Die atopische Dermatitis (AD) ist eine der häufigsten chronisch entzündlichen Hauterkrankungen. Wenn die AD nicht zufriedenstellend mit topischen Therapien behandelt werden kann, benötigen Patienten häufig eine systemische Therapie. Vor 5 Jahren wurde das erste Biologikum zur Therapie der AD zugelassen: Dupilumab, ein Antikörper, der sich gegen den IL(Interleukin)-4- und IL-13-Rezeptor richtet. Es folgte die Zulassung von Tralokinumab, einem Antikörper, der das Zytokin IL-13 bindet. Januskinaseinhibitoren (JAKi) stellen eine neue Substanzklasse dar, die seit Ende 2020 für die Behandlung der atopischen Dermatitis zur Verfügung steht. Im Folgenden werden Wirkmechanismus, Wirksamkeit und Sicherheit sowie praktische Hinweise zum Einsatz von JAKi zusammengefasst.

Therapeutische Targets der atopischen Dermatitis

Um das Potenzial von JAKi bei der Behandlung der AD einschätzen zu können, ist ein Verständnis der multimodalen Pathogenese der AD unerlässlich. Diese wird durch 3 wesentliche Faktoren vermittelt [12]: Erstens weisen Patienten mit AD häufig eine gestörte Hautbarriere auf. Dies ermöglicht es, dass exogene Einflüsse wie Allergene oder mikrobielle Trigger in Kontakt mit dem Immunsystem der Haut kommen [7]. Zweitens zeigt sich bei der AD häufig eine Dysbiose, also eine gestörte Zusammensetzung des natürlichen Hautmikrobioms mit einer verminderten Diversität und eine Dominanz von Staphylococcus (Staph.) aureus [5]. Der dritte Einflussfaktor, der gleichzeitig auch das wesentliche Target therapeutischer Interventionen darstellt, ist die Ausbildung einer pathologischen Immunantwort in der Haut. Diese ist charakterisiert durch eine Dominanz der Typ-2-Inflammation, ein Immunmechanismus, der physiologischerweise zur Bekämpfung parasitärer Erreger benötigt wird [6]. An dieser Entzündungsreaktion sind mehrere Zelltypen und Botenstoffe beteiligt. Zentral sind die Typ-2-T-Helferzellen (Th2-Zellen), welche die Schlüsselzytokine IL‑4, IL‑5 und IL-13 bilden. Diese aktivieren und rekrutieren weitere Immunzellen. Dazu zählen eosinophile Granulozyten, Mastzellen, innate lymphoide Zellen und B‑Zellen und tragen zur Entstehung von Juckreiz bei. Des Weiteren wird unter dem Einfluss der Typ-2-Inflammation die regelgerechte Ausreifung der Keratinozyten vermindert und die Abwehrbereitschaft der Epidermis gegen bakterielle und virale Erreger herabgesetzt. Dies verstärkt die Dysfunktion der epidermalen Barriere und begünstigt die Überwucherung des Hautmikrobioms durch Staph. aureus [7]. Der Teufelskreis schließt sich durch die weitere Stimulation der kutanen Entzündung durch bakterielle Superantigene, insbesondere von Staph. aureus. Zusammenfassend kann man also feststellen, dass die Pathogenese der AD auf einem komplexen Zusammenspiel mehrerer Einflussfaktoren beruht, die sich gegenseitig verstärken und klinisch in der großen Heterogenität der Erkrankung ausdrücken.

Basierend auf dem Verständnis der pathogenetischen Zusammenhänge, lassen sich unterschiedliche therapeutische Targets ableiten. Naheliegend ist die Stärkung der kutanen Barriere durch rückfettende Externa. Dies ist ein unerlässlicher Bestandteil der Therapie der AD und wird auch unter einer Systemtherapie weiterempfohlen [22].

Stärkung der kutanen Barriere durch rückfettende Externa ist unerlässlicher Bestandteil der AD-Therapie

Die therapeutische Veränderung der Dysbiose ist Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchung, teilweise auch mit vielversprechenden Ergebnissen, jedoch in der klinischen Praxis noch nicht etabliert [21]. Daher ist das zentrale Target zum aktuellen Zeitpunkt die pathologische Typ-2-Inflammation in der Haut. Seit vielen Jahren werden hierfür breit wirksame Immunsuppressiva wie Kortikosteroide oder Calcineurininhibitoren eingesetzt. Durch die Entwicklung von Biologika ist es nun auch möglich, sehr spezifisch die Signale der Schlüsselzytokine, IL‑4 und/oder IL-13, zu inhibieren. Seit etwas mehr als 1 Jahr steht eine neue Substanzklasse zur Therapie der AD zur Verfügung: JAKi. Im Folgenden sollen Wirkmechanismus, Wirksamkeit und Sicherheit bei der AD sowie praktische Hinweise zum klinischen Einsatz erörtert werden.

Wirkprinzip der Januskinaseinhibitoren

Es existieren 4 JAK(Januskinase)-Moleküle: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Diese sind in unterschiedlicher Zusammensetzung an der Signalübertragung von Botenstoffen an vielen Stellen im menschlichen Körper beteiligt [13]. Zahlreiche Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hormone binden an einen extrazellulären Rezeptor, der oftmals aus 2 Untereinheiten besteht und mit der Bindung des Botenstoffs dimerisiert. JAK-Moleküle befinden sich am intrazellulären Anteil dieser Rezeptordomänen und können den Rezeptorkomplex stabilisieren und die Transkription spezifischer Gene im Zellkern durch die Phosphorylierung von STAT(„signal transducers and activators of transcription“)-Molekülen steuern (Abb. 1). Die meisten JAKi besetzen die Bindungsstelle von Adenosintriphosphat (ATP), das JAK-Moleküle benötigen, um Phosphorgruppen zu übertragen. Hierdurch wird die Übertragung der Signale extrazellulärer Botenstoffe effektiv unterbunden [20]. Allen zugelassenen JAKi ist gemein, dass die Blockade der JAK-Moleküle reversibel und die Halbwertszeit sehr kurz ist, oftmals nur im Bereich weniger Stunden liegt. Dies bedingt, dass die Präparate täglich eingenommen werden müssen und eine gute Steuerbarkeit aufweisen.

Abb. 1
figure 1

Der JAK(Januskinase)-STAT(„signal transducers and activators of transcription“)-Signalweg am Beispiel des Interleukin(IL)-13-Rezeptors

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Die Blockade der JAK-Moleküle ist reversibel und die Halbwertszeit sehr kurz

Die relative Spezifität der JAKi ist wesentlich für die Breite der Inhibition, da sie bestimmt, wie viele Botenstoffe von einer Blockade betroffen sind. Zum Beispiel ist JAK2 an der Übertragung von Erythropoetin, Thrombopoetin und GM-CSF („granulocyte-macrophage colony-stimulating factor“) beteiligt – wichtige Botenstoffe zur Aufrechterhaltung der 3 Blutzelllinien (Abb. 2). Dadurch, dass die erste Generation von JAKi eine reduzierte Selektivität aufwies, wurden häufig unerwünschte Ereignisse wie Anämie oder Neutropenie beobachtet [2]. Der erste JAKi, der für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen entwickelt wurde, Tofacitinib, zeigt eine gute antientzündliche Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis, jedoch im Vergleich zu der neueren Generation an JAKi eine geringere Selektivität und somit ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil [14]. Zur neueren Generation der JAKi zählt man Baricitinib, Upadacitinib und Abrocitinib. Alle 3 zeichnen sich durch eine präferenzielle Selektivität gegen JAK1/JAK2 (Baricitinib) bzw. JAK1 (Upadacitinib, Abrocitinib) aus und sind für die Behandlung der moderaten bis schweren AD zugelassen. Durch die JAK1/2-Blockade werden wesentliche Zytokine der AD inhibiert, wie z. B. IL‑4, IL‑6, IL-13, IL-22 und IL-31. Im Unterschied zu den Biologika, die zur Therapie der AD zugelassen sind (Tralokinumab und Dupilumab), erfolgt jedoch eine breitere Immunsuppression, da auch die Signale anderer Botenstoffe, die nicht der Typ-2-Inflammation zugeordnet werden, gehemmt werden. Hierzu zählen beispielsweise Interferon‑α, Interferon‑γ, IL‑2 und IL-10. Daher wirken JAKi breiter als die bei der AD zugelassenen Biologika. Hiervon könnten insbesondere Patienten profitieren, bei denen neben der Typ-2-Inflammation auch andere Signalwege des Immunsystems aktiviert sind.

Abb. 2
figure 2

Übersicht der verschiedenen Januskinase(JAK)-Moleküle und deren Beteiligung an der Signalübertragung verschiedener Zytokine, Wachstumsfaktoren und Hormone. Hervorgehoben sind die Schlüsselzytokine der Th2-Immunität. IL Interleukin, GM-CSF „granulocyte-macrophage colony-stimulating factor“. (Mod. nach [13])

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Wirksamkeit von Januskinaseinhibitoren bei der Therapie der atopischen Dermatitis

Zur Bewertung der Wirksamkeit von JAKi bei der AD ist zunächst hervorzuheben, dass die Studienergebnisse unterschiedlicher Substanzen nicht direkt miteinander vergleichbar sind. Dies liegt daran, dass bei der AD kleine Änderungen im Studiendesign große Änderungen auf die Ansprechrate bzw. die Auswertung des primären Endpunktes ausmachen können. Dadurch, dass die AD eine chronische und belastende Erkrankung für die betroffenen Personen darstellt, werden auch bei Monotherapiestudien oftmals topische Kortikosteroide (TCS) als Rescue-Therapien vorgesehen. Je nach Prüfplan wurden allerdings unterschiedliche Rescue-Strategien bestimmt, oftmals auch mit unterschiedlichen TCS. Zudem wurden in manchen Studien alle Patienten, die 1‑malig eine Rescue-Therapie erhalten haben, als Non-Responder gewertet. Dies bedingt, dass die Beurteilung der Ansprechraten unterschiedlich streng gehandhabt wurde und damit die primären Endpunkte in Bezug auf die Wirksamkeit nicht direkt verglichen werden dürfen. Direkte Vergleichsstudien zwischen 2 JAKi, die die zuvor genannten Limitationen überwinden würden, wurden bisher nicht durchgeführt. Langfristige Real-life-Daten sind erst in einigen Jahren zu erwarten.

Grundsätzlich muss zwischen Monotherapiestudien und Studien in Kombination mit TCS unterschieden werden. Da die zweite Situation dem klinischen Alltag näher liegt, sollen im Folgenden die Daten der Kombinationsstudien aufgeführt werden. Baricitinib erhielt als erster JAKi die Zulassungserweiterung zur Therapie der moderaten bis schweren AD bei erwachsenen Patienten. Unter einer täglichen Einnahme von 2 mg oder 4 mg Baricitinib in Kombination mit TCS erreichten in Woche 16 etwa 24 % bzw. 31 % der Studienteilnehmer einen Investigator Global Assessment Score (IGA) von 0/1, der einer erscheinungsfreien oder fast erscheinungsfreien Haut entspricht. Hiermit zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit zu der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten, die unter 4 mg Baricitinib pro Tag eine relevante Verbesserung des Juckreizes zeigten, definiert als 4‑Punkte-Verbesserung auf einer Skala von 0–10, lag bei 52 % [15, 16]. Erste Real-Life-Daten aus unserer Klinik, die das Therapieansprechen von 12 Patienten in den ersten 12 Wochen der Baricitinib-Therapie zusammenfassen, deuten sogar auf ein besseres Ansprechen hin (Abb. 3). Zehn von 12 Patienten zeigten unter 4 mg Baricitinib eine mindestens 75 %ige Verbesserung des Eczema Area and Severity Index(EASI)-Scores. Die mittlere Verbesserung des Juckreizes lag bereits nach 4 Wochen Therapie bei über 60 % [18].

Abb. 3
figure 3

Hautbefund a vor und b 4 Wochen nach Einleitung einer Therapie mit Baricitinib 4 mg täglich. (Aus [18], mit freundl. Genehmigung, © Klinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein)

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Einige Monate später erfolgte die Zulassungserweiterung für Upadacitinib, ebenfalls basierend auf einem umfassenden Studienprogramm. Wie Baricitinib wurde auch Upadacitinib in 2 verschiedenen Dosierungen getestet. Unter einer Therapie mit 15 mg bzw. 30 mg Upadacitinib in Kombination mit TCS erreichten etwa 39 % bzw. 58 % der Studienteilnehmer einen IGA von 0 oder 1. Erwähnenswert ist hierbei auch, dass bereits Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren am Studienprogramm teilnehmen konnten und vergleichbare Ansprechraten zeigten [17].

Zudem wurde in der HEADS-Up-Studie die Wirksamkeit von Upadacitinib mit Dupilumab verglichen. Unter einer Therapie mit 30 mg Upadacitinib erreichten zu Woche 16 71 % der Patienten einen 75 %ige Verbesserung des EASI. Unter einer Dupilumab-Therapie erreichten dies 61 % der Studienteilnehmer, wodurch ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Studienarmen zu Woche 16 erreicht wurde. Auffallend war in dieser Studie die unterschiedliche Geschwindigkeit, mit der die Juckreizreduktion erfolgte. Im Upadacitinib-Arm zeigte sich nach 1 Woche bereits eine signifikante Reduktion des Juckreizes um 31 % im Vergleich zu 9 % im Dupilumab-Arm [4]. Einschränkend muss man hierzu allerdings erwähnen, dass aus den Dupilumab-Studienprogrammen bekannt ist, dass die Wirksamkeit sich nach Woche 16 noch weiter steigern kann, sodass sich die Unterscheide zwischen diesen beiden Therapien im weiteren Verlauf der Therapie stark annähern dürften [1].

Kürzlich erfolgte die Zulassung von Abrocitinib. Im Unterschied zu Baricitinib und Upadacitinib, die beide bereits in der Rheumatologie zum Einsatz kamen, stellt die AD die erste Zulassungsindikation von Abrocitinib dar. Abrocitinib steht in 3 Dosierungen zur Verfügung: 50 mg, 100 mg und 200 mg. In Monotherapiestudien konnte eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo belegt werden [19]. In einer Vergleichsstudie zwischen 2 Dosierungen von Abrocitinib und Dupilumab erreichten Studienteilnehmer in der 200-mg-Abrocitinib-Gruppe in Kombination mit TCS zu etwa 48 % einen IGA 0 oder 1 nach 12 Wochen Therapie im Vergleich zu jeweils etwa 36 % unter 100 mg Abrocitinib oder Dupilumab. Damit zeigte sich die 200-mg-Dosierung in Woche 12 statistisch überlegen zu Dupilumab. In Woche 16 lag die 75 %ige Verbesserung unter 200 mg Abrocitinib bei 71 %, unter 100 mg Abrocitinib bei etwa 60 % und unter Dupilumab bei etwa 65 %, sodass zu diesem Zeitpunkt kein signifikanter Unterschied mehr zwischen Dupilumab und beiden Dosierungen von Abrocitinib vorlag [3]. Damit bestätigt sich der Eindruck aus der HEADS-Up-Studie mit Upadacitinib, dass JAKi v. a. in der Schnelligkeit des Therapieansprechens gegenüber Dupilumab überlegen sind, wohingegen in der Langzeittherapie die Ansprechraten vergleichbar stark erscheinen.

Sicherheitsprofil von Januskinaseinhibitoren bei der Therapie der atopischen Dermatitis

Das Sicherheitsprofil der JAKi steht unter besonderer Beobachtung. Grund sind Erfahrungen und „Rote-Hand-Briefe“, die für den Pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib beim Einsatz in der Rheumatologie erfolgten. Diese basierten auf Daten einer Langzeitstudie bei älteren Patienten mit rheumatoider Arthritis und kardiovaskulären Risikofaktoren. Hierbei wurde unter Tofacitinib eine erhöhte Rate an thrombembolischen Ereignissen, kardiovaskulären Events, wie z. B. Herzinfarkte, und Tumorerkrankungen im Vergleich zu Anti-TNF(Tumornekrosefaktor)-α-Therapien beobachtet [9]. Dies führte zu einer „Black Box Warning“ der amerikanischen Food and Drug Administration, die zunächst nur für Tofacitinib galt, in der Folge jedoch aufgrund des ähnlichen Wirkmechanismus auch auf Upadacitinib und Baricitinib ausgeweitet wurde [11]. Im Februar 2022 teilte die europäische Zulassungsbehörde EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) mit, dass ein neuer „Safety Review“ von allen JAKi zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen initiiert wurde [10]. Dies umfasst zunächst eine erneute Begutachtung aller verfügbaren Sicherheitsdaten, aber es ist ebenfalls möglich, dass weitere Langzeitstudien in besonderen Risikogruppen gefordert werden.

Die Daten zur Sicherheit der JAKi bei der Behandlung der AD sind überwiegend als günstig einzuschätzen

Die Daten zur Sicherheit der JAKi bei der Behandlung der AD sind überwiegend als günstig einzuschätzen. Präparatübergreifend wurden folgende Nebenwirkungen am häufigsten berichtet: Infekte der oberen Atemwege wie Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Erhöhung der Kreatin-Pseudokinase (CK) im Serum, Diarrhö, Herpesinfektionen und Akne bzw. Follikulitis [3, 4, 15,16,17, 19].

Die Raten von schwerwiegenden Nebenwirkungen wie thrombembolischen Ereignissen, kardiovaskulären Events oder schweren Infektionen sind bei Patienten mit AD äußerst gering. Dies mag unterschiedliche Gründe haben. Zum einen ist die Population von Patienten mit AD, die für eine Systemtherapie infrage kommt, oft jünger und mit weniger Komorbiditäten behaftet als die Patienten mit rheumatologischen Grunderkrankungen. Zum anderen erhalten Ältere und Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen häufig alternative Therapien wie Dupilumab oder Tralokinumab. Zudem ist der Beobachtungszeitraum in dieser Indikation noch nicht so weit fortgeschritten wie in der Rheumatologie, sodass seltene Events möglicherweise noch nicht ausreichend erfasst werden konnten. Für den klinischen Alltag sind die Kenntnis der notwendigen Voruntersuchungen vor Therapiestart und Monitoringuntersuchungen während der Therapie daher unerlässlich, um die richtigen Patienten für eine JAKi-Therapie zu identifizieren und mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erfassen.

Praktische Hinweise zum Einsatz von Januskinaseinhibitoren

Sofern der Einsatz von JAKi zur Therapie der AD geplant ist, empfiehlt sich folgende Vorgehensweise (Abb. 4). Zunächst sollte die Indikation „mittelschwere bis schwere AD, die eine Systemtherapie benötigt“ anhand objektiver Scores (EASI oder SCORAD [Scoring Atopic Dermatitis]), des schlimmsten tägliche Juckreizes, des Dermatology Life Quality Index (DLQI) und Angaben über den bisherigen Krankheitsverlauf dokumentiert werden. Hilfreich kann die „Checkliste Indikationsstellung zur Systemtherapie der Neurodermitis bei Erwachsenen“ sein, die online frei verfügbar ist [8]. Bis auf Upadacitinib sind alle JAKi aktuell nur für die Behandlung erwachsener Patienten zugelassen. Upadacitinib kann in der Dosis von 15 mg bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg eingesetzt werden. Unerlässlich ist die Erhebung anamnestischer Angaben zum Risiko von Thrombosen, Embolien, Tumorerkrankungen, Erkrankungen des kardiovaskulären Systems und chronischen Infektionen. Sollte eine dieser Fragen bejaht werden, empfiehlt sich die Einleitung einer Alternativtherapie mit z. B. Dupilumab oder Tralokinumab. Mögliche Arzneimittelinteraktionen mit der bestehenden Dauertherapie müssen überprüft werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen auf eine sichere Kontrazeption hingewiesen werden, da JAKi in Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden dürfen. Wie vor jeder immunsuppressiven Dauertherapie ist eine Auffrischung des Impfstatus vor Therapiebeginn anzustreben. Wichtig ist hierbei der Hinweis, dass jegliche Lebendimpfungen unter Therapie nicht möglich sind.

Abb. 4
figure 4

Algorithmus zur Einleitung von Januskinaseinhibitoren zur Therapie der atopischen Dermatitis. Diff-BB Differenzialblutbild, DLQI Dermatology Life Quality Index

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An Labordiagnostik sollten mindestens die Bestimmung der Routineparameter wie Differenzialblutbild, Leber- und Nierenwerte und die Bestimmung der Nüchternfettwerte erfolgen. Dazu sind eine Hepatitisserologie und der Ausschluss einer latenten Tuberkulose mittels eines spezifischen T‑Zell-Assays (z. B. „T-Spot“) erforderlich. Die Bestimmung von CK im Serum wird oftmals empfohlen, jedoch zeigt sich in der klinischen Praxis, dass Erhöhungen unter JAKi-Therapie häufig klinisch nicht relevant sind, sodass dazu übergangen wird, diesen Wert nur bei einer klinischen Symptomatik wie Muskelschmerzen zu erheben.

Sofern alle Voraussetzungen erfüllt sind, kann die Therapie gestartet werden. Alle verfügbaren JAKi stehen in 2 Dosierungen zur Verfügung. In der Regel wird mit der höheren Dosierung gestartet, und bei gutem Therapieerfolg, meistens nach 3 bis 6 Monaten, kann eine Dosisreduktion vorgenommen werden. Unerlässlich ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten, je nach Präparat bei einem Alter über 65 bis 75 Jahren, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Jugendlichen. Laut Fachinformation sollte eine Verlaufskontrolle der Blutparameter spätestens nach 12 Wochen erfolgen. Im klinischen Alltag hat es sich bewährt, eine erste Kontrolle der Routineblutparameter und der Fettwerte bereits nach 4 Wochen durchzuführen und dann auf ein 3‑monatiges Intervall zu wechseln. Daneben sollte auf eine regelmäßige Dokumentation eines Hautscores der AD (EASI oder SCORAD) sowie des Juckreizes geachtet werden. Wenn Therapiepausen notwendig werden, beispielsweise weil Impfungen geplant sind oder Operationen anstehen, so kann die Therapie mit JAKi unterbrochen werden. Da die Halbwertszeiten der 3 für die AD zugelassenen JAKi zwischen 5 und 14 h liegen, genügt häufig ein Absetzen der Therapie über 3 Tage, um eine pharmakologisch relevante Reduktion der Spiegel zu erreichen. Hierdurch ergibt sich eine gute Steuerbarkeit der Präparate, wenn auch Patienten häufig berichtet haben, dass sie bei kurzen Therapiepausen sehr rasch eine wiederkehrende Aktivität der AD und des Juckreizes verspüren. Daher werden JAKi wie auch die anderen zugelassenen Systemtherapien für die Behandlung der AD, als Dauertherapien verstanden. Unter Beachtung dieser praktischen Hinweise ist der Einsatz von JAKi sicher und unkompliziert zu bewerkstelligen, sodass Patienten mit AD von dieser neuen therapeutischen Möglichkeit maximal profitieren können.

Fazit für die Praxis

  • Die atopische Dermatitis ist eine der häufigsten chronisch entzündlichen Hauterkrankungen.

  • Seit Kurzem sind 3 Januskinaseinhibitoren (Baricitinib, Upadacitinib und Abrocitinib) für die Therapie der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis zugelassen.

  • Januskinaseinhibitoren bewirken eine starke und schnelle Reduktion des Juckreizes und der klinischen Zeichen der atopischen Dermatitis und haben somit positive Effekte auf die Lebensqualität.

  • Unter Beachtung der Kontraindikationen, Nebenwirkungen und notwendigen Laboruntersuchungen stellen sie eine hocheffektive und sichere Therapieoption dar.