Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags ...

  • kennen Sie den Stellenwert von CO2- und Kalium-Titanyl-Phosphat(KTP)-Laser-Anwendungen vor dem Hintergrund der aktuellen Larynxkarzinomleitlinie,

  • können Sie individualisierte Therapieentscheidungen durch die Wahl des Laserverfahrens für die transorale Lasermikrochirurgie (TLM) treffen,

  • sind Sie informiert über den gegenwärtigen Stand eines evidenzbasierten Einsatzes von angiolytischen Lasern im Rahmen der Stützlaryngoskopie und in Lokalanästhesie.

Hintergrund

Bei der chirurgischen Behandlung benigner und maligner Schleimhautveränderungen des oberen Aerodigestivtrakts haben Laserverfahren einen hohen Stellenwert. Ausgehend von den Arbeiten von Jako [1] und Steiner [2] haben sie insbesondere am Kehlkopf die klinische Praxis in den vergangenen Jahrzehnten revolutioniert, indem der Organerhalt ganz wesentlich verbessert werden konnte. Obwohl die funktionellen Stimmresultate recht gut sind, kommt es immer noch zu Verlusten an Stimmqualität [3]. Angesichts der hohen Bedeutung der Stimme im soziokulturellen und professionellen Kontext müssen sich aktuelle Weiterentwicklungen im Bereich der Lasertechnologie am Larynx der Herausforderung stellen, ein bestmögliches Stimmresultat zu erzielen.

Zur Beherrschung benigner Erkrankungen und ausgewählter Frühformen bösartiger Prozesse etablieren sich daher gegenwärtig zielgerichtete Laserverfahren zunehmend als Alternative zu bisherigen thermisch tief einschneidenden Techniken.

Folkman (1933–2008) postulierte 1971, dass das Wachstum von Tumoren über einige Millimeter hinaus und die Erlangung von Metastasierungspotenzial davon abhinge, ob ein funktionierendes Tumorblutgefäßsystem gebildet werden könne (Angiogenese) [4]. Die Antiangiogenese wurde in den letzten Jahrzehnten als effektives medikamentöses Therapiekonzept auch klinisch etabliert [5]. Zeitels et al. publizierten 2008 [4] erstmals das Konzept einer laserbasierten gezielt antivaskulären Therapieform am Larynx [6]. Hierbei ist bei der Mikrolaryngoskopie bewusst auf torquierte Gefäßneubildungen mit chaotischer Gefäßarchitektur – „intraepithelial capillary papillary loops“ (ICPL) – zu achten, die auch schon Jako und Kleinsasser 1966 beschrieben. Durch zielgerichtete Laserobliteration der angiogenetischen Gefäße wird das Tumormikromilieu verändert – die Tumorzelle selbst wird dadurch zunächst nur indirekt zum Ziel. Sekundär kommen allerdings auch hier thermische Effekte auf das Epithel und damit auf die Tumorzelle zum Tragen. Aktuell nimmt die Evidenzlage zur Verwendung angiolytischer Laser erheblich zu [6, 7, 8, 9, 10]. Dies führte bereits 2014 zu einer Stellungnahme der US-amerikanischen otorhinolaryngologischen Fachgesellschaft, die zur klinischen Implementierung dieser photoangiolytischen Verfahren ermutigt [11]. Vor dem Hintergrund der Veröffentlichung der ersten AWMF-S3-Leitlinie zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Larynxkarzinoms erscheint es geboten, sich auch in Deutschland mit diesen innovativen Entwicklungen auseinanderzusetzen. In der neuen Version der Leitlinie wurde dementsprechend auch der allgemeinere Terminus „Laser“ verwendet und damit bewusst die Beschränkung auf den bisher bewährten CO2-Laser vermieden.

Merke

In der aktuellen S3-Leitlinie wird bewusst eine Einschränkung auf den bisher bewährten CO2-Laser vermieden.

Transorale Laserchirurgie

Lange Zeit standen zur chirurgischen Behandlung von Erkrankungen des Kehlkopfs nur offene chirurgische Verfahren zur Verfügung. Erst in der Nachkriegszeit wurde die damals als Standard angesehene Laryngofissur um transorale Verfahren mittels Stützlaryngoskopie erweitert [12]. Zunächst war auch dabei die Therapie auf nichtneoplastische Kehlkopferkrankungen beschränkt – z. B. der beidseitigen Rekurrensparese. Transorale Verfahren wurden aber relativ schnell auf die Behandlung von malignen Tumoren ausgeweitet. Bei der cold steel-Resektion bestand jedoch in der unmittelbaren Nähe zum Atemweg eine besondere Gefahr von Aspirationsereignissen durch Blutungen während oder nach der Operation. Eine präventive oder notfallmäßige Tracheotomie im Zuge der Behandlung kam vor. Nicht zuletzt auch aus Besorgnis um das postoperative Stimmresultat wurde daher zur Schonung der laryngealen framework-Strukturen, d. h. des Larynxskeletts, nach neuen chirurgischen Methoden gesucht und die transorale Lasermikrochirurgie (TLM) entwickelt [2, 13].

In der aktuellen S3-Leitlinie zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Larynxkarzinoms stellt die TLM eine wichtige therapeutische Modalität dar [14]. Insbesondere glottische T1- und T2-Tumoren werden in den meisten Zentren derzeit laserchirurgisch angegangen, sofern dies in einer präinterventionellen Panendoskopie funktionell und onkologisch vertretbar erscheint. Während bei größeren Tumoren (T2, ausgesuchte T3-Fälle) der Einsatz des Kohlenstoffdioxid(CO2)-Lasers den Goldstandard darstellt, kommen zur Beherrschung von dysplastischen Vorstufen und frühen Formen (T1a) zunehmend auch neuartige, photoangiolytische Laserverfahren zum Einsatz. Diese Verfahren waren lange nicht ausreichend in prospektiven Studien untersucht und sind daher auch zu Recht noch nicht explizit in der aktuell gültigen Larynxkarzinomleitlinie verankert. Sie sind allerdings besonders interessant, weil sie auch phonochirurgischen Ansprüchen gerecht werden können.

Aufgrund der Problematik der thermisch veränderten Absetzungsränder oder Behandlungsareale bleibt weiterhin bei allen transoralen Laserverfahren eine Kontrollmikrolaryngoskopie nach 4–6 Wochen zum histologischen Ausschluss eines Tumorresiduums und zur Einleitung geeigneter Salvagemaßnahmen empfehlenswert.

Stützmikrolaryngoskopie in Intubationsnarkose

CO2-Laser

Beim CO2-Laser handelt es sich um einen schneidenden Laser mit 10.600 nm Wellenlänge, mit dem das Gewebe punktuell mit hoher Energie thermisch erhitzt und präzise durchschnitten wird. Das Verfahren wird in der Regel mikroskopisch kontrolliert mittels Stützlaryngoskopie in Vollnarkose angewendet. Die Methode wurde weiterentwickelt, insbesondere zu sog. piecemeal-Resektionen: Hierunter versteht man Tumorentfernungen, die Schnittführungen durch den Tumor und die Komplettresektion in Teilen erlauben, um letztendlich den geforderten Sicherheitsabstand von 1–3 mm zu erreichen [15].

Trotz der relativ geringen geforderten Sicherheitsabstände bei Resektionen am Larynx kommt es im Bereich der Stimmlippen zu unterschiedlich großem Verlust funktionell wichtiger Strukturen und Gewebeschichten. Hierbei ist insbesondere die durch Vernarbung hervorgerufene Verringerung der regelrecht verschieblichen und damit schwingungsfähigen Lamina propria bedeutsam, die zu einer Verschlechterung der Stimmbildung führt. Insgesamt kommt es aber zu akzeptablen funktionellen Stimmresultaten bei umschriebenen Resektionen [16]. Allerdings ist die postoperative Stimmfunktion bei der Behandlung von T1a-Larynxkarzinomfrühformen häufig nicht besser als der präoperative Befund [9].

Das Ausmaß der Resektion wurde vor 20 Jahren von der European Laryngological Society (ELS) in 5 Chordektomietypen unterteilt (Tab. 1), um eine Vergleichbarkeit der onkologischen und funktionellen Resultate nach transoraler Lasermikrochirurgie mittels CO2-Laser (TLM-CO2) zu ermöglichen [17].

Tab. 1 Chordektomietypen bei transoraler Lasermikrochirurgie mittels CO2-Laser (TLM-CO2) nach der European Laryngological Society [17]
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Gegenwärtig ist davon auszugehen, dass funktionelle und onkologische Langzeitergebnisse nach TLM-CO2 und primärer Radiotherapie bei der Therapie glottischer Plattenepithelkarzinomfrühformen (T1a) vergleichbar sind [18, 19].

Merke

Funktionelle und onkologische Langzeitergebnisse nach TLM-CO2 und primärer Radiotherapie bei glottischen Plattenepithelkarzinomfrühformen (T1a) sind vergleichbar.

Bemerkenswert ist, dass bei beiden Behandlungskonzepten aber immer noch relevante Beeinträchtigungen in Bezug auf die Stimmfunktion vorkommen [18, 20]. In beiden Fällen wird vielfach eine logopädische Stimmtherapie durchgeführt, obwohl prospektive Studien fehlen und sich auch in retrospektiven Analysen kein signifikanter Vorteil in Eigen- oder Fremdeinschätzung belegen lässt [15].

KTP-Laser

Das Konzept der Antiangiogenese ist mittlerweile in der Onkologie etabliert, und es kommt bei speziellen Entitäten – z. B. beim Kolonkarzinom – zur zielgerichteten medikamentösen Tumorbehandlung bereits klinisch zum Einsatz [5]. In der Kopf-Hals-Onkologie findet das Konzept in dieser Form nach ernüchternden klinischen Studien mit Vascular-Endothelial-Growth-Factor(VEGF)-Antikörpern gegenwärtig noch keine Anwendung.

Mit dem Kalium-Titanyl-Phosphat(KTP)-Laser steht in der Laryngologie ein angioablatives, nicht einschneidendes Laserverfahren zur Verfügung, das das Konzept einer antivaskulären Therapie interventionell-chirurgisch aufgreift. Bei 532 nm-Wellenlänge wird die Energie des Lasers durch Hämoglobin absorbiert, sodass kleinere Blutgefäße selektiv verschlossen werden [21]. Daher ist vonseiten des Laserschutzes auch die relevante Gefahr von möglichen Netzhautschäden durch aberrantes Laserlicht zu berücksichtigen. Der besondere Vorteil des angiolytischen KTP-Verfahrens besteht aber in der konzeptionellen Möglichkeit der Schonung schwingungsfähigen Gewebes in der Lamina propria.

Merke

Ein besonderer Vorteil der KTP-Anwendung am Kehlkopf besteht in der konzeptionellen Möglichkeit der Schonung schwingungsfähigen Gewebes in der Lamina propria.

Mittlerweile existieren Therapieerfahrungen bei der Larynxpapillomatose [22], bei laryngealen Dysplasien und Frühformen glottischer Karzinome [6, 7, 8, 9, 10].

Der KTP-Laser wird zur optimal kontrollierten Anwendung mit einer flexiblen Glasfaser nach Exposition des Larynx mittels Stützlaryngoskopie appliziert (Abb. 1). Die applizierte Energie hängt von der Faserstärke, dem Abstand zum Gewebe und der Pulsrate ab. Diese Tatsache ist für standardisierte Therapieansätze von Bedeutung [23]. Mallur et al. publizierten einen Vorschlag für eine Klassifizierung einer KTP-Laser-Behandlung, die zwischen reiner Angioablation mit kontaktfreier Anwendung des Lasers und einer Gewebeabtragung mit direktem Kontakt der Laserfaser in 5 Graduierungen (KTP‑V, KTP‑1, KTP‑2, KTP‑3 und KTP-4) unterscheidet [24]. Der Vorteil dieser Klassifikation liegt darin, dass die effektive Behandlungstechnik und nicht allein Lasereinstellungsparameter zur Stratifizierung von Kohorten in klinischen Studien verwendet werden könnten (Tab. 2).

Abb. 1
figure 1

Stützlaryngoskopische Exposition des Larynx in Narkose zur transoralen Lasermikrochirurgie mittels Kalium-Titanyl-Phosphat-Laser (TLM-KTP). a Auf der rechten Stimmlippe offensichtliche Angiogenese als indirekter Hinweis auf dysplastische Schleimhaut, histologisch bereits invasiv (T1a). b Durch KTP-3-Behandlung nach Mallur sichtbares unmittelbares Verblassen der Gefäße – neben thermischen Effekten

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Tab. 2 Klassifikationsvorschlag zur TLM-KTP nach Mallur et al. 2014 [24]
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Je nach Ausmaß der Behandlung kann die Kontinuität gesunden Epithels und der Lamina propria und damit die Gewebeverschieblichkeit erhalten bleiben oder sich zumindest im Verlauf erfolgreich regenerieren (Abb. 2). Durch höhere Energieapplikation können aber neben subepithelialer Angiolyse auch indirekte thermische Effekte am Epithel induziert werden, sodass es durchaus auch hierbei an der Randkante zu funktionell relevanten Vernarbungen kommen kann.

Abb. 2
figure 2

Transorale Lasermikrochirurgie mittels Kalium-Titanyl-Phosphat-Laser (TLM-KTP) eines a einseitigen Carcinoma in situ der linken Stimmlippe. Voice Handicap Index (VHI) initial 52 (0 < VHI-30 < 120). b Infolge KTP-3-Behandlung nach Mallur c unauffällige Larynxbefunde ohne torquierte angiogenetische Gefäße bei Kontrollmikrolaryngoskopie nach 6 Monaten. Patient auch 3 Jahre später tumorfrei mit zufriedenstellendem VHI-30-Wert von 19 (0 < VHI-30 < 120)

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Eine besondere Stärke der angiolytischen Laser liegt bei der Behandlung großflächiger dysplastischer Schleimhautveränderungen insbesondere dann, wenn diese auf beiden Stimmlippen vorliegen (Abb. 3). In diesen Fällen kann beispielsweise durch eine KTP-V-Anwendung nach Mallur eine Überbehandlung vermieden werden und wertvolle Stimmfunktion erhalten bleiben. Young et al. zeigten in ihrer Studie von 2015 eine signifikante Reduktion der funktionellen Stimmbeschwerden durch KTP-Laser-Behandlung bei Reinke-Ödemen [25]. Der Erhalt der Mikrostruktur des Stimmbildungsorgans oder zumindest die Bewahrung ihrer Regenerationsfähigkeit resultieren in einer verbesserten Stimmfunktion. Dieses wurde in klinischen Studien häufig mithilfe des subjektiven „Stimmhandicaps“ durch einen Fragebogen (Voice Handicap Index, VHI, [26, 27]) quantitativ erfasst. Hierbei werden Einschränkungen der Stimmfunktion und Lebensqualität durch die Patienten quantifiziert und in 2 gängigen validen Fragebogeninstrumenten (VHI-10 oder VHI-30) erfasst. Für die Beurteilung des funktionellen Resultats sind grundsätzlich verschiedene Parameter sinnvoll. Am häufigsten wird über Einschätzungen durch die Patienten selbst (z. B. VHI-30) oder durch Untersuchende (GRBAS: Grade/Grad, Roughness/Rauheit, Breathiness/Behauchtheit, Asthenia/Asthenie – „Klangarmut“, Strain/Pressen), sowie objektive Messungen mittels Videostroboskopie (z. B. Jitter, Shimmer) in der Literatur berichtet.

Abb. 3
figure 3

Transorale Lasermikrochirurgiemittels Kalium-Titanyl-Phosphat-Laser (TLM-KTP) beider Stimmlippen. a Carcinoma in situ der rechten Stimmlippe und histologisch nicht-invasive hyperkeratotische Schleimhaut der linken Stimmlippe (Voice Handicap Index, VHI-30-Wert = 33; 0 < VHI-30 < 120). b Zunächst KTP-4-Laserung nach Mallur rechts und KTP‑V nach Mallur links. c Kontrollmikrolaryngoskopie 6 Wochen später mit immer noch großflächig hyperkeratotischer Schleimhaut links, d im weiteren Verlauf persistierend und zunehmend gerötet. e Daher 3 Wochen später operative Revision im Sinne einer KTP-3-Behandlung links und eine erneute kleinfächige Laserung rechts. Danach Epithel unauffällig. Funktionell VHI-30-Wert von 14 (0 < VHI-30 < 120). Patient noch 3 Jahre später dysplasie- und tumorfrei

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Merke

Für die Beurteilung des funktionellen Resultats sind grundsätzlich die Einschätzung durch die Patienten selbst oder durch Untersuchende sowie objektive Messungen sinnvoll.

Es ist sinnvoll, solche Parameter auch bei onkologischen Patienten und nicht nur in phonochirurgischen Fällen standardmäßig postoperativ zu erfassen.

In einer prospektiven randomisierten einfach verblindeten Studie wurde nun erstmals VHI-basiert eine verbesserte Stimmfunktion nach transoraler Lasermikrochirurgie mittels Kalium-Titanyl-Phosphat-Laser (TLM-KTP) im Vergleich zu TLM-CO2 bei der transoralen Therapie von Larynxkarzinomfrühformen (CIS, T1a) nachgewiesen [9]. Darüber hinaus war die Stimmfunktion postoperativ nach KTP-Anwendung in den meisten Fällen besser als präoperativ, sodass in vielen Fällen kein subjektives Stimmdefizit (VHI-30-Werte <20) beklagt wurde [9]. Die onkologisch relevante lokale 3‑Jahres-Kontrollrate nach TLM-KTP als sekundärer Zielparameter war unter Berücksichtigung umfassender Übersichtsarbeiten in dieser Studie vergleichbar mit anderen etablierten Therapieverfahren – auch der Strahlentherapie [28].

Daher lägen gegenwärtig randomisierte Multizenterstudien mit 3‑ oder 5‑Jahres-Kontrollraten als primären Endpunkten nahe. Methodisch wäre bei Therapie in Intubationsnarkose eine einfache Verblindung leicht zu realisieren. Zudem wäre eine Stratifizierung nach Mallur äußerst sinnvoll.

Bei der therapeutischen Abwägung des anzuwendenden Laserverfahrens wiegen stimmfunktionelle Defizite bei der Therapie gutartiger Neubildungen naturgemäß schwerer als bei der Behandlung maligner Tumoren. Dies betrifft in besonderer Weise die Behandlung der juvenilen Larynxpapillomatose, die noch nicht als obligate Präkanzerose gelten darf und die häufig multiple Laserbehandlungen erforderlich macht. Eine Tracheotomie ist grundsätzlich zu vermeiden.

Cave!

Eine Tracheotomie ist bei der Larynxpapillomatose grundsätzlich zu vermeiden.

Bei der Behandlung der juvenilen Larynxpapillomatose mit dem KTP-Laser existieren daher erste prospektive klinische Studien [29]. Die Strukturschonung erscheint gerade bei dieser Indikation als bedeutsamer Vorteil der Anwendung eines photoangiolytischen Lasers (Abb. 4). Trotz KTP-4-Behandlungen exophytischer Raumforderungen kann auch bei wiederholten Eingriffen die Stimmfunktion weitgehend unbeeinträchtigt bleiben.

Abb. 4
figure 4

Transorale Lasermikrochirurgiemittels Kalium-Titanyl-Phosphat-Laser (TLM-KTP) bei juveniler Larynxpapillomatose (a präoperativ; b postoperativ). Trotz KTP-4-Behandlungen der exophytischen Raumforderung weitgehend unbeeinträchtigte Stimmfunktion auch bei wiederholten Eingriffen möglich

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Merke

Eine vielversprechende Anwendung des KTP-Lasers erscheint die Therapie der juvenilen Larynxpapillomatose.

Prospektive Langzeituntersuchungen zur Behandlung der adulten Larynxpapillomatose stehen gegenwärtig noch aus, sodass bei Verwendung eines KTP-Lasers zumindest engmaschige Kontrollen erforderlich erscheinen (Abb. 5).

Abb. 5
figure 5

Transorale Lasermikrochirurgiemittels Kalium-Titanyl-Phosphat-Laser (TLM-KTP) bei adulter Larynxpapillomatose (a präoperativ; b postoperativ). An funktionell relevanten Lokalisationen, hier Aryregion links, Vorteile durch KTP-Laser (hier KTP-4-Laserung). Engmaschige lupenlaryngoskopische Kontrollen empfohlen

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Die TLM-KTP wurde darüber hinaus zur Vermeidung von Rezidiven einer Larynxpapillomatose mit subläsionaler Applikation von Bevacizumab, einem VEGF-Antikörper, kombiniert [30]. Erste prospektive Untersuchungen bei der Larynxpapillomatose deuten darauf hin, dass die medikamentöse Zusatzbehandlung eine sinnvolle Ergänzung der KTP-Laserung darstellen könnte [31].

Flexible Endoskopie in Lokalanästhesie

Ambulante Verfahren sind mittels flexibler Endoskopie in Lokalanästhesie möglich. Die Therapie von gutartigen und dysplastischen Läsionen des Larynx im Behandlungsstuhl unter Sprühbetäubung und ohne Sedierung ist weltweit etabliert [32]. Zum Einsatz kommen fasergeführter Laser wie beispielsweise Diodenlaser [33], der bereits erwähnte KTP-Laser und neuerdings auch der sog. „blue laser“ [23]. Dieser neue Laser mit einer Wellenlänge von 445 nm ist dem KTP-Laser vom Absorptionsspektrum her weitgehend vergleichbar. Gegenwärtig wird der differenzielle Nutzen dieses Lasers noch untersucht, allerdings scheinen mit diesem Laser photoangiolytische und schneidende Effekte kombiniert zur Anwendung zu kommen [23].

Durch die dünnen Glasfasern ist v. a. die transnasale Behandlung mit flexiblen Optiken möglich. Bei dysplastischem Gewebe mit sichtbarer deutlicher Angiogenese im Sinne von ICPL kann durch die selektive Photoangiolyse eine Behandlung a priori oder eine Nachbehandlung erfolgen [34, 35].

Auch zur schonenden Ablation von Stimmlippenpolypen wurden KTP-Laser bereits erfolgreich „office-based“ eingesetzt [36]. Beim Verdacht auf das Vorliegen von Invasivität bleibt aber die Stützmikrolaryngoskopie mit histologischer Abklärung indiziert.

In der Abb. 6 wird ein routinemäßiger Lasereinsatz im Behandlungsstuhl ohne Sedierung bei einem 35-jährigen Patienten mit Larynxpapillomatose gezeigt. Der gepulste Laser ermöglicht die schmerzfreie Koagulation eines Papillomherds mit einer 400 µm dünnen Glasfaser.

Abb. 6
figure 6

Transnasale „office-based“ erfolgte Operation von adulten Larynxpapillomen im Bereich der vorderen Stimmlippenabschnitte. Einführen einer 400 µm dünnen Glasfaser (links im Bild) durch den Instrumentenkanal des flexiblen Tip-Chip-Kamera-Endoskops. Durch Rotation des Endoskops und Sprühanästhesie mit Lidocain minutenlanges Lasern mit dem photoangiolytischen Laser ohne Sedierung möglich. Durch Blanchieren sichtbarer Koagulationseffekt. Laserpulse bei 4 W und 30 ms Pulsdauer mit 200 ms-Pausen vom Patienten nicht spürbar. Unter Narrow-Band-Imaging(NBI)-Spektrallicht noch deutlicher sichtbare Gefäße

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Fazit für die Praxis

  • Strukturschonende angiolytische Lasertechniken, wie Kalium-Titanyl-Phosphat(KTP)-Laser und „blue laser“, sind gegenwärtig bei vielen gutartigen Schleimhautveränderungen am Larynx einsetzbar und resultieren in guten postinterventionellen Stimmresultaten.

  • Angiolytische Laser bieten darüber hinaus Möglichkeiten zur ambulanten Behandlung in Lokalanästhesie bei ausgewählten Patientenkollektiven.

  • Insbesondere bei der juvenilen Larynxpapillomatose überwiegen zahlreiche Vorteile gegenüber herkömmlichen CO2-Laser-Techniken.

  • Bei Schleimhautdysplasien und Larynxkarzinomfrühformen (T1a) kann die Behandlung mit angiolytischen Lasern zu einer verbesserten Stimmfunktion im Vergleich zum präoperativen Vorbefund und zu den zu erwartenden Resultaten bei CO2-Laser-Anwendung führen. Eine Kontrollmikrolaryngoskopie zum Ausschluss eines Tumorresiduums nach 4–6 Wochen bleibt obligat.

  • Die lokoregionäre Kontrolle und damit die onkologische Sicherheit der transoralen Lasermikrochirurgie mittels Kalium-Titanyl-Phosphat-Laser (TLM-KTP) bei größeren Larynxkarzinomen (ab T2) muss erst in randomisierten und verblindeten Multizenterstudien weiter evaluiert werden.