von 5 mg/Tag stufenweise reduziert.

Nach einer Therapiedauer von 2 Monaten waren Normwerte für Kreatinin und Anti-GBM-AK (18 IU/ml) sowie eine deutlich reduzierte Gesamtproteinurie bzw. Albuminurie zu verzeichnen (Abb. 1a–c). Nach 3 Monaten (07/2017) wurde die Therapie mit oralem Cyclophosphamid (Kumulativdosis 6 g) beendet und die Steroidtherapie mit einer Erhaltungsdosis von 5 mg Prednisolon pro Tag fortgesetzt.

Abb. 1
figure 1

Verlauf von SCr (a), ACR im Spontanurin (b) und Anti-GBM-Antikörper-Titer (c) sowie Therapieverlauf (d). Nach Therapieeinleitung mit Plasmapherese, Steroiden sowie Cyclophosphamid waren Kreatinin, ACR und Anti-GBM-Antikörper-Titer rasch rückläufig. Nach etwa 3 Monaten konnte die Therapie beendet werden. Etwa 2 Monate später zeigte sich erneut ein Anstieg der ACR, histologisch ergab sich der Nachweis eines Rezidivs der Anti-GBM-Glomerulonephritis. Die Anti-GBM-Antikörper sowie Kreatinin zeigten sich zu diesem Zeitpunkt unverändert. Nach erneuter Plasmapherese und 4‑maliger RTX-Gabe war die ACR wieder regredient. Aktuell (32 Monate nach Erstdiagnose) liegen alle 3 Parameter im Normbereich (Kreatinin 0,93 mg/dl = errechnete glomeruläre Filtrationsrate 119 ml/min, Anti-GBM <2,9 IU/ml, ACR <50 mg/g Kreatinin). ACR „Albumin creatinine ratio“ (Albumin-Kreatinin-Verhältnis); CYC Cyclophosphamid; GC Glukokortikoid; GBM glomeruläre Basalmembran; Krea Kreatinin; PP Plasmapherese, RTX Rituximab; SCr Serumkreatinin

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Nach klinisch sowie laborchemisch stabilem Verlauf im Rahmen der ambulanten Weiterbetreuung fiel 5 Monate nach Erstdiagnose (09/2017) eine deutliche Zunahme der Proteinurie und Albuminurie bei nur gering verschlechterter Nierenfunktion auf, zudem normwertige Anti-GBM-AK und ein fehlendes aktives Sediment. Der Patient war klinisch inapparent, allerdings mit fortgesetztem Nikotinkonsum.

Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv der Grunderkrankung wurden erneut eine Plasmapheresetherapie und eine Erhöhung der Steroiddosis durchgeführt. Die wiederholte Nierenbiopsie zeigte erneut eine lineare IgG-Ablagerung – ohne akute Nekrose, jedoch mit einer ausgeprägten fibrozellulären, extrakapillären Reaktion, was eine kürzlich abgelaufene Nekrose vermuten ließ. Nachdem es unter Plasmapherese bereits zu einem Rückgang der Albuminurie gekommen war, entschied man sich nach deren Ende zu einer immunsuppressiven Therapie mit Rituximab (RTX) i.v. (375 mg/m2 Körperoberfläche; 4 Einzeldosen à 900 mg im Abstand von einer Woche). Zusätzlich wurde wegen der diskrepanten Befunde (negative AK-Serologie, aber positiver histologischer Befund) eine indirekte Immunfluoreszenzuntersuchung an Affennieren als sensitivere Bestimmungsmethode durchgeführt. Hier ergab sich im Gegensatz zum negativen „enzyme-linked immunosorbent assay“ (ELISA) ein positiver Befund für Anti-GBM-AK.

Unter oben genanntem Therapieschema gingen die Gesamtproteinurie und Albuminurie weiter zurück, sodass zuletzt (12/2019, 32 Monate nach Erstdiagnose) Normwerte dokumentiert werden konnten (Proteinurie <50 mg/g Kreatinin, Albuminurie <5 mg/g Kreatinin, Kreatinin 0,93 mg/dl, eGFR 119 ml/min; Tab. 1). Die Therapie mit Prednisolon wurde im Februar 2019 beendet.

Tab. 1 Zeitlicher Verlauf der laborchemischen und klinischen Parameter
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Diskussion

Die Anti-GBM-Erkrankung (vormals Goodpasture-Syndrom) ist ein sehr seltenes Krankheitsbild aus dem Formenkreis der Kleingefäßvaskulitiden mit einer Inzidenz von 1 bis 2 Fällen pro 1 Mio. Einwohner in europäischen Kohorten [1]. Die pathogenetischen Autoantikörper binden typischerweise an die NC1-Domäne der α3-Kette von Kollagen Typ IV, das in der Basalmembran glomerulärer und pulmonaler Kapillaren exprimiert ist. Daher sind RPGN und alveoläre Hämorrhagie die typischen klinischen Manifestationen dieser Autoimmunerkrankung [2]. Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigt der überwiegende Teil der Patienten Symptome einer RPGN, aber nur etwa 50 % weisen Zeichen einer alveolären Schädigung auf [2, 3]. Nur ein sehr geringer Prozentsatz zeigt bei Erstmanifestation eine isolierte alveoläre Hämorrhagie [3]. Als potenzielle Trigger für die Erstmanifestation der Vaskulitis werden respiratorische Infekte diskutiert.

Diagnostik

Die Diagnosesicherung beinhaltet neben Urinanalysen die serologische Testung auf Anti-GBM-IgG-AK sowie die zeitnahe Nierenpunktion. Bezüglich der serologischen Testverfahren ist zu beachten, dass die konventionell verfügbaren Nachweismethoden, beispielsweise ELISA, in bis zu 36 % der Fälle falsch-negative Ergebnisse erbringen [4]. Sensitivere Methoden, wie ein Biosensorassay oder eine indirekte Immunfluoreszenzuntersuchung an Affennieren, stehen in Speziallaboren zur Verfügung und sollten bei Patienten mit anhaltendem klinischem Verdacht und negativem Befund im Screeningassay in Erwägung gezogen werden [5]. Andere Ursachen einer RPGN sollten im Rahmen eines rheumatologischen Screenings (ANA, c/p-ANCA, C3, C4, dsDNA-AK) stets parallel mit untersucht werden. Oftmals besteht eine Überschneidung der Anti-GBM-Erkrankung mit den ANCA-assoziierten Vaskulitiden; in bis zu 10–50 % der Fälle weisen Patienten mit Anti-GBM-Erkrankung auch ANCA auf, wobei es sich zu fast 100 % um p‑ANCA gegen die Myeloperoxidase handelt [6].

Eine lineare IgG-Ablagerung entlang der glomerulären Basalmembran ist pathognomonisch

Eine Nierenbiopsie sollte bei klinischem Verdacht und laborchemischen Zeichen einer rasch verlaufenden Nierenschädigung so früh wie möglich durchgeführt und keinesfalls durch ausstehende oder negative serologische Befunde verzögert werden [2]. In der histologischen Aufarbeitung mit Immunfluoreszenzuntersuchung findet sich pathognomonisch eine lineare Ablagerung von IgG entlang der GBM. Zudem lassen sich bei >95 % der Patienten Nekrosen mit Halbmondbildung nachweisen. Der Anteil nekrotisch veränderter Glomeruli korreliert eng mit dem Ausmaß der Nierenschädigung zum Diagnosezeitpunkt und ist ein wichtiger prognostischer Faktor für das spätere renale Outcome [7].

Bei klinischem Verdacht auf eine pulmonale Beteiligung dienen die hochauflösende Computertomographie (HRCT) und die bronchoalveoläre Lavage als diagnostische Methoden. Vor allem bei Patienten mit begleitender ANCA-Positivität sollte eine HRCT der Lunge und gegebenenfalls der Nasennebenhöhlen zum Nachweis der ANCA-Vaskulitis-typischen Veränderungen erfolgen.

Therapie

Therapieprotokolle sehen die Plasmaseparation mit anschließender immunsuppressiver Therapie vor, typischerweise mit einer Kombination aus oralem Cyclophosphamid (2 mg/kgKG) und Kortikosteroiden. Der Stellenwert einer initialen Steroidstoßtherapie ist nicht durch die Studienlage zu belegen [7].

Laut aktuellen Empfehlungen erfolgt eine initiale Plasmaseparationstherapie über 2–3 Wochen, wenn möglich initial täglich. Danach sollte anhand der AK-Titer und des Verlaufs der Nierenfunktion sowie gegebenenfalls der Lungenbeteiligung die Indikation für eine Fortführung des Plasmaaustauschs geprüft werden. Die optimale Dauer der immunsuppressiven Therapie ist nicht bekannt. Basierend auf Studienergebnissen wird meist eine Gesamttherapiedauer von 2 bis 3 Monaten empfohlen, falls die Anti-GBM-AK, die regelmäßig kontrolliert werden müssen, negativ bleiben [7]. Eine spezifische Therapie zur Remissionserhaltung wird nicht empfohlen. Bei fehlendem Ansprechen wird der Einsatz von Azathioprin (1–2 mg/kg pro Tag) oder Mycophenolatmofetil (1000 mg 2‑mal täglich) für 6–9 Monate diskutiert [8].

In einer Kohorte von 72 Patienten mit Anti-GBM-Glomerulonephritis, die alle wie oben angegeben behandelt wurden, konnte eine dialysefreie Erhaltung der Nierenfunktion in >90 % der Fälle erreicht werden [7]. Dabei zeigt sich, dass die Dialysenotwendigkeit bei Erstdiagnose, der Anteil an gesunden Glomeruli in der Biopsie und das Ausmaß einer tubulointerstitiellen Schädigung als Prädiktoren für die Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz im Verlauf dienen können [9]. Ein Krankheitsrezidiv bei isoliert anti-GBM-positiven Patienten wird als sehr seltenes Ereignis beschrieben (<3 % in den größten Studienpopulationen) und scheint mit fortgesetztem Nikotinkonsum assoziiert zu sein [10].

In unserem Fall konnte unter oben genannter Standardtherapie ein gutes Sofortansprechen erzielt werden, jedoch zeigte sich bereits 2 Monate nach Ende der Cyclophosphamidtherapie ein Rezidiv der Anti-GBM-Erkrankung. Es fiel die Entscheidung zur erneuten Plasmapheresebehandlung sowie zur Einleitung einer immunsuppressiven Therapie basierend auf RTX.

RTX ist ein Anti-CD20-AK, der zur Depletion aller CD20-positiven B‑Zellen führt. In den letzten Jahren konnte sich RTX unter anderem in der Therapie rheumatologischer Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, aber auch bei den c‑/p-ANCA-assoziierten Vaskulitiden etablieren. Bei der Anti-GBM-Glomerulonephritis ist eine Therapie mit RTX bisher nur in Einzelfällen beschrieben. In der größten retrospektiven Untersuchung von 8 Patienten mit therapierefraktärem Rezidiv einer Anti-GBM-Erkrankung (6 ohne und 2 mit pulmonaler Beteiligung) konnten unter Einsatz von RTX bei 7 von 8 Patienten eine klinische Remission und negative Anti-GBM-AK-Spiegel, jedoch keine Verbesserung der Nierenfunktion erreicht werden [11]. In einem anderen Fall konnte bei einem Rezidiv des Goodpasture-Syndroms und fehlendem Ansprechen auf eine erneute Cyclophosphamidtherapie unter RTX schließlich eine Remission erreicht werden [12].

Bei der Anti-GBM-Glomerulonephritis ist eine Rituximabtherapie nur in Einzelfällen beschrieben

Auch bei unserem Patienten zeigte sich nach erneuter Plasmapheresebehandlung sowie RTX-Applikation in oben genannter Dosierung die Proteinurie wieder rasch regredient. In der Nachbeobachtung waren die Nierenfunktion sowie die Proteinurie stabil und der Anti-GBM-Titer anhaltend negativ. Alternativ zu dem hier vorgestellten Therapieschema gibt es auch einzelne Fallserien in der Literatur, in denen RTX bereits als Induktionstherapie allein oder in Kombination mit Cyclophosphamid eingesetzt wurde und gute Ergebnisse erzielt werden konnten [13, 14]. Aufgrund der niedrigen Fallzahl hat dies jedoch noch keinen Einzug in die offiziellen Therapieempfehlungen gefunden, sollte jedoch im Einzelfall diskutiert werden.

Resümee

Zusammenfassend veranschaulicht dieser Fall, dass die Anti-GBM-Glomerulonephritis bereits in jungen Jahren auftreten kann, die Nierenbiopsie ganz klar der diagnostische Goldstandard ist, die glomeruläre Proteinurie einen wertvollen klinischen Verlaufsmarker darstellt und Rezidive trotz leitliniengerechter Immunsuppression auch im kurzfristigen Verlauf möglich sind. RTX könnte für Rezidive unter bzw. nach Cyclophosphamidtherapie an Bedeutung gewinnen.

Fazit für die Praxis

  • Bei gleichzeitigem Auftreten von akutem Nierenversagen mit Hinweisen auf eine rapid-progressive Glomerulonephritis und alveolären Hämoptysen muss an eine Glomerulonephritis mit Antikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran (GBM) gedacht werden.

  • Die Nierenbiopsie stellt den diagnostischen Goldstandard dar und sollte nicht durch andere diagnostische Verfahren verzögert werden.

  • Die serologischen Tests auf Anti-GBM-Antikörper sind anfällig für falsch-negative Ergebnisse und sollten bei begründetem klinischem Verdacht durch sensitivere Tests erweitert werden.

  • Rezidive der Erkrankung sind trotz adäquater Therapie möglich.

  • Die Therapie mit Rituximab kann ein Ansatz bei konservativ nicht beherrschbaren Verläufen sein.