Einleitung

Mit der neuen EU-Verordnung Nr. 536/2014 [1] wird die Arbeitsweise für das regulatorische Management klinischer Studien auf ein zentrales, modernes Webportal mit Datenbank umgestellt: genannt „EU Clinical Trial Portal and Database“ (EU-Portal). Die Europäische Arzneimittelagentur „European Medicines Agency“ (EMA) hat den Auftrag von der Europäischen Kommission, dieses Portal in Kooperation mit den Mitgliedstaaten zu entwickeln, um allen Anforderungen der neuen EU-Verordnung gerecht werden zu können: Jeder Mitgliedstaat sollte zur Erfüllung seiner regulatorischen Aufgaben in die Lage versetzt werden, ausschließlich im Portal arbeiten zu können. Allerdings können bei der Entwicklung keinerlei nationale Besonderheiten einzelner Mitgliedstaaten berücksichtigt und realisiert werden.Footnote 1

Das Projekt hatte bereits eine längere Planungsphase und die derzeitige Entwicklungsphase zieht sich bereits über einen längeren Zeitraum hin. Aussagen darüber, was momentan genau im Portal umgesetzt wird und wie, lassen sich derzeit nicht vollumfänglich treffen. Alle verfügbaren Veröffentlichungen der EMA finden sich unter [2].

Nachfolgend wird die aktuelle Zeitschiene der Entwicklung des EU-Portals vorgestellt und die Bedeutung des Portals als zentrale Arbeitsplattform erörtert. Es wird eine Übersicht über die wichtigsten Aufgaben und Funktionen des Portals nach aktuellem Kenntnisstand gegeben. Anwendungsprobleme könnten zusätzlich durch nationale IT-Systeme gelöst werden.

Softwareentwicklung und -versionen, Audit und Zeitplanung

Die derzeitige aktuelle übergeordnete Planung vom 17.12.2015 [3] beinhaltet die Meilensteine gemäß Tab. 1. Um diese Meilensteine in der Softwareentwicklung zu erreichen, sind weitere Prozesse notwendig.

Tab. 1 Zeitschienen für die Implementierung des EU-Portals mit Datenbank nach [3] unter der Annahme, dass das Audit positiv verläuft
Full size table

In sog. Anwendungsfällen (engl. „use cases“) wird beschrieben und definiert, was das neue Portal alles leisten soll. Dabei wird in Expertenmeetings besprochen, ob diese Anwendungsfälle die Anforderungen korrekt umgesetzt haben. Mit Stand vom 01.03.2017 sind zwar alle Use Cases schriftlich verfügbar, sie werden allerdings noch in Arbeitsgruppen diskutiert und teilweise geändert.

Bis zum Abschluss der Entwicklungsphase in Quartal III/2019 gibt es sog. „Benutzertests“. In diesen Tests wird aus der Sicht der beteiligten Tester geprüft, ob diese Use Cases korrekt implementiert worden sind.Footnote 2 Die Tester erhalten in Abständen von ca. 3 Monaten für eine Woche Zugriff auf den augenblicklichen Entwicklungsstand des EU-Portals; außerhalb der Testzeiten ist kein Zugriff möglich.

Sollte während eines der Benutzertests oder der Expertenmeetings erkennbar sein, dass die formulierten Anwendungsfälle nicht ausreichen und erweitert werden müssen, so wird das seitens der EMA als Änderungswunsch (engl. „change request“) gesehen. Bezüglich dieses Änderungswunsches wird anhand der aktuellen Projektentwicklung, des Etatrahmens und der zur Verfügung stehenden Ressourcen entschieden, ob und wann einer Implementierung zugestimmt wird oder nicht. Frühzeitig erkannte Fehler werden vor dem Go-Live-Termin korrigiert.

Aus dieser Vorarbeit ergeben sich die folgenden Versionen des EU-Portals gemäß Tab. 1:

  1. 1.

    Eine Version zum Audit (Juli 2017).

  2. 2.

    Eine erste Produktions-Version (Juli 2018).

  3. 3.

    Die bis dahin aufgetretenen Fehler und Probleme sollten beseitigt werden. Diese überarbeitete Version wird als „Go-Live-Version“ bezeichnet. Das ist die erste Softwareversion, mit der alle Mitgliedsländer arbeiten werden (September 2018).

  4. 4.

    Ab Oktober 2018 startet die Phase der täglichen Benutzung für alle Verfahrensbeteiligten inklusive der Antragsteller, Behörden und Ethikkommissionen. Hier könnten sich vorher nicht erkannte Probleme oder Änderungswünsche ergeben. Diese sollen dann in mehreren Softwarezwischenversionen gelöst werden in einer beständigen Weiterentwicklung bis zur Version, die den Projektabschluss kennzeichnet (Quartal III/2019).

Es wurde ein Anforderungskatalog der funktionalen Spezifikationen entwickelt (s. [4]), der zusammen mit den Use Cases als Grundlage für das unabhängige Audit dient. In diesem Audit wird geprüft, ob die Neuentwicklung alle diese Anforderungen umsetzen kann oder nicht. Bei einem erfolgreichen Audit soll im Dezember 2017 die Zustimmung des EMA Management Boards zur Aktivschaltung erfolgen. Im März 2018 wird im Amtsblatt der Europäischen Union [5] das Ergebnis des Audits veröffentlicht, sodass bei erfolgreichem Audit die neue EU-Verordnung im Oktober 2018 in Kraft treten kann. Nach einer Übergangsphase wird die Direktive 2001/20/EC [6] ab Oktober 2021 nicht mehr gültig sein. Wichtig ist hier zu berücksichtigen, welche Abhängigkeiten nicht durch das EU-Portal abgedeckt sind (s. [4], Abb. 1 „High Level Overview of the Clinical Trial System“) und welche durch andere Projekte realisiert werden sollen.

Insbesondere die Implementierung von ISO IDMPFootnote 3 in Europa für die Pharmakovigilanz in einem „Master Data Approach“ genannt „SPOR Master Data“Footnote 4 läuft derzeit mit nach hinten verschobenen Projektzeiten. „SPOR“ steht für S = Substanzen, P = Produkte, O = Organisationen und R = ReferenzenFootnote 5. Angedacht ist, diese „Stammdaten“ (Master Data) als SPOR für alle Systeme der EMA zu verwenden. SPOR beinhaltet ebenfalls, dass die Daten als sog. „kontrolliertes Vokabular“ bezeichnet werden. Insbesondere bedeutet dies, dass Änderungen oder Neueintragungen von Daten in SPOR kontrolliert werden, bevor sie zur Verwendung freigegeben werden. Für das neue EU-Portal würden diese Stammdaten dringend benötigt. Das EU-Portal startet allerdings erst mit der Verwendung der Daten für „O“ und „R“, falls die Projektziele nicht noch weiter verschoben werden müssen. Die Organisationen werden nicht komplett umgesetzt werden, das Portal behält eine eigene Adressdatenbank als Obermenge. Eine genaue Spezifikation, was wo gespeichert wird, liegt derzeit nicht vor.

Das bedeutet, dass nach formalem Projektende das EU-Portal fortwährend weiterentwickelt und angepasst werden muss.

Die spätere Funktionsweise des Portals wird abgeleitet aus Informationen, die durch die Teilnahme an den Benutzertests gewonnen wurden und aus der Analyse der bisher vorliegenden Dokumentation.

Aufgaben, Bedeutung und Funktionen des EU-Portals

Zentrales Element der Beantragung klinischer Prüfungen wird das neue EU-Portal sein. Dieses Webportal soll ausreichen, um in jedem Mitgliedstaat alle Anforderungen der neuen Verordnung [1] zu erfüllen. Auf nationale Besonderheiten kann dabei nicht eingegangen werden.

Zuerst klassifizieren wir die Arten der Tätigkeiten im EU-Portal.

Das EU-Portal ist zweigeteilt:

  1. 1.

    Es gibt die zum Portal lt. Verordnung gehörende Datenbank mit allen Informationen und Daten zu einer klinischen Studie.

  2. 2.

    Das System wird erweitert um eine Vorgangsbearbeitungskomponente. Hier lassen sich Aufgaben an Institutionen, Personen und Tätigkeitsgruppen (z. B. Gruppe der Assessoren) zuordnen. Eine Unterscheidung, z. B. nach Arbeitsteams (Personengruppen), ist nicht möglich, da das Portal derzeit benutzerzentrisch in den einzelnen Tätigkeitsgruppen bezüglich der Benutzerrechte aufgebaut ist.

Beispiel: Eine neue klinische Studie wird vom Sponsor in das System eingestellt, der Sponsor wählt den berichterstattenden Mitgliedstaat sowie weitere beteiligte Länder aus. Der Vorgang, welches Land jetzt berichterstattender Mitgliedstaat werden möchte, geschieht im Portal mit Unterstützung eines Algorithmus und den lt. Verordnung definierten Fristen. Während des ganzen Auswahlprozesses werden durch die Vorgangsbearbeitungskomponente den involvierten Mitgliedstaaten „Aufgaben“ zugeordnet, die sie annehmen und abschließen müssen.

Damit ergeben sich verschiedene Prozesse des Datenaustauschs und der Information sowie der Art, wie damit gearbeitet werden kann:

  1. 3.

    Klassische „Dokumente“, d. h. zum Beispiel ein Textverarbeitungsdokument, sind nicht mit einer Datenbank verbunden, können heruntergeladen und ohne Verbindung zum Portal bearbeitet werden. Sie müssen später wieder hochgeladen werden. Dazu gehören derzeit auch die Bewertungsberichte. Im Gegensatz zu anderen Softwarelösungen ist aber keine Kollaboration möglich in der Art, dass verschiedene Nutzer zeitgleich an einem Dokument arbeiten können. Nur Offlinearbeit ist möglich.

  2. 4.

    Diese Dokumente werden mit sog. Metadaten im Portal verwaltet, die die Dokumente mit weiteren Informationen oder Merkmalen klassifizieren. Der Nutzer kann diese Metadaten nur im Portal pflegen. Nur Onlinearbeit ist möglich.

  3. 5.

    Es gibt Metadaten im Portal zu den einzelnen Bereichen (z. B. Teil I/II der Bewertungsberichte). Nur Onlinearbeit ist möglich.

  4. 6.

    Die Kommunikation untereinander (z. B. die Anfrage beim Sponsor nach zusätzlichen Informationen und die Antwort darauf, Kommunikation zwischen den Mitgliedstaaten) darf ebenfalls nur über das Portal erfolgen. Nur Onlinearbeit ist möglich.

  5. 7.

    Fristen, Friständerungen, Zeiten und Kalender (wie z. B. Urlaubstage in einem Mitgliedstaat). Hier wird unterschieden in:

    1. a.

      „Harte Fristen“, die Bedeutung haben, z. B. bei der impliziten Genehmigung. Werden diese Fristen versäumt, hat das eine Konsequenz im Portal. Diese Fristen sind meist nur durch eine maximale Laufzeit definiert, denn sie können im Rahmen der neuen Verordnung verkürzt werden (z. B. durch die Antwort des Sponsors oder durch Aktionen der Mitgliedstaaten).

    2. b.

      „Weiche Fristen“: Diese Fristen werden wohl nur in der Vorgangsbearbeitungsdatenbank gespeichert und haben keine Konsequenzen, wenn sie überschritten werden.

    Wichtig ist aber, dass der Nutzer eine Information über Fristen und Friständerungen erhält. Dies soll in einem sog. „Dashboard“ für jeden Nutzer sichtbar sein. Wie dieses Dashboard aussehen kann, welche Möglichkeiten und Funktionen es für Administratoren bietet, ist derzeit nicht bekannt. Nur Onlinearbeit ist möglich.

  6. 8.

    Vorgangsbearbeitungskomponente:

    1. a.

      Hier gibt es die vom System erzeugten „Aufgaben“ mit Fristen.

    2. b.

      Dann gibt es die Möglichkeit, dass ein Nutzer selbst Aufgaben anlegt oder, z. B. an die Gruppe aller Assessoren, delegiert.

    In jedem Fall muss dann die einzelne Aufgabe von einer einzelnen Person übernommen werden und ist damit nicht mehr im Zugriff anderer. Die komplette Vorgangsbearbeitungskomponente ist nur über das Portal nutzbar. Nur Onlinearbeit ist möglich.

  7. 9.

    BI-AuswertungenFootnote 6:

    Die Datenanalyse mit vorgefertigten Reports ist ebenfalls nur online möglich. Bei einem möglichen Export lassen sich diese Daten dann lokal weiterverwerten.

All dies wird die bisherige Arbeitsweise verändern, weil sich beispielsweise folgende Herausforderungen ergeben können:

  1. 1.

    Internetverbindung zum Arbeiten.

  2. 2.

    Verfügbarkeit der Systeme.

  3. 3.

    Aus Sicht des Benutzers: Welche Tätigkeiten erfordern eine Onlineverbindung zum Portal, welche können auch offline erledigt werden?

  4. 4.

    Aus der Sicht des Mitgliedstaates: Was kann nur in einer nationalen Lösung Berücksichtigung finden?

  5. 5.

    Obwohl indirekt bereits abgedeckt durch obige Punkte, ist einer der wichtigsten Punkte die Organisation der Zusammenarbeit: Wie sieht die Zusammenarbeit im Portal zwischen den Stakeholdern aus, z. B. zwischen den nationalen Behörden und den Ethikkommissionen?

Die sich ergebende Frage bei Nutzung des neuen EU-Portals ist also: Wie muss zukünftig die Arbeitsweise organisiert sein? Einige Antworten werden bereits in dieser Publikation gegeben.

Internetverbindung zum Webportal und Verfügbarkeit der Systeme

Das EU-Portal ist nur über das Internet zu erreichen. Es handelt sich um eine webbasierte Lösung. Die Nutzung kann mit aktuellen Webbrowsern erfolgen.Footnote 7 Damit ergeben sich verschiedene Szenarien:

  1. 1.

    Beim mobilen Arbeiten (unter Berücksichtigung der Sicherheit beim Umgang mit sensiblen Daten) können ohne bestehende Internetverbindung online im Portal zu erledigende Tätigkeiten nicht durchgeführt werden. Ebenfalls Probleme wird es an Orten mit schlechter oder keiner Internetverbindung geben. Dies liegt nicht in der Verantwortung der EMA.

  2. 2.

    Die Internetverbindung des Nutzers ist nicht vorhanden. Das kann verschiedene Gründe haben, liegt allerdings ebenfalls nicht in der Verantwortung der EMA.

  3. 3.

    Die Systeme der EMA fallen (ganz oder teilweise) aus. Dies liegt in der Verantwortung der EMA. Die sich ergebende Diskussion sollte sein, ab wann Fristen verschoben werden müssen, weil das Portal nicht erreichbar oder in seiner Funktionalität eingeschränkt arbeitsbereit ist.

Arbeiten online/offline und Kollaboration

Für den Benutzer ist also die Frage wichtig, was einerseits direkt im EU-Portal erledigt werden muss und nur mit einer Onlineverbindung funktioniert oder was andererseits ohne Internetverbindung vorbereitet und später ins Portal eingetragen werden kann. Hier ist aber nicht nur obige Übersicht wichtig, sondern es ergeben sich aufgrund der Funktionsweise des Portals auch andere Arbeitsansätze: Ist es möglich, z. B. in einem Webformular, einen Entwurf zu speichern und später weiterzubearbeiten? (Derzeitiges Ergebnis aus den Benutzertests: Manchmal vorgesehen, manchmal nicht.) Kann mit mehreren Personen an einem Entwurf in einem Webformular gearbeitet werden? (Derzeitiges Ergebnis aus den Benutzertests: Nicht möglich, weil eine Aufgabe einem Benutzer zugeordnet wird.) Ein Ansatz wäre, solche Entwürfe lokal im Team zu entwickeln und dann später ins Webformular zu kopieren. Weil aber die Aufgaben nur einem Benutzer zugeordnet werden können, muss dieser auch die Eintragung im EU-Portal vornehmen.

Fazit und Lösungsmöglichkeiten

Die bisherigen Ergebnisse haben gezeigt, dass die Entwicklung des EU-Portals für alle Beteiligten sehr zeitaufwendig ist und über einen längeren Zeitraum erfolgt.

Die Dokumentation ist noch nicht vollständig und die Benutzertests werden über die komplette Entwicklung weiterlaufen. Die Arbeitsweise wird sich ändern; in welcher Art und Weise im Detail, lässt sich derzeit nur theoretisch vorhersehen und dies aufgrund des bisherigen Projektstandes leider nicht vollständig.

Bisher wurde berücksichtigt, dass es beim Go-Live-Betrieb Schwierigkeiten geben wird, die in nachfolgenden Softwareupdates gelöst werden können.

Aus den bisherigen Ergebnissen lassen sich aus der Sicht der Autoren folgende besonderen Herausforderungen erkennen:

  • Organisation von Teams und Zuordnung von Vorgängen an Teams:

    Die Abbildung dieser Prozesse kann nicht im Portal erfolgen.

  • Zusammenarbeit:

    Für die Ethikkommissionen wird auf den Artikel von Sudhop et al. in diesem Heft verwiesen. Zur Zusammenarbeit in Teams auf Ebene eines Mitgliedstaates gibt es derzeit keine Lösung.

  • Übersicht über Termine und Fristen:

    Auch hier bietet das Portal keine Möglichkeit einer abgestuften Darstellung geordnet nach bestimmten Gruppen (wie z. B. Ethikkommissionen) oder Teams. Es soll eine Übersicht pro Benutzer geben und wahrscheinlich eine Gesamtübersicht aller Termine und Fristen pro Mitgliedsland.

  • Auswertung der Daten:

    Die vorgefertigten BI-Reports bieten keine Möglichkeit der Verknüpfung mit lokalen Datenbanken, sodass besondere Anforderungen eines Mitgliedstaates nicht realisiert werden können.

  • Das EU-Portal enthält keine länderspezifischen betriebswirtschaftlichen Komponenten:

    Jegliche Abrechnungsfunktionalitäten sind nicht mit dem Portal möglich.

Diese Herausforderungen können nur durch eine nationale IT-Lösung gelöst bzw. abgeschwächt werden. Viele Mitgliedstaaten streben ebenfalls diesen Weg an (s. Beitrag von Stahl in diesem Heft).

Damit eine nationale IT-Lösung mit dem EMA-EU-Portal verbunden werden kann, wird eine Computerschnittstelle, genannt „API“ („application programming interface“), benötigt. Für die Festlegung der API-Spezifikation ist derzeit das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte federführend engagiert und führt in Kooperation mit allen Mitgliedstaaten unter der Leitung der EMA eine Arbeitsgruppe mit dem Ziel, bis Juni 2017 eine Lösung entwickelt zu haben, die von allen Mitgliedstaaten zur Anbindung ihrer lokalen IT-Systeme genutzt werden kann und dann vor dem Go-Live-Termin im September 2018 bereits implementiert wurde.